CN106518812A - 一种美托咪定及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种美托咪定及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种如化学结构式I所示的2‑(2,3‑二甲苯基)‑2‑甲基环氧乙烷的制备方法；其特征在于它制备反应如下：其中，Y选自：Cl、Br、I、CH3SO4或HSO4；碱选自：KOH、NaOH、LiOH、CsOH、K2CO3、Li2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、EtONa、EtOK、(CH3)2CHONa、(CH3)2CHOK、(CH3)3CONa、(CH3)3COK、NH2Na或NH2K。并发明了采用经2‑(2,3‑二甲苯基)‑2‑甲基环氧乙烷关键中间体制备美托咪定的合成方法。

Description

一种美托咪定及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的制备方法，具体是美托咪定及其中间体2-(2,3-二甲苯基)-2-甲基环氧乙烷的制备方法。
背景技术
盐酸右美托咪定是α-肾上腺素受体激动剂，其化学名为：(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐，英文名为Dexmedetomidine Hydrochloride，结构式见下式。与美托咪定相比，盐酸右美托咪定对中枢α-肾上腺素受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量很小，临床上适用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。盐酸右美托咪定为美托咪定右旋异构体的盐酸盐，目前主要采用D-(+)-酒石酸/乙醇体系拆分，再与盐酸成盐得到[Synthc Commun,1996,26(8):1585-1593]。
Cordi等[Synthc Commun，1996，26(8)：1585-1593]以1-三苯基甲基-4-咪唑甲醛为原料，与2,3-二甲基溴化镁发生亲核加成反应得中间体(2,3-二甲基苯基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(A)，再经氧化、与格氏试剂亲核加成、脱保护基以及还原得到美托咪定。该路线合成步骤多、原料价格昂贵，其中经过两次格氏反应，增加了合成成本。制备反应如下：
王鸿钢等[中国医药工业杂志，2008,39(6):467-469]以咪唑为原料，经三碘代物、单碘物和三苯基氯甲烷保护得三苯甲基保护碘代咪唑，其格式试剂与2,3-二甲基苯甲醛反应合成中间体A，再经Cordi[Synthc Commun，1996，26(8)：1585-1593]报道的方法制得美托咪定。该合成路线除了步骤多，成本高外，还需要消耗大量碘化物，难以应用于工业生产。
英国专利[GB2453982A]公开以2,3-二甲基苄溴为原料，经2,3-二甲基苯甲醛再与格氏试剂反应得2,3-二甲基甲基苄醇，最后与N-三甲基硅烷基咪唑反应得到美托咪定。该路线合成步骤短，缺点是需要使用强路易斯酸和格式反应。
中国专利[CN103664788A]公开以1-(2,3-二甲基苯基)乙酮和4-咪唑衍生物为原料，经N,N-二甲基磺酰胺基保护、成格式试剂、与1-(2,3-二甲基苯基)乙酮亲核加成、脱保护基以及还原得到美托咪定。该合成路线优点是原料价格便宜，步骤少，易于工业化生产，缺点是涉及格式反应和催化加氢，条件较苛刻，工艺复杂。
中国专利[CN102753532A]公开了以2,3-二甲基苯甲酸为原料，经酯化、酰化、环合、催化氢化等反应得到美托咪定。该合成路线步骤繁多，涉及7步反应，且有两步涉及高压催化氢化反应，导致合成工艺复杂，能耗高。
中国专利[CN101921234B]公开以4,5-二羧基咪唑为原料，经7步反应得到美托咪定。该合成路线优点是原料易得，反应条件温和，三废排放量小，缺点是合成步骤长，且涉及格式反应和催化加氢，条件较苛刻，工艺复杂。
中国专利[CN103748077A]公开以2,3-二甲基溴苯为原料，经4步反应得到美托咪定。该合成路线合成步骤少，但工艺复杂，反应条件苛刻，难以适应工业化生产。
美国专利[US 2015057453A1]公开了以2,3-二甲基溴苯为原料，经6步反应得到美托咪定。该路线合成步骤少，原料廉价，且不需要保护基团引入，减少试剂消耗。但反应条件较为苛刻，合成关键中间体2-(2,3-二甲苯基)-2-甲基环氧乙烷的合成中需要使用正丁基锂等较危险试剂，难以适应工业化生产。
世界专利[WO 2012172121A]公开了以2,3-二甲基溴苯为原料，经一步合成关键中间体2-(2,3-二甲苯基)-2-甲基环氧乙烷，合成步骤减少，但反应条件较为苛刻，合成过程中需要使用正丁基锂等较危险试剂，难以适应工业化生产。
综上所述，现有制备美托咪定的技术存在原料来源困难且价格昂贵、需要使用保护基和脱保护基、合成路线长、反应条件苛刻、难以控制、对生产设备要求高、安全环保压力大以及收率低等缺点，难以满足工业化生产的要求。
本发明针对WO 2012172121A公开的合成路线中关键中间体2-(2,3-二甲苯基)-2-甲基环氧乙烷的合成，提供简单实用的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示2-(2,3-二甲苯基)-2-甲基环氧乙烷的制备方法；其特征在于它制备反应如下：
其中，Y选自：Cl、Br、I、CH3SO4或HSO4；碱选自：KOH、NaOH、LiOH、CsOH、K2CO3、Li2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、EtONa、EtOK、(CH3)2CHONa、(CH3)2CHOK、(CH3)3CONa、(CH3)3COK、NH2Na或NH2K。
(CH3)3S+Y－和(CH3)3SO+Y－可以先制备好，也可以就地制备直接使用；(CH3)3S+Y－和(CH3)3SO+Y－制备方法如下：
(CH3)3S+Y－的制备方法为：二甲硫醚与卤代甲烷或硫酸二甲酯或硫酸和甲醇在溶剂中反应得到：
其中，X选自：Cl、Br、I。
(CH3)3SO+Y－的制备方法为：二甲亚砜和碘甲烷在N2保护下回流得到碘化三甲氧硫；碘化三甲氧硫与氯气反应得到氯化三甲氧硫。
卤化三甲硫的制备方法为：
二甲硫醚、一氯甲烷以及甲醇加热至回流20h，得到氯化三甲硫：
(CH3)2S+CH3Cl→(CH3)3S+Cl-。
二甲硫醚、甲苯以及甲醇加热至回流，滴加溴甲烷，反应2h，得到溴化三甲硫：
(CH3)2S+CH3Br→(CH3)3S+Br-。
碘甲烷置于冰浴中，滴加二甲硫醚，20℃下反应过夜，得碘化三甲硫：
(CH3)2S+CH3I→(CH3)3S+I-。
硫酸单酯(硫酸氢)三甲硫的制备方法为：
常温下将(CH3)2SO4滴入二甲硫醚的乙腈溶液中，反应4h，得硫酸单酯三甲硫：
(CH3)2S+(CH3)2SO4→(CH3)3S+CH3SO4 -。
20℃下浓硫酸缓慢加入二甲硫醚中，反应0.5h，再缓慢滴加甲醇，继续搅拌5h，静置分层，下层为硫酸氢三甲硫及过量的硫酸：
(CH3)2S+CH3OH+H2SO4→(CH3)3S+HSO4 -。
卤化三甲氧硫的制备方法为：
二甲亚砜和碘甲烷在N2保护下回流3d，出现的固体用氯仿洗涤，真空干燥，即得碘化三甲氧硫：
(CH3)2SO+CH3l→(CH3)3S+Ol-
碘化三甲氧硫溶于蒸馏水，搅拌升温至50℃，通入氯气至无碘析出，分离碘，水溶液负压蒸除水分，即得氯化三甲氧硫：
(CH3)3S+OI-+CI2→(CH3)3S+OCI-+I2
环氧化反应的投料比为：锍盐与1-(2,3-二甲苯基)乙酮的物质量比为2﹕1～8﹕1，氢氧化钾与1-(2,3-二甲苯基)乙酮的物质的量之比为2﹕1～20﹕1；环氧化反应的温度选自：反应温度10～50℃；环氧化反应的时间选自：反应时间2～10小时。
本发明的目的在于提供2-(2,3-二甲苯基)-2-甲基环氧乙烷的制备方法：其特征在于它的具体制备按下列操作方法进行：
采用现制的硫酸氢三甲硫为环氧化试剂，环氧化2,3-二甲基苯乙酮生成2-(2,3-二甲苯基)-2-甲基环氧乙烷。其中，甲醇﹕硫酸﹕二甲硫醚﹕1-(2,3-二甲苯基)乙酮＝2.19﹕4.38﹕10.95﹕1(mol比)，氢氧化钾﹕1-(2,3-二甲苯基)乙酮＝18.43﹕1(mol比)，反应温度39℃，反应时间7.45小时，收率60.1％。
本发明的目的还提供了经化学结构式Ⅰ所示2-(2,3-二甲苯基)-2-甲基环氧乙烷制备美托咪定的方法；其特征在于它制备反应如下：
其中，Y选自：Cl、Br、I、CH3SO4或HSO4；碱选自：KOH、NaOH、LiOH、CsOH、K2CO3、Li2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、EtONa、EtOK、(CH3)2CHONa、(CH3)2CHOK、(CH3)3CONa、(CH3)3COK、NH2Na或NH2K。
(CH3)3S+Y－和(CH3)3SO+Y－先制备好，或者就地制备直接使用；4-CH3C6H4SO2CH2NC化学名为对甲苯磺酰基甲基异腈。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明首次采用硫酸氢三甲硫作为环氧化试剂，由2,3-二甲基苯乙酮制备2-(2,3-二甲苯基)-2-甲基环氧乙烷，相较于其他合成2-(2,3-二甲苯基)-2-甲基环氧乙烷的方法，原料易得，反应条件温和易控，制备操作简单，反应步骤少，副反应较少，并且避免了剧毒致癌物质的使用和丁基锂等较危险试剂。并发明了采用经2-(2,3-二甲苯基)-2-甲基环氧乙烷关键中间体制备美托咪定的合成方法。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
硫酸氢三甲硫的制备
(CH3)2S+CH3OH+H2SO4→(CH3)3S+HSO4 -
按文献方法[王宇，环氧化反应在医药、农药合成中的应用，湖南大学硕士学位论文，长沙:湖南大学,2003:1-54.]制备：20℃下浓硫酸缓慢加入二甲硫醚中，反应0.5h，再缓慢滴加甲醇，继续搅拌5h，静置分层，下层为硫酸氢三甲硫及过量的硫酸。
实施例2
碘化三甲氧硫及氯化三甲氧硫的制备
按文献方法[Major R T et.al.,J.Org.Chem.23(5):1563-1565,1958]制备：二甲亚砜和碘甲烷在N2保护下回流得到碘化三甲氧硫；碘化三甲氧硫与氯气反应得到氯化三甲氧硫。
实施例3
氯化三甲硫的制备
(CH3)2S+CH3Cl→(CH3)3S+Cl-
按文献方法[Rosenberger M et.al.,Helv.Chimica Acta.63(6):1665-1674,1980]制备：二甲硫醚、一氯甲烷以及甲醇加热至回流20h，得到氯化三甲硫。
实施例4
溴化三甲硫的制备
(CH3)2S+CH3Br→(CH3)3S+Br-
按文献方法[U.S.Pat.No:4992565]制备：二甲硫醚、甲苯以及甲醇加热至回流，滴加溴甲烷，反应2h，得到溴化三甲硫。
实施例5
碘化三甲硫的制备
(CH3)2S+CH3l→(CH3)3S+l-
按文献方法[Emeleus H J et.al.,J.Org.Chem.11(4):1126-1130,1964]制备：碘甲烷置于冰浴中，滴加二甲硫醚，20℃下反应，过夜，得碘化三甲硫。
实施例6
硫酸单酯三甲硫的制备
(CH3)2S+(CH3)2SO4→(CH3)3S+CH3SO4 -
按文献方法[Mosset P et.al.,Synthetic Comm.15(8):749-757,1985]制备：常温下将(CH3)2SO4滴入二甲硫醚的乙腈溶液中，反应4h，得硫酸单酯三甲硫。
实施例7
2-(2,3-二甲苯基)-2-甲基环氧乙烷的制备
20℃下，1.48g浓硫酸加入2.30g二甲硫醚中，加毕搅拌0.5h，滴加0.24g甲醇，继续搅拌5h，静置分层；搅拌下，加入0.50g 2,3-二甲基苯乙酮，加入3.49g KOH，搅拌10min，30～50℃反应7.5h；20mL水稀释，滴加稀硫酸至中性，抽滤，滤液用乙酸乙酯3×20mL萃取，饱和食盐水2×20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶得黄色液体0.39g，收率60.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.60(s,3H,CH3),2.28(s,3H,CH3),2.31(s,3H,CH3),2.84(d,J＝5.3Hz,1H,CH2),3.00(d,J＝5.3Hz,1H,CH2),7.09(s,1H,C6H3),7.10(s,1H,C6H3),7.22～7.26(m,1H,C6H3)；MS(EI):162，147，133，117(100)。
实施例8 2-(2,3-二甲苯基)丙醛的制备
1.03g 2-(2,3-二甲基苯基)-2-甲基环氧乙烷溶于5mL二氯甲烷中，滴加0.030gBF3OEt2，常温下搅拌1h；饱和食盐水2×20mL洗涤，分液，有机层无水硫酸钠干燥，脱溶得黄色液体0.98g，收率95.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.40(d,J＝7.2Hz,3H,CH3), 2.24(s,3H,CH3),2.32(s,3H,CH3),3.88(q,J＝6.9Hz,1H,CH),6.92～6.88(m,1H,C6H3),7.11(s,1H,C6H3),7.12(s,1H,C6H3),9.66(s,1H,CHO)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:14.59,15.25,20.98,49.79,125.53,126.10,129.24,135.20,136.37,137.73,201.48。
实施例9
5-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-4-甲苯磺酰基-4,5-二氢噁唑的制备
0.35g对甲苯磺酰基甲基异腈溶于2ml甲醇中，加入0.38g 2-(2,3-二甲苯基)丙醛和25mg Na2CO3；常温下搅拌1小时，用水1m1稀释；再搅拌30min，4℃下过夜，抽滤，得白色固体0.32g，收率51.6％，MS(ESI):358[M+H]+。
实施例10
美托咪定的制备
按文献方法[WO:201217212]制备：3.16g 5-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-4-甲苯磺酰基-4,5-二氢噁唑溶于氨饱和乙醇(40m1，约含160mmol氨)中，加热到110℃并维持3小时；将混合物蒸发至干，与20m1饱和NaHCO3水溶液混合，甲苯2×20m1萃取，合并的萃取物用水2×20m1洗涤；合并的萃取物用10％盐酸3×20m1萃取，用氨气将合并的酸性萃取液碱化，甲苯2×20m1萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶得液体1.57g，收率89％。1H NMR:δ1.56(d,J＝7.2Hz,3H),2.18(s,3H),2.25(s,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,1H),6.66(s,1H),6.93(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H),6.99～7.05(m,2H),7.30(d,J＝l.l Hz,1H),9.84(s,1H)；13C NMR:14.65,20.72,20.88,14.12,117.61,124.62,125.53,127.91,134.05,134.60,136.76,141.11,143.23；MS(ESI):201[M+H]+。

Claims (2)

1.一种如化学结构式I所示的2-(2,3-二甲苯基)-2-甲基环氧乙烷的制备方法；其特征在于它制备反应如下：
其中，Y选自：Cl、Br、I、CH3SO4或HSO4；碱选自：KOH、NaOH、LiOH、CsOH、K2CO3、Li2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、EtONa、EtOK、(CH3)2CHONa、(CH3)2CHOK、(CH3)3CONa、(CH3)3COK、NH2Na或NH2K；(CH3)3S+Y－和(CH3)3SO+Y－先制备好，或者就地制备直接使用。
2.一种美托咪定的制备方法；其特征在于它制备反应如下：
其中，Y选自：Cl、Br、I、CH3SO4或HSO4；碱选自：KOH、NaOH、LiOH、CsOH、K2CO3、Li2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、EtONa、EtOK、(CH3)2CHONa、(CH3)2CHOK、(CH3)3CONa、(CH3)3COK、NH2Na或NH2K；(CH3)3S+Y－和(CH3)3SO+Y－先制备好，或者就地制备直接使用；4-CH3C6H4SO2CH2NC化学名为对甲苯磺酰基甲基异腈。
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