CN104220408A - 用氯丙酮制备2-(2,3-二甲基苯基)-1-丙醛的方法 - Google Patents

用氯丙酮制备2-(2,3-二甲基苯基)-1-丙醛的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种以1-溴-2,3-二甲基苯和氯丙酮作为起始物制备2-(2,3-二甲基苯基)-1-丙醛的方法、其在香料中的用途及其在美托咪定制备中的用途。

Description

用氯丙酮制备2-(2,3-二甲基苯基)-1-丙醛的方法
技术领域
本发明公开了一种以1-溴-2,3-二甲基苯和氯丙酮作为起始物制备2-(2,3-二甲基苯基)-1-丙醛的方法、其在香料中的用途、及其用于美托咪定(medetomidine)的制备的用途。
背景技术
芳香族醛类被广泛地用作化妆品、香料、和许多家庭用品中的调料和香精。已知α、β-不饱和芳香族醛类(诸如经取代的肉桂醛类)具有独特的香味，因此被用于香料工业。
WO 98/45237A公开了某些芳香族醛类、以苯乙酮缩醛类作为起始物制备它们的方法、它们作为香料的用途、和它们作为制备3-芳基丙醛类的中间体的用途。它们具有麝香的香味。
香料和家庭用品工业对于具有令人感兴趣的、新的和尚未获得的香气的新香料具有持续的需求，以增加可利用香料的选择，并且使香料适合于时尚的不断变化的需求。而且，各物质需经济地合成并具有一致的品质。高纯度和强香味是期望的。本发明提供一种新的α、β-不饱和芳香族醛(该醛具有强的令人感兴趣的醛香、强烈的芳香味和甜味)以及一种制备该醛的改进的工艺。
美托咪定是式(XX)的化合物并且是α2-肾上腺素能激动剂，它目前被用作兽用的镇静剂和镇痛剂并且被评估作为麻醉剂。
美托咪定是4-烷基咪唑。在氮部分没有其它取代基的4-烷基咪唑类通常是两种互变异构体的混合物。例如，在美托咪定的情况下，由式(XX)的化合物和式(XX-T)的化合物所代表的两种互变异构形式，
如果美托咪定处于溶解状态或者处于非晶态，这两种互变异构体通常将互变。互变异构形式中的一种是否占优势或者它们是否以相等的量存在则取决于各种因素，诸如pH、溶剂或温度。
在正文中，式(XX)是用于美托咪定，并且意图包括两种互变异构形式以及它们的混合物。
US 2010/0048915A公开了一种通过使用Grignard试剂使卤代咪唑类与2,3-二甲基苯甲醛发生反应来制备美托咪定的方法。
Cordi等人，Synth.Commun.1996，26，1585-1593中公开了通过4-咪唑甲醛与2,3-二甲基苯基溴化镁的反应而制备美托咪定。
WO 00/42851A公开了美托咪定用于抑制在表面上的海洋生物污垢的用途。
在制备式(XX)化合物的已知方法中经常使用保护基，例如三苯基甲基(三苯甲基)残基，该残基导致高物料消耗和对保护/脱保护步骤的需要。因此，这些合成是时间长且昂贵的。而且使用相当昂贵且不易获得的起始物。
对于不需要保护基、以较廉价的底物开始、避免产生大量废物且具有令人满意产率的合成路线存在着需求。
发明内容
在下面的正文中，除非另有说明，否则
卤素表示F、Cl、Br或I，优选Cl、Br或I；
“烷基”表示直链、直链、环状或环烷基，优选地表示具有普遍认同含义的直链或支链烷基，除非另有说明。“烷基”的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基等；
“环状烷基”或“环烷基”意指包括环脂肪族、二环脂肪族和三环脂肪族残基；
“烷烃”表示直链、支链或环状烷烃，优选直链或支链烷烃；
“烷醇”表示羟基烷烃，其中烷烃具有如上定义的含义而且还具有其优选实施方式；
Ac        乙酰基；
tBu       叔丁基；
DBU       1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DABCO     1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；
DMF       N,N-二甲基甲酰胺；
己烷类    同分异构己烷类的混合物；
NMP       N-甲基-2-吡咯烷酮；
OTf       三氟甲烷磺酸盐，也称为三氟甲磺酸盐；
氨基磺酸  HO-SO2-NH2；
THF       四氢呋喃；
二甲苯    1,2-二甲基苯、1,3-二甲基苯、1,4-二甲基苯；
或者其混合物。
本发明的主题是制备式(XXI)的化合物的方法；
该方法包括两个步骤，这两个步骤是步骤(Q1)和步骤(Q2)；
步骤(Q1)包括反应(Q1-reac)；
反应(Q1-reac)是式(XXV)的化合物与试剂(Q1-reag)的反应；
R1是Br、Cl、或I；
试剂(Q1-reag)是选自锂、镁、铝、锌、钙、丙基氯化镁、丙基溴化镁、丁基锂、及其混合物；
步骤(Q2)包括反应(Q2-reac)；
反应(Q2-reac)是反应(Q1-reac)的反应产物与氯丙酮的反应；
反应(Q2-reac)的反应产物是式(XXII)的化合物；
式(XXII)的化合物被转变成式(XXI)的化合物。
优选地，R1是Br。
优选地，试剂(Q1-reag)是选自锂、镁、铝、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、及其混合物；
更优选地，试剂(Q1-reag)是选自锂、镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、正丁基锂、及其混合物。
反应(Q1-reac)可以在催化剂(Q1-cat)存在下进行；
催化剂(Q1-cat)是选自碘、1,2-二溴乙烷、TiCl4、AlCl3、PbCl2、BiCl3、LiCl、及其混合物。
优选地，反应(Q1-reac)是在溶剂(Q1-solv)中进行。
优选地，反应(Q2-reac)是在溶剂(Q2-solv)中进行。
优选地，溶剂(Q1-solv)与溶剂(Q2-solv)是相同或不同的，并且相互独立地选自THF、甲苯、庚烷、甲基环己烷、乙基环己烷、己烷、2-甲基-四氢呋喃、NMP、二乙醚、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、二异丙基醚、2,2,5,5-四甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、N,N,N',N'-四甲基-1,2-乙二胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三C1-4烷基胺、及其混合物；
更优选地选自THF、甲苯、庚烷、己烷、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、三C1-4烷基胺、及其混合物；
更优选地选自THF、甲苯、庚烷、己烷、2-甲基-四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、三乙胺、及其混合物。
当把庚烷用作溶剂时，它经常是以同分异构庚烷的混合物的形式使用。
在一个具体实施方式中，溶剂(Q1-solv)是THF、己烷或其混合物，并且溶剂(Q2-solv)是THF、己烷、甲苯或其混合物。
在另一个具体实施方式中，溶剂(Q1-solv)与溶剂(Q2-solv)是相同的。
反应(Q1-reac)的反应温度与反应(Q2-reac)的反应温度是相同或不同的，并且相互独立地是优选-100至150℃、更优选-90至100℃、更优选-80至80℃。
反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)可以在恒定温度下进行，或者可在反应进行期间改变温度。例如，反应可以在第一温度下进行一定时间，然后在不同于第一温度的第二温度下进行随后的时间。可替换地，在反应期间可连续地改变温度。
反应(Q1-reac)的反应时间与反应(Q2-reac)的反应时间是相同或不同的，并且相互独立地是优选30分钟至48小时、更优选1至24小时、更优选2至12小时。
溶剂(Q1-solv)的量与溶剂(Q2-solv)的量是相同或不同的，并且相互独立地在溶剂(Q1-solv)的情况下是式(XXV)化合物的重量的、在溶剂(Q2-solv)的情况下是反应(Q1-reac)的反应产物的重量的优选2至40倍、更优选3至20倍、更优选5至10倍。
使用优选1.0至10摩尔当量、更优选1.1至5摩尔当量、更优选1.1至3摩尔当量的试剂(Q1-reag)，该摩尔当量是基于式(XXV)化合物的摩尔数。
使用优选1.0至10摩尔当量、更优选1.1至5摩尔当量、更优选1.1至3摩尔当量的氯丙酮，该摩尔当量是基于式(XXV)化合物的摩尔数。
优选地，反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)是在大气压下进行。
优选地，反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)是在惰性气氛中进行。优选地，通过使用惰性气体而获得惰性气氛，该惰性气体优选地是选自氩气、另一种稀有气体、较低沸点烷烃、氮气、及其混合物。
较低沸点烷烃优选地是C1-3烷烃，即甲烷、乙烷或丙烷。
在反应(Q2-reac)后，可以利用标准方法将式(XXII)的化合物加以分离，标准方法如蒸发挥发性组分、萃取、清洗、干燥，浓缩、结晶、蒸馏、色谱法及其任意组合，这些方法本身对于本领域技术人员而言是已知的。
优选地，不将反应(Q1-reac)的反应产物分离。
优选地，反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)是连续地进行。
优选地，反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)是在一锅中进行。
在另一个优选实施方式中，反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)可以在一锅法中通过将试剂(Q1-reag)加入到在溶剂(Q1-solv)中的式(XXV)化合物与氯丙酮的混合物中而进行。
优选地，就在反应(Q2-reac)后对式(XXII)化合物的分离而言，将试剂(Q3)与从反应(Q2-reac)中得到的反应混合物加以混合；
试剂(Q3)是选自水、甲醇、乙醇、草酸、柠檬酸、NH4Cl、HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、乙酸、丙酸、甲酸、及其混合物。
优选地，试剂(Q3)是水或者NH4Cl水溶液；
更优选地，试剂(Q3)是水。
使用优选0.01至1000摩尔当量、更优选0.02至1000摩尔当量的试剂(Q3)，该摩尔当量是基于式(XXV)化合物的摩尔数。用试剂(Q3)中和任何过量的试剂(Q1-reag)，因此基于反应(Q1-reac)中所使用试剂(Q1-reag)的过量来调节试剂(Q3)的量。
优选地利用常规方法将式(XXII)的化合物加以分离，常规方法如蒸发挥发性组分、水解和任选的酸化较高沸点残留物、萃取、和蒸馏。
对水相的任何萃取优选地是使用溶剂(Q-萃取)进行，溶剂(Q-萃取)是苯、甲苯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
可以将任何有机相干燥，优选地用硫酸镁干燥。
任何浓缩优选地是利用蒸馏优选地在减压下进行。
可以将式(XXII)的化合物优选地利用结晶或减压蒸馏进行纯化。
优选地，在步骤(N)中制备式(XXI)的化合物；
步骤(N)包括反应(N-reac)；
步骤(N)是在步骤(Q2)后进行；
反应(N-reac)是式(XXII)的化合物与催化剂(N-cat)的反应；
催化剂(N-cat)是选自乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、HCl、HBr、H2SO4、HNO3、H3PO4、HClO4、BCl3、BBr3、BF3OEt2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr2、MgI2、AlCl3、Al(O-C1-4烷基)3、SnCl4、TiCl4、Ti(O-C1-4烷基)4、ZrCl4、Bi2O3、BiCl3、ZnCl2、PbCl2、FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb(OTf)3、Yb(Cl)3、GaCl3、AlBr3、Ce(OTf)3、LiCl、Cu(BF4)2、Cu(OTf)2、NiBr2(PPh3)2、NiBr2、NiCl2、Pd(OAc)2、PdCl2、PtCl2、InCl3、酸性无机固体物质、酸性离子交换树脂、用无机酸处理过的碳、及其混合物。
优选地利用反应(Q2-reac)制备式(XXII)的化合物。
优选地，用于催化剂(N-cat)的合适化合物的列表中的酸性无机固体物质是铝硅酸盐。
优选地，用于催化剂(N-cat)的合适化合物的列表中的酸性离子交换树脂是选自苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物、和全氟化的支链或直链聚乙烯，利用SO3H基使这些聚合物官能化；
更优选地，酸性离子交换树脂是选自含有多于5％的二乙烯基苯的苯乙烯与二乙烯基苯的共聚物(优选地是大网状的共聚物)、和全氟化聚乙烯；利用SO3H基使这些聚合物官能化。
优选地，用于催化剂(N-cat)的合适化合物的列表中的无机酸(用该酸来处理碳)是选自HCl、H2SO4和HNO3。
优选地，催化剂(N-cat)是选自乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、BCl3、BF3OEt2、MgCl2、MgBr2、AlCl3、ZnCl2、Cu(BF4)2、铝硅酸盐、酸性离子交换树脂、用HCl或H2SO4或HNO3处理过的碳、及其混合物；
更优选地、催化剂(N-cat)是选自乙酸、甲酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、HCl、H2SO4、BF3OEt2、Cu(BF4)2、铝硅酸盐、酸性离子交换树脂、及其混合物；
更优选地，催化剂(N-cat)是选自甲烷磺酸、对甲苯磺酸、H2SO4、BF3OEt2、Cu(BF4)2、铝硅酸盐、酸性离子交换树脂、及其混合物；
特别是，催化剂(N-cat)是选自甲烷磺酸、对甲苯磺酸、H2SO4、BF3OEt2、及其混合物。
优选地，反应(N-reac)是在溶剂(N-solv)中进行。
溶剂(N-solv)优选地是选自水、叔丁醇、异丙醇、乙腈、丙腈、THF、甲基四氢呋喃、NMP、二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、氯苯、己烷、环己烷、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、三氟乙酸、及其混合物；
更优选地选自水、乙腈、丙腈、THF、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、环己烷、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、及其混合物；
更优选地选自水、乙腈、丙腈、THF、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯，乙酸乙酯、及其混合物；
特别是选自乙腈、THF、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、及其混合物。
催化剂(N-cat)可以以纯的形式或者以水合物形式使用。
催化剂(N-cat)可以以在溶剂(N-solv)中的溶液形式使用。
优选地，催化剂(N-cat)与式(XXII)化合物之间的摩尔比为1:1000至10:1、更优选1:100至5:1、更优选1:50至1:1、特别是1:25至1:2。
优选地，反应(N-reac)的反应温度为-20至200℃、更优选0至150℃、更优选10至100℃。
反应(N-reac)可以在封闭的或者向大气开放的系统中进行。
在封闭系统中，压强主要取决于溶剂(N-solv)的沸点和反应(N-reac)的反应温度。
优选地，反应(N-reac)是在0.01巴至20巴、更优选0.1至10巴、更优选大气压至5巴的压强下进行。
更优选地，反应(N-reac)是在开放系统中进行。
优选地，反应(N-reac)的反应时间为30分钟至72小时、更优选1小时至48小时、更优选1.5小时至24小时。
可替换地，反应(N-reac)可以采用通过使蒸发的式(XXII)化合物通过催化剂(N-cat)的连续气相反应的形式而进行。此气相反应可以在惰性气体存在下进行，该惰性气体优选地是选自氮气、稀有气体和二氧化碳。
在反应(N-reac)后，可以利用标准方法将式(XXI)的化合物加以分离，标准方法如蒸发挥发性组分、萃取、清洗、干燥、浓缩、过滤、结晶、蒸馏、色谱法及其任意组合，这些方法本身对于本领域技术人员而言是已知的。
优选地，反应混合物中的或者在后处理期间所加入或产生的任何挥发性组分可以通过在减压下蒸发而除去。
优选地，从反应(N-reac)中获得的反应混合物或者在反应(N-reac)后的处理期间的任何水相可以用溶剂(M-萃取)进行萃取，溶剂(M-萃取)优选地是选自水、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷，氯仿、乙酸C1-8烷基酯、及其组合；
乙酸C1-8烷基酯优选地是乙酸C1-4烷基酯，更优选地是选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯；
优选地，溶剂(M-萃取)是选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、及其混合物。
优选地，在反应(N-reac)后对任何有机相的任何清洗可以用水、用碱(M-碱化)、用碱(M-碱化)的水溶液、用酸(M-酸)水溶液或用盐水进行。
优选地，碱(M-碱化)是选自NaHCO3、Na2CO3、NaOH、及其混合物。
优选地，以使所形成混合物的pH值是7至12、更优选8至10、更优选8至9的量而加入碱(M-碱化)。
优选地，酸(M-酸)是选自草酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、NH4Cl、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、及其混合物。
在任何萃取或清洗之后，可以对萃取物或对经清洗的混合物进行过滤和浓缩。
在另一个优选实施方式中，在反应(N-reac)后利用色谱法将式(XXI)的化合物加以纯化。
可以将任何有机相干燥，优选地用MgSO4或Na2SO4干燥。
任何浓缩优选地通过蒸馏进行，优选地在减压下进行。
式(XXI)的化合物可以在步骤(N)中以式(XXI)所表示的醛的形式而获得，但也可以其水合物或半缩醛的形式而获得。式(XXI)化合物的半缩醛(其可以是从步骤(N)中获得的产物)可以是在如式(XXI)所表示的醛与选自叔丁醇和异丙醇中的醇之间、或者在如式(XXI)所表示的醛与在反应(N-reac)后分离期间所使用的任何醇之间发生加成反应的产物。另外，此水合物和此半缩醛可以直接地使用于步骤(M1)。
当以其水合物或半缩醛的形式从反应(N-reac)中获得式(XXI)的化合物时，可以利用本领域技术人员已知的标准反应将水合物或半缩醛转变成醛。
式(XXI)的化合物可以用作香料，优选地使用于香水或家庭用品。
式(XXI)的化合物也可以用于美托咪定的制备，该美托咪定是式(XX)的化合物。
式(XX)的化合物优选地是利用方法(M)由式(XXI)的化合物制备；
方法(M)包括步骤(M1)；
步骤(M1)包括反应(M1-reac)；
反应(M1-reac)是在溶剂(M-solv)中式(XXI)的化合物与试剂(M-reag)以及试剂(M-A)之间的反应；
试剂(M-reag)是选自对甲苯磺酰基甲基异氰化物、三氟甲烷磺酰基甲基异氰化物、甲烷磺酰基甲基异氰化物、苯磺酰基甲基异氰化物、4-乙酰氨基苯磺酰基甲基异氰化物、及其混合物；
试剂(M-A)是选自氨、氨基磺酸、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、甲酰胺、脲、乌洛托品、氨基甲酸乙酯、乙酰胺、及其混合物；
溶剂(M-solv)是选自N,N-二甲基甲酰胺、C1-6烷醇、甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺、水、乙酰胺、及其混合物。
优选地，试剂(M-reag)是选自对甲苯磺酰基甲基异氰化物、苯磺酰基甲基异氰化物、及其混合物；
更优选地，试剂(M-reag)是对甲苯磺酰基甲基异氰化物。
优选地，试剂(M-A)是选自氨、氨基磺酸、对甲苯磺酰胺，苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、甲酰胺、及其混合物；
更优选地，试剂(M-A)是选自氨、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、甲酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、及其混合物；
更优选地，试剂(M-A)是选自氨、对甲苯磺酰胺、甲酰胺、及其混合物；
特别是，试剂(M-A)是氨或甲酰胺。
优选地，反应(M1-reac)是在化合物(M-comp)存在下进行，化合物(M-comp)是选自氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、吡啶、DBU、DABCO、三乙胺、三丁基胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、tBuOK，tBuONa、NaHCO3、Na2CO3、(NH4)HCO3、(NH4)2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOAc、KOAc、NaOH、KOH、Ca(OH)2、KF、及其混合物；
优选地，化合物(M-comp)是选自氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、吡啶、tBuOK、tBuONa、KOH、K2CO3、Na2CO3、KF、及其混合物；更优选地，化合物(M-comp)是选自氨、NaCN、KCN、吡啶、tBuOK、tBuONa、K2CO3、Na2CO3、KF、及其混合物；更优选地，化合物(M-comp)是选自氨、NaCN、K2CO3、tBuOK、tBuONa、Na2CO3、及其混合物；特别是，化合物(M-comp)是选自氨、NaCN、tBuOK、tBuONa、K2CO3、Na2CO3、及其混合物；更特别是，化合物(M-comp)是K2CO3、Na2CO3、NaCN或氨；更特别是，化合物(M-comp)是Na2CO3、NaCN或氨。
优选地，溶剂(M-solv)是选自N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、水、甲酰胺，1,2-二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺、乙酰胺、及其混合物；更优选地，溶剂(M-solv)是选自N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、氨基甲酸乙酯、甲酰胺、乙酰胺、及其混合物。
试剂(M-A)可以以自身的形式、或者采用溶解于溶剂(M-A)的溶液形式而使用。溶剂(M-A)与溶剂(M-solv)是相同或不同的，优选地是相同的，并且包括与溶剂(M-solv)相同的一类溶剂，而且也包括溶剂(M-solv)的所有优选实施方式。
当试剂(M-A)是氨时，试剂(M-A)优选地以溶液的形式而使用，优选地以溶解于甲醇或乙醇的溶液形式而使用。
在氨基甲酸乙酯、甲酰胺和乙酰胺的情况下，试剂(M-A)可以与溶剂(M-solv)相同并且可以用作溶剂(M-solv)。
优选地，反应(M1-reac)的反应温度为-10至250℃、更优选0至200℃、更优选10至180℃。
反应(M1-reac)可以在封闭的或向大气开放的系统中进行；
优选地，反应(M1-reac)是在封闭系统中进行。
在一个封闭系统中，压强主要取决于溶剂(M-solv)的沸点、氨的使用量、和反应(M1-reac)的反应温度；
优选地，反应(M1-reac)是在大气压至20巴、更优选大气压至10巴、更优选大气压至5巴的压强下进行。
优选地，反应(M1-reac)的反应时间为30分钟至72小时、更优选30分钟至48小时、更优选30分钟至24小时。
反应(M1-reac)可在恒定温度下进行，或者可在反应进行期间改变温度。例如，反应可在第一温度下进行一定时间，然后在不同于第一温度的第二温度下进行给定的时间；可替换地，在反应期间可连续地改变温度。
优选地，使用0.5至10摩尔当量、更优选0.5至5摩尔当量、更优选地0.5至3摩尔当量的试剂(M-reag)，该摩尔当量基于式(XXI)化合物的摩尔数。
当使用不同于氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的一种或多种试剂(M-A)时，用作试剂(M-A)的不同于氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的物质的总量为优选1.0至10摩尔当量、更优选1.1至5摩尔当量、更优选1.1至3摩尔当量，该摩尔当量基于式(XXI)的化合物的摩尔数。
当把氨、甲酰胺、氨基甲酸乙酯或者其混合物用作试剂(M-A)时，使用优选1.0至100摩尔当量、更优选1.1至50摩尔当量、更优选1.1至30摩尔当量的氨、甲酰胺、氨基甲酸乙酯或者其混合物，该摩尔当量基于式(XXI)的化合物的摩尔数。
当把选自氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的一种或多种物质以及不同于氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的一种或多种物质用作试剂(M-A)时，氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的给定量与不同于氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的一种或多种物质的给定量相加至试剂(M-A)的总量；试剂(M-A)的总量为优选1.0至100摩尔当量、更优选1.1至50摩尔当量、更优选1.1至30摩尔当量，该摩尔当量是基于式(XXI)化合物的摩尔数。
使用优选0.01至15摩尔当量、更优选0.02至10摩尔当量、更优选0.02至5摩尔当量的化合物(M-comp)，该摩尔当量基于式(XXI)化合物的摩尔数。
当试剂(M-A)不是选自氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的一种或多种物质时，使用优选1至15摩尔当量、更优选1至10摩尔当量、更优选1至5摩尔当量的化合物(M-comp)，该摩尔当量基于式(XXI)化合物的摩尔数。
优选地，溶剂(M-solv)的量为式(XXI)化合物的重量的0.5至20倍、更优选1至20倍、更优选2至20倍。
优选地，反应(M1-reac)是在惰性气氛中进行。
当把三苯甲胺用作试剂(M-A)时，反应(M1-reac)的产物可以是N-三苯甲基美托咪定并且该三苯甲基残基将必须除去。
优选地，在此情况下，制备式(XX)化合物的方法包括另一步骤(M2)；步骤(M2)是在步骤(M1)之后进行；步骤(M2)包括反应(M2-reac)；
反应(M2-reac)是用酸(M-酸detrit)处理反应(M1-reac)的产物。酸(M-酸detrit)优选地是选自乙酸、丙酸、甲酸、HCl或者其混合物。
酸(M-酸detrit)可以以水溶液的形式使用。
在反应(M1-reac)中，可以采用试剂(M-reag)与式(XXI)化合物发生反应以及试剂(M-A)与式(XXI)化合物发生反应的任何顺序：
首先可以使式(XXI)的化合物与试剂(M-reag)反应，然后加入试剂(M-A)；或者，可以首先使式(XXI)的化合物与试剂(M-A)反应，然后加入试剂(M-reag)；或者，式(XXI)的化合物可以同时与试剂(M-reag)和试剂(M-A)反应，此实施方式优选地适合于试剂(M-A)与溶剂(M-solv)是相同的并且是甲酰胺、氨基甲酸乙酯或乙酰胺的情况，优选为甲酰胺的情况。
优选地，首先使式(XXI)的化合物与试剂(M-reag)反应，然后加入试剂(M-A)；或者，使式(XXI)的化合物同时与试剂(M-reag)和试剂(M-A)反应。
因此，步骤(M1)可以在三个替代步骤中进行，这三个替代步骤是替代步骤(M1-A1)、替代步骤(M1-A2)和替代步骤(M1-A3)。
替代步骤(M1-A1)包括两个连续的步骤：第一步骤(M1-A1-1)和第二步骤(M1-A1-2)；步骤(M1-A1-1)包括反应(M1-A1-1)；反应(M1-A1-1)是在溶剂(M-solv)中在化合物(M-comp)存在下式(XXI)的化合物与试剂(M-reag)的反应；步骤(M1-A1-2)包括反应(M1-A1-2)；反应(M1-A1-2)是在溶剂(M-solv)中反应(M1-A1-1)的反应产物与试剂(M-A)的反应。
优选地，反应(M1-A1-1)的反应温度为-10至250℃、更优选0至200℃、更优选10至180℃。优选地，反应(M1-A1-2)的反应温度为20至250℃、更优选50至200℃、更优选80至180℃。
在反应(M1-A1-1)中使用优选0.01至1摩尔当量、更优选0.02至1mol当量、更优选0.02至1摩尔当量的化合物(M-comp)，该摩尔当量基于式(XXI)化合物的摩尔数。
反应(M1-A1-2)可以在化合物(M-comp)存在下进行。
当试剂(M-A)不是选自氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的一种或多种物质时，反应(M1-A1-2)优选地在化合物(M-comp)存在下进行；使用优选1至15摩尔当量、更优选1至10摩尔当量、更优选1至5摩尔当量的化合物(M-comp)，该摩尔当量基于式(XXI)的化合物的摩尔数。
在反应(M1-A1-1)后，可以利用标准方法将反应(M1-A1-1)的反应产物加以分离，标准方法如水解、过滤、蒸发挥发性组分、萃取、清洗、干燥、浓缩、结晶、蒸馏、色谱法及其任意组合，这些方法本身对于本领域技术人员而言是已知的。
反应(M1-A1-1)的反应产物是式(XXIII)的化合物；
其中
R2是4-甲苯基、苯基、4-乙酰氨基苯基、甲基或三氟甲基；
优选地，R2是4-甲苯基，其是式(23)的化合物。
在反应(M1-A1-1)后可以通过将水加入从反应(M1-A1-1)中获得的反应混合物中而将式(XXIII)化合物加以分离。水的添加使式(XXIII)化合物沉淀。然后可以通过过滤而将式(XXIII)化合物加以分离，接着优选地进行清洗和干燥。可以利用结晶法将式(XXIII)化合物进一步纯化。
用于此沉淀的水的体积是溶剂(M-solv)的体积的优选0.01至5倍、更优选0.05至2倍。
替代步骤(M1-A2)包括两个连续的步骤：第一步骤(M1-A2-1)和第二步骤(M1-A2-2)；步骤(M1-A2-1)包括反应(M1-A2-1)；反应(M1-A2-1)是在溶剂(M-solv)中式(XXI)化合物与试剂(M-A)的反应；步骤(M1-A2-2)包括反应(M1-A2-2)。
反应(M1-A2-2)是在溶剂(M-solv)中，在化合物(M-comp)存在下，反应(M1-A2-1)的反应产物与试剂(M-reag)的反应。
优选地，反应(M1-A2-1)的反应温度为0至250℃、更优选10至200℃、更优选20至180℃。优选地，反应(M1-A2-2)的反应温度为-10至250℃、更优选0至200℃、更优选20至180℃。
在试剂(M-A)不是氨和三苯甲胺的情况下，反应(M1-A2-1)可以在酸(M1-A2-1)存在下进行；酸(M1-A2-1)是选自对甲苯磺酸、甲烷磺酸和苯磺酸；在反应(M1-A2-1)中使用优选0.01至1摩尔当量、更优选0.05至0.5摩尔当量、更优选0.1至0.3摩尔当量的酸(M1-A2-1)，该摩尔当量基于式(XXI)的化合物的摩尔数。
反应(M1-A2-1)可以在化合物(M-comp)存在下进行。
当试剂(M-A)不是选自氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的一种或多种物质时，反应(M1-A2-1)优选地是在化合物(M-comp)存在下进行；使用优选1至15摩尔当量、更优选1至10摩尔当量、更优选1至5摩尔当量的化合物(M-comp)，该摩尔当量基于式(XXI)化合物的摩尔数。
在反应(M1-A2-2)中使用优选0.01至1摩尔当量、更优选0.02至1摩尔当量、更优选0.02至1摩尔当量的化合物(M-comp)，该摩尔当量基于式(XXI)化合物的摩尔数。
替代步骤(M1-A3)包括步骤(M1-A3-1)，步骤(M1-A3-1)包括反应(M1-A3-1)；反应(M1-A3-1)是在溶剂(M-solv)中式(XXI)化合物与试剂(M-reag)以及与试剂(M-A)的反应。
优选地，反应(M1-A3-1)的反应温度为0至250℃、更优选20至200℃、更优选50至180℃。
反应(M1-A3-1)可以在化合物(M-comp)存在下进行；在反应(M1-A3-1)中使用优选1至15摩尔当量、更优选1至10摩尔当量、更优选1至5摩尔当量的化合物(M-comp)，该摩尔当量基于式(XXI)的化合物的摩尔数。
在所有这三种替代步骤的情况下，试剂(M-reag)、试剂(M-A)、化合物(M-comp)和溶剂(M-solv)是如本文中的定义，而且也包括其全部的优选实施方式。
当反应(M1-reac)完成时，可以利用标准方法将式(XX)的化合物加以分离，标准方法如蒸发挥发性组分、萃取、清洗、干燥、干燥、过滤、结晶、蒸馏、色谱法及其任意组合，这些方法本身对于本领域技术人员而言是已知的。
优选地，通过在减压下蒸发而除去反应混合物中的挥发性组分。
优选地，从反应(M1-reac)中获得的反应混合物或者从反应(M2-reac)中获得的反应混合物可以用溶剂(M-萃取)进行萃取，其中溶剂(M-萃取)是如上面所定义，而且还包括其优选实施方式。
在萃取后，可以对萃取物进行过滤和浓缩。
优选地，在用溶剂进行萃取(M-萃取)后，可以用酸(M-酸)的水溶液对从用溶剂(M-萃取)进行萃取所获得的萃取物进行萃取，其中酸(M-酸)是如上面所定义，而且还包括其全部的优选实施方式。
可以用溶剂(M-清洗)对通过用酸(M-酸)的水溶液进行萃取所获得的萃取物进行清洗。优选地，溶剂(M-清洗)是选自甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸C1-8烷基酯、及其混合物；乙酸C1-8烷基酯优选地是乙酸C1-4烷基酯，更优选地选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯。
可以通过萃取物的浓缩而将产物分离，将该产物用溶剂清洗(M-清洗)。
在另一个优选实施方式中，从反应(M1-reac)中获得的反应混合物或者从反应(M2-reac)中获得的反应混合物，可以在没有上述用溶剂进行萃取(M-萃取)的情况下通过与酸(M-酸)的水溶液混合而将其酸化。由此获得的混合物可以用溶剂(M-清洗)进行清洗，可以通过浓缩将产物加以分离。
如果要对去质子化的美托咪定加以分离，那么可以通过添加碱(M-碱化)或碱的水溶液(M-碱化)将美托咪定的盐的悬浮液或溶液、优选美托咪定的盐的水悬浮液或水溶液碱化；其中碱(M-碱化)是如上面所定义，而且还包括其全部的优选实施方式。
在加入碱(M-碱化)后，可以用溶剂对水相进行萃取(M-萃取)，接着通过将萃取物浓缩而分离产物。
优选地，在反应(M1-reac)后或者在反应(M2-reac)后对任何有机相的任何清洗，可以用水、用碱(M-碱化)、用碱的水溶液(M-碱化)或者用盐水进行。
优选地，在反应(M1-reac)后或者在反应(M2-reac)后对任何水相的任何萃取是用溶剂(M-萃取)进行。
优选地，首先对反应(M1-reac)后或反应(M2-reac)后的反应混合物在减压下进行减压浓缩，然后用水稀释再用上述的酸(M-酸)酸化，用溶剂(M-wash)清洗(优选地溶剂(M-清洗)是甲苯)，用碱(M-碱化)碱化(优选地碱(M-碱化)是NaHCO3的水溶液)，然后用溶剂进行萃取(M-萃取)(优选地溶剂(M-萃取)是选自甲苯、二氯甲烷、乙酸异丙酯和乙酸乙酯)；接着通过将萃取物浓缩而分离产物。
在另一个优选实施方式中，在反应(M1-reac)后或者在反应(M2-reac)后利用色谱法将式(XX)化合物纯化。
可以将任何有机相优选地用MgSO4或Na2SO4干燥。
任何浓缩优选地是通过蒸馏优选地在减压下进行。
可以将式(XX)的化合物纯化，优选地利用结晶或减压蒸馏纯化，更优选地通过从环己烷与甲苯的混合物中结晶纯化，更加优选地从环己烷:甲苯(99:1v/v)中结晶纯化。
也可通过与酸混合(M-酸盐)而将式(XX)化合物转变成盐，酸(M-酸盐)优选地以水溶液的形式而使用，酸(M-酸盐)优选地是选自乙酸、草酸、HCl和H2SO4；然后可以通过过滤将其分离并且通过在溶剂(M-cryst)中的重结晶将其纯化，溶剂(M-cryst)优选地是选自水、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、己烷、环己烷、庚烷、甲苯、乙酸乙酯、及其混合物；可以使用不同的溶剂(M-cryst)反复进行重结晶。
在另一个优选实施方式中，在反应(N-reac)后不将化合物(XXI)分离。优选地，反应(N-reac)和反应(M1-reac)是在同一锅中进行。更优选地，在反应(N-reac)后，利用蒸发除去溶剂(N-solv)，在溶剂(N-solv)的蒸发后并且与反应(N-reac)在同一锅中进行反应(M1-reac)。
式(XX)、(XX-T)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)和(23)的化合物是手性化合物，并且这些式分别包括式(XX)的、式(XX-T)的、式(XXI)的、式(XXII)的、式(XXIII)的或式(23)的化合物的任何对映异构体以及对映异构体的任意混合物。
可以利用有机化学中已知的常规步骤将对映异构体加以分离，诸如(+)酒石酸盐在含乙醇介质中的反复结晶，正如在Cordi等人，Synth.Commun.1996，26，1585-1593中为式(XX)化合物所公开的。
式(XXV)的化合物是已知化合物，并且可以按照已知方法制备。
可以利用标准技术对任何反应(M1-reac)、反应(N-reac)、反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)的进展进行监测，标准技术如核磁共振波谱法(NMR)、红外光谱法(IR)、高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-质谱法(LCMS)、或者薄层色谱法(TLC)；当起始物的转化率超过95％时、或者当不可再检测出起始物时，可以开始对反应混合物的后处理。直到开始后处理所需的时间将取决于精确的反应温度和所有试剂的精确浓度，并且所述时间在批次与批次之间可不同。
一般来说，除非另有说明，可以将任何有机相干燥，优选地用MgSO4或Na2SO4干燥。
与现有技术相比，本发明的方法提供若干优点：重要地，在很少的化学步骤中仅使用廉价的试剂形成式(XX)化合物的整个碳架。所述很少的化学步骤显然提供具有成本效益的工艺。由于不需要保护基，因而减少了材料的总使用量，增加基于摩尔量的批量大小。
尤其是不使用三苯甲基或缩醛保护基并且对咪唑的保护不是必须的。由此减少所需试剂的数目和数量，并且无需保护或脱保护步骤，从而减少废物，这与例如使用三苯甲基或缩醛保护基的情况相反。该方法具有良好的产率。
式(XXI)的化合物可以被容易地纯化，并且以高气味香精纯度或者高香精纯度的方式而获得。这对于预定用作香料的产品是尤其重要的。
该产物的特点是具有香料工业所寻求的非常特殊的香味。
实施例
方法
在Varian VNMRS 500(500MHz用于1H和125MHz用于13C)仪器中记录在CDCl3中的1H和13C NMR谱。用百万分之率(ppm)表示参照TMS的化学位移，以Hertz为单位表示偶合常数(J)。
EI表示电子电离质谱(70eV)，它们是在AMD-604质谱仪中获得的。
ESI表示电喷雾电离质谱。
在实施例1中，不用钠将THF干燥。在实施例2中，将NaH用于此目的。
实施例1：2-(2,3-二甲基苯基)甲基环氧乙烷，式(XXII)的化合物，在THF中用丁基锂进行金属取代
于-78℃向1-溴-2,3-二甲基苯(0.27ml，2.0mmol)溶解于THF(4.0ml)的溶液中加入正丁基锂(2.0ml的1.6M己烷溶液，3.2mmol)。将该混合物于-78℃搅拌30分钟，然后在20分钟内逐滴加入氯丙酮(0.24ml，3.0mmol)溶解于甲苯(0.42ml)的溶液。将混合物于-78℃搅拌1小时，然后让其升温至室温。3小时后于室温下对样品的分析表明标题环氧化物是主要的反应产物。于室温下搅拌3天后，将混合物倒入水(20ml)中，将产物用乙酸乙酯(1×10ml、2×5ml)萃取。将混合的萃取物用MgSO4干燥，减压浓缩，获得定量产率的油状标题环氧化物。
1H NMR:1.59(s,3H),2.28(s,3H),2.31(s,3H),2.83(br d,J＝5.4,1H),2.98(d,J＝5.4Hz,1H),7.08(m,2H),7.21(m,1H).
MS(EI):162,147,133,117(100)。
实施例2：2-(2,3-二甲基苯基)甲基环氧乙烷，式(XXII)的化合物，在THF中用镁进行金属取代
向镁(89mg，3.66mmol)在THF(4.0ml)中的悬浮液中加入NaH(81mg，60％在油中，2.0mmol)，于室温下搅拌10分钟后，加入1-溴-2,3-二甲基苯(0.40ml，2.96mmol)。接着发生放热反应，将所形成的混合物于室温下搅拌1小时。然后将混合物冷却至-20℃，在10分钟内逐滴加入氯丙酮(0.26ml，3.3mmol)溶解于甲苯(0.63ml)的溶液。然后将混合物于室温下搅拌2小时。通过与水混合、用乙酸乙酯进行萃取、用氮气流使乙酸乙酯蒸发，而对样品进行后处理。利用1H NMR对残留物的分析表明它是二甲苯与标题环氧乙烷化合物的混合物。
实施例3：2-(2,3-二甲基苯基)丙醛，式(XXI)的化合物
将按照实施例1所制备的2-(2,3-二甲基苯基)甲基环氧乙烷，式(XXII)的化合物(158mg，0.97mmol)溶解于甲苯(1.57mL)，于室温下加入BF3OEt2(0.006ml，0.05mmol)。2小时后于室温下将样品与固体NaHCO3混合，过滤，减压浓缩，利用1H NMR分析残留物。粗产物基本上是由纯2-(2,3-二甲基苯基)丙醛所组成。
1H NMR:1.40(d,J＝7.1Hz,3H),2.25(s,3H),2.32(s,3H),3.89(qd,J＝7.1,1.0Hz,1H),6.89至6.92(m,1H),7.12(m,2H),9.67(d,J＝1.0Hz,1H)。
实施例4：5-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-4-甲苯磺酰基-4,5-二氢噁唑，式(23)的化合物
于室温下在4小时内，向式(XXII)化合物(2.07g，12.8mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)的溶液中加入BF3OEt2(0.1摩尔，在Et2O中，4ml，0.4mmol)。将混合物于室温下搅拌1小时，然后在减压下蒸发溶剂(二氯甲烷)。将残留物溶解于甲醇(10ml)，加入TosMIC(甲苯磺酰基甲基异氰化物；2.24g，11.5mmol)，然后加入Na2CO3(102mg，0.96mmol)。将混合物于室温下搅拌1小时，然后用水(5ml)稀释。将混合物于室温下再搅拌30分钟，然后于4℃下保持一夜。过滤并干燥，获得3.1g(75％)的式(23)化合物。
1H NMR(CDCl3,500MHz):1.28(d,J＝7Hz,3H),2.23(s,3H),2.30(s,3H),2.44(s,3H),3.28(m,1H),4.79(m,1H),5.20(m,1H),7.04(s,1H),7.10(m,3H),7.33(d,J＝8Hz,2H),7.73(d,J＝8Hz,2H)。
实施例5:美托咪定，式(XX)的化合物
将按照实施例4所制备的式(23)(3.16g，8.84mmol)的化合物溶解于氨饱和乙醇(40ml，含有大约160mmol氨)中，加热到110℃并维持3小时。然后将混合物蒸发至干，将残留物与NaHCO3(20ml)的饱和水溶液混合。将混合物用甲苯(2×20ml)萃取，将合并的萃取物用水(2×20ml)清洗。然后，将合并的萃取物用10％HCl水溶液(3×20ml)进行萃取，用氨气将合并的酸性萃取物碱化，用甲苯(2×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，获得式(XX)的化合物(1.57g，89％)。
1H NMR:1.56(d,J＝7.2Hz,3H),2.18(s,3H),2.25(s,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,1H),6.66(s,1H),6.93(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H),6.99至7.05(m,2H),7.30(d,J＝1.1Hz,1H),9.84(宽s,1H).
13C NMR:14.65,20.72,20.88,14.12,117.61,124.62,125.53,127.91,134.05,134.60,136.76,141.11,143.23.
MS(ESI):201[M+H]+
将此产物重新溶解于乙腈(10ml)，用浓盐酸水溶液(0.8ml)将其转变成盐酸盐。将混合物浓缩至干，将残留物悬浮于二乙醚(30ml)中，于室温下搅拌一夜。在减压下过滤并干燥，获得1.55g(74％)的作为盐酸盐的式(XX)化合物。

Claims (6)

1.一种用于制备式(XXI)的化合物的方法，
所述方法包括两个步骤，所述两个步骤是步骤(Q1)和步骤(Q2)；
步骤(Q1)包括反应(Q1-reac)；
反应(Q1-reac)是式(XXV)的化合物与试剂(Q1-reag)的反应；
R1是Br、Cl、或I；
试剂(Q1-reag)是选自锂、镁、铝、锌、钙、丙基氯化镁、丙基溴化镁、丁基锂、及其混合物；
步骤(Q2)包括反应(Q2-reac)；
反应(Q2-reac)是反应(Q1-reac)的反应产物与氯丙酮的反应；
反应(Q2-reac)的反应产物是式(XXII)的化合物；
所述式(XXII)的化合物被转变成式(XXI)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1是Br。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中试剂(Q1-reag)是选自锂、镁、铝、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、及其混合物。
4.根据权利要求1至3中的任意一项所述的方法，其中反应(Q1-reac)是在催化剂(Q1-cat)存在下进行；
催化剂(Q1-cat)是选自碘、1,2-二溴乙烷、TiCl4、AlCl3、PbCl2、BiCl3、LiCl、及其混合物。
5.根据权利要求1至4中的任意一项所述的方法，其中在步骤(N)中制备式(XXI)的化合物；
步骤(N)是在步骤(Q2)后进行；
步骤(N)包括反应(N-reac)；
反应(N-reac)是式(XXII)的化合物与催化剂(N-cat)的反应；
催化剂(N-cat)是选自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、HCl、HBr、H2SO4、HNO3、H3PO4、HClO4、BCl3、BBr3、BF3OEt2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr2、MgI2、AlCl3、Al(O-C1-4烷基)3、SnCl4、TiCl4、Ti(O-C1-4烷基)4、ZrCl4、Bi2O3、BiCl3、ZnCl2、PbCl2、FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb(OTf)3、Yb(Cl)3、GaCl3、AlBr3、Ce(OTf)3、LiCl、Cu(BF4)2、Cu(OTf)2、NiBr2(PPh3)2、NiBr2、NiCl2、Pd(OAc)2、PdCl2、PtCl2、InCl3、酸性无机固体物质、酸性离子交换树脂、用无机酸处理过的碳、及其混合物；
式(XXII)的化合物是反应(Q2-reac)的反应产物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中催化剂(N-cat)是选自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、BCl3、BF3OEt2、MgCl2、MgBr2、AlCl3、ZnCl2、Cu(BF4)2、铝硅酸盐、酸性离子交换树脂、用HCl或H2SO4或HNO3处理过的碳、及其混合物。
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