KR101537203B1 - 2-(2,3-디메틸페닐)-1-프로파날의 클로로아세톤으로의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1-브로모 2,3-디메틸벤젠 및 클로로아세톤으로부터 출발하는 2-(2,3-디메틸페닐)-1-프로파날의 제조 방법, 이의 향수에서의 용도 및 이의 메데토미딘 제조에서의 용도를 개시한다.

Description

2-(2,3-디메틸페닐)-1-프로파날의 클로로아세톤으로의 제조 방법 {METHOD FOR PREPARATION OF 2-(2,3-DIMETHYLPHENYL)-1-PROPANAL WITH CHLOROACETONE}
본 발명은 1-브로모 2,3-디메틸벤젠 및 클로로아세톤으로부터 출발하는 2-(2,3-디메틸페닐)-1-프로파날의 제조 방법, 및 향수에서의 이의 용도 및 메데토미딘 (medetomidine) 제조에서의 이의 용도를 개시한다.
방향족 알데히드는 화장품, 향수 및 각종 가정용품에서 향미료 및 향료로서 널리 이용된다. 알파, 베타-불포화 방향족 알데히드, 예컨대 치환된 신남산 알데히드가 독특한 향을 지녀 향수 산업에 사용된다는 점이 공지되어 있다.
WO 98/45237 A 는 특정한 방향족 알데히드, 아세토페논 아세탈로부터 출발해 이들을 제조하는 방법, 이들의 향수로서의 용도 및 이들의 3-아릴프로파날 제조에서 중간체로서의 용도를 개시한다. 이들은 사향을 가진다.
향수 및 가정용품 산업에서는, 이용가능한 향수 선택을 늘리고 변화무쌍한 패션 요구에 적합하도록, 흥미롭고, 새로우며 아직 이용가능하지 않은 향을 지닌 새로운 향수에 대한 끊임없는 요구가 존재한다. 나아가, 각 물질은 경제적이며 일관된 품질을 갖게끔 합성될 필요가 있다. 고순도 및 강한 향이 바람직하다. 본 발명은 강하고 흥미로운 알데히드 향을 갖고 몹시 강하고 달콤한 새로운 알파, 베타-불포화 방향족 알데히드 및 이의 개선된 제조 공정을 제공한다.
메데토미딘은 화학식 (XX) 의 화합물로서, 현재 수의학에서 진정제 및 진통제로서 사용되고 마취체로서 평가되는, 알파2 아드레날린성 작용제이다.
Figure 112014100904126-pct00001
메데토미딘은 4-알킬이미다졸이다. 질소 부분에 부가적인 치환기를 갖지 않는 4-알킬이미다졸은 통상적으로 2 가지 호변이성질체의 혼합물이다. 예를 들어, 메데토미딘의 경우, 화학식 (XX) 의 화합물 및 화학식 (XX-T) 의 화합물로 표시되는 2 가지 호변이성질 형태는,
Figure 112014100904126-pct00002
메데토미딘이 용해되거나 비(非)결정질 상태로 존재하는 경우, 통상적으로 상호전환될 수 있다. 호변이성질 형태 중 하나가 우세한지 또는 2 가지 형태가 동량으로 존재하는지 여부는, pH, 용매 또는 온도와 같은 각종 요인에 의존한다.
본문에서, 화학식 (XX) 은 메데토미딘으로서 사용되고, 이는 2 가지 호변이성질 형태 뿐 아니라 이들의 혼합물을 의미한다.
US 2010/0048915 A 에는 그리냐드 (Grignard) 시약을 사용하는 할로겐화 이미다졸과 2,3-디메틸벤즈알데히드의 반응에 의한 메데토미딘의 제조 방법에 개시되어 있다.
[Cordi et al., Synth. Commun. 1996, 26, 1585-1593] 에는 4-이미다졸카르복스알데히드와 2,3-디메틸페닐마그네슘 브로마이드의 반응에 의한 메데토미딘의 제조가 개시되어 있다.
WO 00/42851 A 에는 표면 상의 해양 생물 오염 (marine bio fouling) 방지를 위한 메데토미딘의 용도가 개시되어 있다.
화학식 (XX) 의 화합물의 공지된 제조 방법은 종종 보호기, 예를 들어 트리페닐메틸 (트리틸) 잔기를 사용하는데, 이는 재료의 소비가 크고, 보호/탈보호 단계가 요구된다. 결과적으로, 이러한 합성은 장시간이 소요되며, 값이 비싸다. 또한, 상당히 값비싸고 바로 입수가능하지 않은 출발 물질이 사용된다.
보호기가 요구되지 않고, 덜 값비싼 기질에서 출발하고, 대량의 폐기물을 방지하며, 만족스러운 수율을 갖는 합성 경로가 요구된다.
하기 본문에서,
달리 언급되지 않는 한,
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl, Br 또는 I 를 의미하고;
"알킬" 은 선형, 분지형, 시클릭 또는 시클로 알킬을 의미하고, 바람직하게는 통상적인 의미인 선형 또는 분지형 알킬을 의미한다. "알킬" 의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐, 아다만틸 등이 포함되고;
"시클릭 알킬" 또는 "시클로 알킬" 은 시클로 지방족, 바이시클로 지방족 및 트리사이클 지방족 잔기를 포함하는 것으로 의도되고;
"알칸" 은 선형, 분지형 또는 시클릭 알칸, 바람직하게는 선형 또는 분지형 알칸을 의미하고;
"알칸올" 은 히드록시알칸을 의미하고, 여기서 알칸은 상기 정의된 바와 같은 의미 (또한 이의 바람직한 구현예 포함) 를 갖고;
Ac 는 아세틸이고;
tBu 는 3차 부틸이고;
DBU 는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔이고;
DABCO 는 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄이고;
DMF 는 N,N-디메틸포름아미드이고;
헥산 은 이성질 헥산의 혼합물이고;
NMP 는 N-메틸-2-피롤리돈이고;
OTf 는 트리플루오로메탄술포네이트 (또한 트리플레이트로서 공지됨) 이고;
술팜산 은 HO-SO2-NH2 이고;
THF 는 테트라히드로푸란이고;
자일렌 은 1,2-디메틸벤젠, 1,3-디메틸벤젠, 1,4-디메틸벤젠 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 주제는 단계 (Q1) 및 단계 (Q2) 의 2 단계를 포함하는, 하기 화학식 (XXI) 의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure 112014100904126-pct00003
단계 (Q1) 는 반응 (Q1-reac) 을 포함하고;
반응 (Q1-reac) 는 하기 화학식 (XXV) 의 화합물의 시약 (Q1-reag) 과의 반응이고:
Figure 112014100904126-pct00004
(식 중, R1 은 Br, Cl, 또는 I 임);
시약 (Q1-reag) 은 리튬, 마그네슘, 알루미늄, 아연, 칼슘, 프로필마그네슘 클로라이드, 프로필마그네슘 브로마이드, 부틸리튬 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단계 (Q2) 는 반응 (Q2-reac) 을 포함하고;
반응 (Q2-reac) 은 반응 (Q1-reac) 의 반응 생성물의 클로로아세톤과의 반응이고;
반응 (Q2-reac) 의 반응 생성물은 화학식 (XXI) 의 화합물로 전환되는 하기 화학식 (XXII) 의 화합물인 방법이다:
Figure 112014100904126-pct00005
.
바람직하게, R1 은 Br 이다.
바람직하게, 시약 (Q1-reag) 은 리튬, 마그네슘, 알루미늄, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게, 시약 (Q1-reag) 은 리튬, 마그네슘, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, n-부틸리튬 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
반응 (Q1-reac) 은 촉매 (Q1-cat) 의 존재 하에서 수행될 수 있고;
촉매 (Q1-cat) 는 요오드, 1,2-디브로모에탄, TiCl4, AlCl3, PbCl2, BiCl3, LiCl 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 반응 (Q1-reac) 는 용매 (Q1-solv) 중에서 행해진다.
바람직하게, 반응 (Q2-reac) 는 용매 (Q2-solv) 중에서 행해진다.
바람직하게, 용매 (Q1-solv) 및 용매 (Q2-solv) 는 상동 또는 상이하게, 서로 독립적으로, THF, 톨루엔, 헵탄, 메틸시클로헥산, 에틸시클로헥산, 헥산, 2-메틸-THF, NMP, 디에틸에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 메톡시시클로펜탄, 디이소프로필에테르, 2,2,5,5-테트라메틸-THF, 1,2-디메톡시에탄, N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-에틸렌디아민, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 트리 C1-4 알킬 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게 THF, 톨루엔, 헵탄, 헥산, 2-메틸-THF, 1,2-디메톡시에탄, 메틸-tert-부틸에테르, 메톡시시클로펜탄, 트리 C1-4 알킬 아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
보다 더욱 바람직하게, THF, 톨루엔, 헵탄, 헥산, 2-메틸-THF, 1,2-디메톡시에탄, 트리에틸아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
헵탄이 용매로서 이용되는 경우, 이것은 이성질체 헵탄의 혼합물로서 종종 이용된다.
한 특정 구현예에서, 용매 (Q1-solv) 는 THF, 헥산 또는 그 혼합물이고, 용매 (Q2-solv) 는 THF, 헥산, 톨루엔 또는 그 혼합물이다.
또 다른 특정 구현예에서, 용매 (Q1-solv) 및 용매 (Q2-solv) 는 동일하다.
반응 (Q1-reac) 및 반응 (Q2-reac) 의 반응 온도는 상동 또는 상이하고, 서로 독립적으로 바람직하게 -100 내지 150 ℃, 더욱 바람직하게 -90 내지 100 ℃, 보다 더욱 바람직하게 -80 내지 80 ℃ 이다.
반응 (Q1-reac) 및 반응 (Q2-reac) 은 일정한 온도에서 실시될 수 있거나, 또는 상기 온도는 반응 진행 동안 변경될 수 있다. 예를 들어, 반응은 특정 시간 동안 제 1 온도에서 실시된 다음 후속 시간 동안 제 1 온도와 상이한 제 2 온도에서 실시될 수 있다. 대안적으로, 온도는 반응 동안 연속해서 변경될 수 있다.
반응 (Q1-reac) 및 반응 (Q2-reac) 의 반응 시간은 상동 또는 상이하고, 서로 독립적으로 바람직하게 30 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게 1 내지 24 시간, 보다 더욱 바람직하게 2 내지 12 시간이다.
용매 (Q1-solv) 및 용매 (Q2-solv) 의 양은 상동 또는 상이하고, 서로 독립적으로 화학식 (XXV) 의 화합물의 중량 (용매 (Q1-solv) 의 경우) 및 반응 (Q1-reac) 의 반응 (Q1-reac) 의 반응 생성물의 중량 (용매 (Q2-solv) 의 경우) 의, 바람직하게 2 내지 40 배, 더욱 바람직하게 3 내지 20 배, 보다 더욱 바람직하게 5 내지 10 배이다.
바람직하게, 1.0 내지 10 몰 당량, 더욱 바람직하게 1.1 내지 5 몰 당량, 보다 더욱 바람직하게 1.1 내지 3 몰 당량의 시약 (Q1-reag) 이 사용되고, 이때 상기 몰 당량은 화학식 (XXV) 의 화합물의 몰을 기준으로 한다.
바람직하게, 1.0 내지 10 몰 당량, 더욱 바람직하게 1.1 내지 5 몰 당량, 보다 더욱 바람직하게 1.1 내지 3 몰 당량의 클로로아세톤이 사용되고, 이때 몰 당량은 화학식 (XXV) 의 몰을 기준으로 한다.
바람직하게, 반응 (Q1-reac) 및 반응 (Q2-reac) 은 대기압에서 실시된다.
바람직하게, 반응 (Q1-reac) 및 반응 (Q2-reac) 은 불활성 분위기 하 실시된다. 바람직하게, 불활성 분위기는, 불활성 기체가 바람직하게 아르곤, 또 다른 비활성 기체 (noble gas), 저 비등 알칸, 질소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우 그의 사용에 의해 달성된다.
저 비등 알칸은 바람직하게 C1-3 알칸, 즉 메탄, 에탄 또는 프로판이다.
반응 (Q2-reac) 후, 화학식 (XXII) 의 화합물은 표준 방법, 예컨대 휘발성 성분의 증발, 추출, 세정, 건조, 농축, 결정화, 증류, 크로마토그래피, 및 이의 임의 조합에 의해 단리될 수 있고, 상기 방법은 당업자에게 그 자체로 공지되어 있다.
바람직하게, 반응 (Q1-reac) 의 반응 생성물은 단리되지 않는다.
바람직하게, 반응 (Q1-reac) 및 반응 (Q2-reac) 은 연속 실행된다.
바람직하게, 반응 (Q1-reac) 및 반응 (Q2-reac) 은 하나의 포트 (pot) 에서 실시된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 반응 (Q1-reac) 및 반응 (Q2-reac) 은 하나의 포트에서, 시약 (Q1-reag) 을 용매 (Q1-solv) 중 화학식 (XXV) 의 화합물과 클로로아세톤의 혼합물에 첨가함으로써 실시될 수 있다.
바람직하게, 반응 (Q2-reac) 후, 화학식 (XXII) 의 화합물의 단리를 위해, 시약 (Q3) 은 반응 (Q2-reac) 으로부터 유래된 반응 혼합물과 조합되고;
시약 (Q3) 은 물, 메탄올, 에탄올, 옥살산, 시트르산, NH4Cl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, 아세트산, 프로피온산, 포름산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 시약 (Q3) 은 물 또는 수성 NH4Cl 이고;
더욱 바람직하게 시약 (Q3) 은 물이다.
바람직하게, 0.01 내지 1000 몰 당량, 더욱 바람직하게 0.02 내지 1000 몰 당량의 시약 (Q3) 이 사용되고, 이때 상기 몰 당량은 화학식 (XXV) 의 화합물의 mol 기준이다. 시약 (Q3) 은 임의 과량의 시약 (Q1-reag) 을 중화하는데 사용되고, 따라서 시약 (Q3) 의 양은 반응 (Q1-reac) 에 사용된 과량의 시약 (Q1-reag) 따라 조절된다.
화학식 (XXII) 의 화합물은 바람직하게 휘발성 성분의 증발, 가수분해 및 고-비등 잔류물의 임의 산성화, 추출 및 증류 등의 통상의 방법을 이용해 단리된다.
수성 상의 임의 추출은 바람직하게 용매 (Q-extract) 로 수행되고, 용매 (Q-extract) 는 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트이다.
임의의 유기 상은, 바람직하게 마그네슘 술페이트로 건조될 수 있다.
임의의 농축은 바람직하게, 증류에 의해서, 바람직하게는 감압 하에서 실시된다.
화학식 (XXII) 의 화합물은 결정화 또는 증류에 의해 바람직하게 감압 하에 정제될 수 있다.
바람직하게, 화학식 (XXI) 의 화합물은 단계 (N) 에서 제조되고;
단계 (N) 은 반응 (N-reac) 을 포함하고;
단계 (N) 는 단계 (Q2) 후에 실행되고;
반응 (N-reac) 은 화학식 (XXII) 의 화합물의 촉매 (N-cat) 와의 반응이고;
촉매 (N-cat) 는 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, H3PO4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, MgI2, AlCl3, Al(O-C1-4　알킬)3, SnCl4, TiCl4, Ti(O-C1-4　알킬)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2, PbCl2, FeCl3, ScCl3, NiCl2, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCl2, InCl3, 산성 무기 고체 물질, 산성 이온 교환 수지, 무기산으로 처리된 탄소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (XXII) 의 화합물은 바람직하게 반응 (Q2-reac) 에 의해 제조된다.
바람직하게, 촉매 (N-cat) 에 대한 가능한 화합물의 목록에서, 산성 무기 고체 물질은 알루미노실리케이트이다.
바람직하게, 촉매 (N-cat) 에 대한 가능한 화합물의 목록에서 산성 이온 교환 수지는, 스티렌 및 디비닐벤젠의 공중합체 및 퍼플루오르화 분지형 또는 선형 폴리에틸렌 (이들 중합체는 SO3H 기로 관능화되어 있음) 의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게, 상기 산성 이온 교환 수지는 5% 초과의 디비닐벤젠을 함유하는 스티렌 및 디비닐벤젠의 공중합체 (바람직하게는 거대망상체임) 및 퍼플루오르화 폴리에틸렌의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다 (이들 중합체는 SO3H 기로 관능화되어 있음).
바람직하게는, 촉매 (N-cat) 로서 가능한 화합물의 목록에서 탄소를 처리하는 무기산은 HCl, H2SO4 및 HNO3 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 촉매 (N-cat) 는 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, BCl3, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCl3, ZnCl2, Cu(BF4)2, 알루미노실리케이트, 산성 이온 교환 수지, HCl, H2SO4 또는 HNO3 로 처리된 탄소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게, 촉매 (N-cat) 는 아세트산, 포름산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, HCl, H2SO4, BF3OEt2, Cu(BF4)2, 알루미노실리케이트, 산성 이온 교환 수지, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
보다 더욱 바람직하게, 촉매 (N-cat) 는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, H2SO4, BF3OEt2, Cu(BF4)2, 알루미노실리케이트, 산성 이온 교환 수지, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
특히, 촉매 (N-cat) 는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, H2SO4, BF3OEt2 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 반응 (N-reac) 은 용매 (N-solv) 중에서 수행된다.
용매 (N-solv) 는 바람직하게 물, tert-부탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, THF, 메틸-THF, NMP, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠, 헥산, 시클로헥산, 에틸 아세테이트, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, 물, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, THF, 2-메틸-THF, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 시클로헥산, 에틸 아세테이트, 아세트산, 포름산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
보다 더욱 바람직하게는, 물, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, THF, 2-메틸-THF, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
특히, 아세토니트릴, THF, 2-메틸-THF, 디클로로메탄, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
촉매 (N-cat) 가 순수한 형태로 또는 수화물로서 사용될 수 있다.
촉매 (N-cat) 는 용매 (N-solv) 중 용액으로서 사용될 수 있다.
바람직하게, 촉매 (N-cat) 와 화학식 (XXII) 의 화합물 사이의 몰비는 1:1000 내지 10:1, 더욱 바람직하게 1:100 내지 5:1, 보다 더욱 바람직하게 1:50 내지 1:1, 특히 1:25 내지 1:2 이다.
바람직하게는, 반응 (N-reac) 의 반응 온도는 -20 내지 200 ℃, 더욱 바람직하게는 0 내지 150 ℃, 보다 더욱 바람직하게는 10 내지 100 ℃ 이다.
반응 (N-reac) 은 대기에 대하여 폐쇄 또는 개방된 계에서 수행될 수 있다.
폐쇄계에서, 압력은 주로 용매 (N-solv) 의 비등점 및 반응 (N-reac) 의 반응 온도에 의존한다.
바람직하게는, 반응 (N-reac) 은 0.01 bar 내지 20 bar, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 bar, 보다 더욱 바람직하게는 대기압 내지 5 bar 의 압력에서 수행된다.
더욱 바람직하게는, 반응 (N-reac) 은 개방계에서 수행된다.
바람직하게는, 반응 (N-reac) 의 반응 시간은 30 분 내지 72 시간, 더욱 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간, 보다 더욱 바람직하게는 1.5 시간 내지 24 시간이다.
대안적으로는, 반응 (N-reac) 은 증발시킨 화학식 (XXII) 의 화합물을 촉매 (N-cat) 상에 통과시킴으로써 연속적인 기체상 반응으로 수행될 수 있다. 이러한 기체상 반응은 불활성 기체의 존재 하에서 수행될 수 있고, 불활성 기체는 바람직하게는 질소, 비활성 기체 및 이산화탄소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
반응 (N-reac) 후, 화학식 (XXI) 의 화합물은 휘발성 성분의 증발, 추출, 세정, 건조, 농축, 여과, 결정화, 증류, 크로마토그래피 및 이들의 임의의 조합과 같은 표준 방법에 의해 단리될 수 있고, 상기 방법은 당업자에게 그 자체로 공지되어 있다.
바람직하게는, 반응 혼합물의 임의 휘발성 성분, 또는 후처리 (work-up) 동안 첨가되거나 생성된 휘발성 성분은 감압 하에서의 증발에 의해 제거될 수 있다.
바람직하게는, 반응 (N-reac) 으로부터 수득된 반응 혼합물 또는 반응 (N-reac) 후 후처리 중 임의의 수성상은 용매 (M-extract) 로 추출될 수 있고,
용매 (M-extract) 는 물, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산 C1-8 알킬 에스테르 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하고;
아세트산 C1-8 알킬 에스테르는 바람직하게 아세트산 C1-4 알킬 에스테르이고, 더욱 바람직하게는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게 용매 (M-extract) 는 톨루엔, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 반응 (N-reac) 후 임의 유기 상의 임의 세정은 물, 염기 (M-basify), 염기 (M-basify) 의 수용액, 산 (M-acid) 의 수용액 또는 염수를 이용하여 수행될 수 있고;
바람직하게, 상기 염기 (M-basify) 는 NaHCO3, Na2CO3, NaOH 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 염기 (M-basify) 는 생성 혼합물의 pH 가 7 내지 12, 더욱 바람직하게 8 내지 10, 보다 더욱 바람직하게 8 내지 9 가 되는 양으로 첨가된다.
바람직하게, 산 (M-acid) 은 옥살산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, NH4Cl, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 추출 또는 세정 후, 추출물 또는 세정된 혼합물의 여과 및 농축이 이어질 수 있다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (XXI) 의 화합물은 반응 (N-reac) 후 크로마토그래피에 의해 정제된다.
임의의 유기상은 바람직하게는 MgSO4 또는 Na2SO4 상에서 건조될 수 있다.
임의의 농축은 바람직하게는 감압 하에서의 증류에 의해 수행된다.
화학식 (XXI) 의 화합물은 화학식 (XXI) 로 도시된 바와 같은 알데히드, 또한 이의 수화물 또는 헤미아세탈의 형태로 단계 (N) 에서 수득될 수 있다. 단계 (N) 로부터의 생성물로서 수득될 수 있는, 화학식 (XXI) 의 화합물의 헤미아세탈은, 화학식 (XXI) 로 도시된 바와 같은 알데히드와 tert-부탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되는 알코올 사이의 첨가 반응, 또는 화학식 (XXI) 로 도시된 바와 같은 알데히드와 반응 (N-reac) 후 단리 중에 사용되는 임의의 알코올 사이의 첨가 반응의 생성물일 수 있다.
또한, 상기 수화물 및 헤미아세탈은 단계 (M1) 에서 바로 사용될 수 있다.
화학식 (XXI) 의 화합물이 이의 수화물 또는 헤미아세탈의 형태로 반응 (N-reac) 으로부터 수득되는 경우, 상기 수화물 또는 헤미아세탈은 당업자에게 공지된 표준 반응에 의해 알데히드로 전환될 수 있다.
화학식 (XXI) 의 화합물은 향료로서, 바람직하게 향수 또는 가정용품에서 사용될 수 있다.
화학식 (XXI) 의 화합물은 또한 화학식 (XX) 의 화합물인 메데토미딘의 제조에 사용될 수 있다.
화학식 (XX) 의 화합물은 바람직하게 방법 (M) 에 의해 화학식 (XXI) 의 화합물로부터 제조되고;
방법 (M) 은 단계 (M1) 을 포함하고;
단계 (M1) 은 반응 (M1-reac) 을 포함하고;
반응 (M1-reac) 은 화학식 (XXI) 의 화합물, 시약 (M-reag) 및 시약 (M-A) 사이에서 용매 (M-solv) 중 반응이고;
시약 (M-reag) 은 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아니드, 트리플루오로메탄술포닐메틸 이소시아니드, 메탄술포닐메틸 이소시아니드, 벤젠술포닐메틸 이소시아니드, 4-아세트아미도벤젠술포닐메틸 이소시아니드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
시약 (M-A) 은 암모니아, 술팜산, p-톨루엔술폰아미드, 벤젠술폰아미드, 4-아세트아미도벤젠술폰아미드, 트리틸아민, 포름아미드, 우레아, 우로트로핀, 에틸 카르바메이트, 아세트아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
용매 (M-solv) 는 N,N-디메틸포름아미드, C1-6 알칸올, 포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, NMP, 톨루엔, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 카르바메이트, N,N-디메틸아세트아미드, 물, 아세트아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 시약 (M-reag) 은 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아니드, 벤젠술포닐메틸 이소시아니드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, 시약 (M-reag) 은 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아니드이다.
바람직하게는, 시약 (M-A) 은 암모니아, 술팜산, p-톨루엔술폰아미드, 벤젠술폰아미드, 4-아세트아미도벤젠술폰아미드, 트리틸아민, 포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, 시약 (M-A) 은 암모니아, p-톨루엔술폰아미드, 벤젠술폰아미드, 포름아미드, 4-아세트아미도벤젠술폰아미드, 트리틸아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
보다 더욱 바람직하게는, 시약 (M-A) 은 암모니아, p-톨루엔술폰아미드, 포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
특히, 시약 (M-A) 은 암모니아 또는 포름아미드이다.
바람직하게는, 반응 (M1-reac) 은 화합물 (M-comp) 의 존재 하에서 수행되고, 화합물 (M-comp) 은 암모니아, 트리틸아민, NaCN, KCN, 피페리딘, DBU, DABCO, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, tBuOK, tBuONa, NaHCO3, Na2CO3, (NH4)HCO3, (NH4)2CO3, KHCO3, K2CO3, NaOAc, KOAc, NaOH, KOH, Ca(OH)2, KF 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
바람직하게는, 화합물 (M-comp) 은 암모니아, 트리틸아민, NaCN, KCN, 피페리딘, tBuOK, tBuONa, KOH, K2CO3, Na2CO3, KF 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, 화합물 (M-comp) 은 암모니아, NaCN, KCN, 피페리딘, tBuOK, tBuONa, K2CO3, Na2CO3, KF 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
보다 더욱 바람직하게는, 화합물 (M-comp) 은 암모니아, NaCN, K2CO3, tBuOK, tBuONa, Na2CO3 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
특히, 화합물 (M-comp) 은 암모니아, NaCN, tBuOK, tBuONa, K2CO3, Na2CO3 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 특히, 화합물 (M-comp) 은 K2CO3, Na2CO3, NaCN 또는 암모니아이고;
보다 더욱 특히, 화합물 (M-comp) 은 Na2CO3, NaCN 또는 암모니아이다.
바람직하게는, 용매 (M-solv) 는 N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 물, 포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, NMP, 톨루엔, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 카르바메이트, N,N-디메틸아세트아미드, 아세트아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는, 용매 (M-solv) 는 N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 에틸 카르바메이트, 포름아미드, 아세트아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
시약 (M-A) 은 그 자체 그대로 또는 용매 (M-A) 중 용액의 형태로 사용될 수 있다. 용매 (M-A) 는 용매 (M-solv) 와 동일하거나 상이하고, 바람직하게는 동일하며, 용매 (M-solv) 와 동일한 용매의 군 (또한 용매 (M-solv) 의 바람직한 구현예 전부를 포함) 을 포함한다.
시약 (M-A) 이 암모니아인 경우, 시약 (M-A) 은 바람직하게는 용액의 형태, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중 용액의 형태로 사용된다.
에틸 카르바메이트, 포름아미드 및 아세트아미드의 경우, 시약 (M-A) 은 용매 (M-solv) 와 동일할 수 있고, 용매 (M-solv) 로서 사용될 수 있다.
바람직하게는, 반응 (M1-reac) 의 반응 온도는 -10 내지 250 ℃, 더욱 바람직하게는 0 내지 200 ℃, 보다 더욱 바람직하게는 10 내지 180 ℃ 이다.
반응 (M1-reac) 은 대기에 대해 폐쇄 또는 개방된 계에서 수행될 수 있고;
바람직하게는, 반응 (M1-reac) 은 폐쇄계에서 수행된다.
폐쇄계에서, 압력은 주로 용매 (M-solv) 의 비등점, 사용된 암모니아의 양 및 반응 (M1-reac) 의 반응 온도에 의존하고;
바람직하게는, 반응 (M1-reac) 은 대기압 내지 20 bar, 더욱 바람직하게는 대기압 내지 10 bar, 보다 더욱 바람직하게는 대기압 내지 5 bar 의 압력에서 수행된다.
바람직하게는, 반응 (M1-reac) 의 반응 시간은 30 분 내지 72 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 48 시간, 보다 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
반응 (M1-reac) 은 일정한 온도에서 수행되거나, 온도가 반응의 진행 중에 변경될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 제 1 온도에서 일정한 시간 동안 수행된 후, 제 1 온도와 상이한 제 2 온도에서 소정의 시간 동안 수행될 수 있고;
대안적으로는, 상기 온도는 반응 중에 지속적으로 변경될 수 있다.
바람직하게는, 0.5 내지 10 몰 당량, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 몰 당량, 보다 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3 몰 당량의 시약 (M-reag) 이 사용된다 (상기 몰 당량은 화학식 (XXI) 의 화합물의 몰을 기준으로 함).
암모니아, 포름아미드 및 에틸 카르바메이트와 상이한 하나 이상의 시약 (M-A) 이 사용되는 경우, 암모니아, 포름아미드 및 에틸 카르바메이트와 상이한 물질의 총량은 바람직하게는 1.0 내지 10 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 5 몰 당량, 보다 더욱 바람직하게는 1.1 내지 3 몰 당량이다 (상기 몰 당량은 화학식 (XXI) 의 화합물의 몰을 기준으로 함).
암모니아, 포름아미드, 에틸 카르바메이트 또는 이들의 혼합물이 시약 (M-A) 으로서 사용되는 경우, 바람직하게는 1.0 내지 100 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 50 몰 당량, 보다 더욱 바람직하게는 1.1 내지 30 몰 당량의 암모니아, 포름아미드, 에틸 카르바메이트 또는 이들의 혼합물이 사용된다 (상기 몰 당량은 화학식 (XXI) 의 화합물의 몰을 기준으로 함).
암모니아, 포름아미드 및 에틸 카르바메이트의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질, 및 암모니아, 포름아미드 및 에틸 카르바메이트와 상이한 하나 이상의 물질이 시약 (M-A) 으로서 사용되는 경우, 암모니아, 포름아미드 및 에틸 카르바메이트의 소정량, 및 암모니아, 포름아미드 및 에틸 카르바메이트와 상이한 하나 이상의 물질의 소정량은 시약 (M-A) 의 총량이 되고; 상기 시약 (M-A) 의 총량은 바람직하게는 1.0 내지 100 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 50 몰 당량, 보다 더욱 바람직하게는 1.1 내지 30 몰 당량이다 (상기 몰 당량은 화학식 (XXI) 의 화합물의 몰을 기준으로 함).
바람직하게는 0.01 내지 15 몰 당량, 더욱 바람직하게는 0.02 내지 10 몰 당량, 보다 더욱 바람직하게는 0.02 내지 5 몰 당량의 화합물 (M-comp) 이 사용된다 (상기 몰 당량은 화학식 (XXI) 의 화합물의 몰을 기준으로 함).
시약 (M-A) 이 암모니아, 포름아미드 및 에틸 카르바메이트의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이 아닌 경우, 바람직하게는 1 내지 15 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 몰 당량, 보다 더욱 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량의 화합물 (M-comp) 이 사용된다 (상기 몰 당량은 화학식 (XXI) 의 화합물의 몰을 기준으로 함).
바람직하게는, 용매 (M-solv) 의 양은 화학식 (XXI) 의 화합물의 중량의 0.5 내지 20 배, 더욱 바람직하게는 1 내지 20 배, 보다 더욱 바람직하게는 2 내지 20 배이다.
바람직하게는, 반응 (M1-reac) 은 불활성 분위기 하에서 수행된다.
트리틸아민이 시약 (M-A) 으로서 사용되는 경우, 반응 (M1-reac) 의 생성물은 N-트리틸 메데토미딘일 수 있고, 트리틸 잔기는 제거되어야 한다.
이러한 경우, 바람직하게는, 화학식 (XX) 의 화합물의 제조 방법은 추가 단계 (M2) 를 포함하고; 단계 (M2) 는 단계 (M1) 후에 수행되고; 단계 (M2) 는 반응 (M2-reac) 을 포함하고;
반응 (M2-reac) 은 반응 (M1-reac) 의 생성물의 산 (M-acid detrit) 으로의 처리이다. 산 (M-acid detrit) 은 바람직하게는 아세트산, 프로피온산, 포름산, HCl 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
산 (M-acid detrit) 은 수용액으로서 사용될 수 있다.
반응 (M1-reac) 에서 시약 (M-reag) 및 시약 (M-A) 과 화학식 (XXI) 의 화합물의 반응에는 임의의 순서가 사용될 수 있다:
화학식 (XXI) 의 화합물을 먼저 시약 (M-reag) 과 반응시킨 후, 시약 (M-A) 을 첨가할 수 있거나;
또는
화학식 (XXI) 의 화합물을 먼저 시약 (M-A) 과 반응시킨 후, 시약 (M-reag) 을 첨가할 수 있거나;
또는
화학식 (XXI) 의 화합물을 동시에 시약 (M-reag) 및 시약 (M-A) 과 반응시킬 수 있고, 이러한 구현예는 바람직하게는 시약 (M-A) 과 용매 (M-solv) 가 포름아미드, 에틸 카르바메이트 또는 아세트아미드; 바람직하게는 포름아미드로서 동일한 경우에 적합하다.
바람직하게는, 화학식 (XXI) 의 화합물을 먼저 시약 (M-reag) 과 반응시킨 후, 시약 (M-A) 을 첨가하거나;
또는
화학식 (XXI) 의 화합물을 동시에 시약 (M-reag) 및 시약 (M-A) 과 반응시킨다.
따라서, 단계 (M1) 는 3 가지 대안으로 수행될 수 있고, 상기 3 가지 대안은 대안 (M1-A1), 대안 (M1-A2) 및 대안 (M1-A3) 이다.
대안 (M1-A1) 은 제 1 단계 (M1-A1-1) 및 제 2 단계 (M1-A1-2) 의 2 개의 연속적인 단계를 포함한다;
단계 (M1-A1-1) 는 반응 (M1-A1-1) 을 포함하고;
반응 (M1-A1-1) 은 용매 (M-solv) 중 화합물 (M-comp) 의 존재 하에서의 화학식 (XXI) 의 화합물과 시약 (M-reag) 의 반응이고;
단계 (M1-A1-2) 는 반응 (M1-A1-2) 을 포함하고;
반응 (M1-A1-2) 은 용매 (M-solv) 중에서의 반응 (M1-A1-1) 의 반응 생성물과 시약 (M-A) 의 반응이다.
바람직하게는, 반응 (M1-A1-1) 의 반응 온도는 -10 내지 250 ℃, 더욱 바람직하게는 0 내지 200 ℃, 보다 더욱 바람직하게는 10 내지 180 ℃ 이다.
바람직하게는, 반응 (M1-A1-2) 의 반응 온도는 20 내지 250 ℃, 더욱 바람직하게는 50 내지 200 ℃, 보다 더욱 바람직하게는 80 내지 180 ℃ 이다.
바람직하게는 0.01 내지 1 몰 당량, 더욱 바람직하게는 0.02 내지 1 몰 당량, 보다 더욱 바람직하게는 0.02 내지 1 몰 당량의 화합물 (M-comp) 이 반응 (M1-A1-1) 에 사용된다 (상기 몰 당량은 화학식 (XXI) 의 화합물의 몰을 기준으로 함).
반응 (M1-A1-2) 은 화합물 (M-comp) 의 존재 하에서 수행될 수 있다.
시약 (M-A) 이 암모니아, 포름아미드 및 에틸 카르바메이트의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이 아닌 경우, 반응 (M1-A1-2) 은 바람직하게는 화합물 (M-comp) 의 존재 하에서 수행되고; 바람직하게는 1 내지 15 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 몰 당량, 보다 더욱 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량의 화합물 (M-comp) 이 사용된다 (상기 몰 당량은 화학식 (XXI) 의 화합물의 몰을 기준으로 함).
반응 (M1-A1-1) 후, 반응 (M1-A1-1) 의 반응 생성물은 가수분해, 여과, 휘발성 성분의 증발, 추출, 세정, 건조, 농축, 결정화, 증류, 크로마토그래피 및 이들의 임의의 조합과 같은 표준 방법에 의해 단리될 수 있고, 상기 방법은 당업자에게 그 자체로 공지되어 있다.
반응 (M1-A1-1) 의 반응 생성물은 화학식 (XXIII) 의 화합물이다;
Figure 112014100904126-pct00006
(식 중, R2 는 4-톨릴, 페닐, 4-아세트아미도페닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
바람직하게는, R2 는 화학식 (23) 의 화합물인, 4-톨릴임)
Figure 112014100904126-pct00007
화학식 (XXIII) 의 화합물은 반응 (M1-A1-1) 후, 반응 (M1-A1-1) 으로부터 수득된 반응 혼합물에의 물의 첨가에 의해 단리될 수 있다. 물의 첨가는 화학식 (XXIII) 의 화합물을 침전시킨다. 그 후, 화학식 (XXIII) 의 화합물은 여과, 그 후 바람직하게는 세정 및 건조에 의해 단리될 수 있다. 화학식 (XXIII) 의 화합물은 추가로 결정화에 의해 정제될 수 있다.
상기 침전을 위하여 사용된 물의 부피는 용매 (M-solv) 의 부피의, 바람직하게는 0.01 내지 5 배, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 2 배 이다.
대안 (M1-A2) 은 제 1 단계 (M1-A2-1) 및 제 2 단계 (M1-A2-2) 의 2 개의 연속적인 단계를 포함한다;
단계 (M1-A2-1) 는 반응 (M1-A2-1) 을 포함하고;
반응 (M1-A2-1) 은 용매 (M-solv) 중에서의 화학식 (XXI) 의 화합물과 시약 (M-A) 의 반응이고;
단계 (M1-A2-2) 는 반응 (M1-A2-2) 을 포함한다.
반응 (M1-A2-2) 은 용매 (M-solv) 중 화합물 (M-comp) 의 존재 하에서의 반응 (M1-A2-1) 의 반응 생성물과 시약 (M-reag) 의 반응이다.
바람직하게는, 반응 (M1-A2-1) 의 반응 온도는 0 내지 250 ℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 200 ℃, 보다 더욱 바람직하게는 20 내지 180 ℃ 이다.
바람직하게는, 반응 (M1-A2-2) 의 반응 온도는 -10 내지 250 ℃, 더욱 바람직하게는 0 내지 200 ℃, 보다 더욱 바람직하게는 20 내지 180 ℃ 이다.
시약 (M-A) 이 암모니아 및 트리틸아민이 아닌 경우, 반응 (M1-A2-1) 은 산 (M1-A2-1) 의 존재 하에서 수행될 수 있고; 산 (M1-A2-1) 은 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 및 벤젠술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
바람직하게는 0.01 내지 1 몰 당량, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.5 몰 당량, 보다 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.3 몰 당량의 산 (M1-A2-1) 이 반응 (M1-A2-1) 에 사용된다 (상기 몰 당량은 화학식 (XXI) 의 화합물의 몰을 기준으로 함).
반응 (M1-A2-1) 은 화합물 (M-comp) 의 존재 하에서 수행될 수 있다.
시약 (M-A) 이 암모니아, 포름아미드 및 에틸 카르바메이트의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이 아닌 경우, 반응 (M1-A2-1) 은 바람직하게는 화합물 (M-comp) 의 존재 하에서 수행되고; 바람직하게는 1 내지 15 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 몰 당량, 보다 더욱 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량의 화합물 (M-comp) 이 사용된다 (상기 몰 당량은 화학식 (XXI) 의 화합물의 몰을 기준으로 함).
바람직하게는 0.01 내지 1 몰 당량, 더욱 바람직하게는 0.02 내지 1 몰 당량, 보다 더욱 바람직하게는 0.02 내지 1 몰 당량의 화합물 (M-comp) 이 반응 (M1-A2-2) 에 사용된다 (상기 몰 당량은 화학식 (XXI) 의 화합물의 몰을 기준으로 함).
대안 (M1-A3) 은 단계 (M1-A3-1) 를 포함하고;
단계 (M1-A3-1) 는 반응 (M1-A3-1) 을 포함하고;
반응 (M1-A3-1) 은 용매 (M-solv) 중에서의 화학식 (XXI) 의 화합물과 시약 (M-reag) 및 시약 (M-A) 의 반응이다.
바람직하게는, 반응 (M1-A3-1) 의 반응 온도는 0 내지 250 ℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 200 ℃, 보다 더욱 바람직하게는 50 내지 180 ℃ 이다.
반응 (M1-A3-1) 은 화합물 (M-comp) 의 존재 하에서 수행될 수 있고; 바람직하게는 1 내지 15 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 몰 당량, 보다 더욱 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량의 화합물 (M-comp) 이 반응 (M1-A3-1) 에 사용된다 (상기 몰 당량은 화학식 (XXI) 의 화합물의 몰을 기준으로 함).
상기 모든 3 가지 대안의 경우, 시약 (M-reag), 시약 (M-A), 화합물 (M-comp) 및 용매 (M-solv) 는 본원에 정의된 바 (또한 이의 모든 바람직한 구현예 포함) 와 같다.
반응 (M1-reac) 이 완결되면, 화학식 (XX) 의 화합물은 휘발성 성분의 증발, 추출, 세정, 건조, 농축, 여과, 결정화, 증류, 크로마토그래피 및 이들의 임의의 조합과 같은 표준 방법에 의해 단리될 수 있고, 상기 방법은 당업자에게 그 자체로 공지되어 있다.
바람직하게는, 상기 반응 혼합물의 휘발성 성분은 감압 하에서의 증발에 의해 제거된다.
바람직하게, 반응 (M1-reac) 에서 생성된 반응 혼합물 또는 반응 (M2-reac) 에서 생성된 반응 혼합물은 상기 정의된 바와 같거나, 모든 바람직한 구현예에 따른 용매 (M-extract) 로 추출될 수 있다.
추출 후, 추출물의 여과 및 농축이 이어질 수 있다.
바람직하게, 용매 (M-extract) 로의 추출 후, 용매 (M-extract) 로의 추출로부터 생성된 추출물은 산 (M-acid) 의 수용액으로 추출될 수 있고, 이때 산 (M-acid) 은 상기 정의된 바와 같거나 또한 그의 모든 바람직한 구현예의 것이다.
산 (M-acid) 의 수용액으로의 추출로부터 수득된 추출물은 용매 (M-wash) 로 세정될 수 있다.
바람직하게는, 용매 (M-wash) 는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산 C1-8 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 아세트산 C1-8 알킬 에스테르는 바람직하게는 아세트산 C1-4 알킬 에스테르이고, 더욱 바람직하게는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용매 (M-wash) 로 세정된 추출물의 농축에 의해 상기 생성물이 단리될 수 있다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 반응 (M1-reac) 으로부터 수득된 반응 혼합물 또는 반응 (M2-reac) 으로부터 수득된 반응 혼합물은, 상기 언급된 용매 (M-extract) 로의 추출 없이, 산 (M-acid) 의 수용액과의 혼합에 의해 산성화될 수 있다. 이와 같이 수득된 혼합물은 용매 (M-wash) 로 세정될 수 있고, 농축에 의해 상기 생성물이 단리될 수 있다.
탈양자화된 메데토미딘이 단리되는 경우, 메데토미딘의 염의 현탁액 또는 용액, 바람직하게는 메데토미딘의 염의 수성 현탁액 또는 수용액은, 염기 (M-basify) 또는 염기 (M-basify) 의 수용액의 첨가에 의해 염기성화될 수 있고; 이때 염기 (M-basify) 는 상기 정의된 바와 같고, 또한 그의 모든 바람직한 구현예의 것이다.
염기 (M-basify) 의 첨가 후, 수성상이 용매 (M-extract) 로 추출된 후, 추출물의 농축에 의해 상기 생성물이 단리될 수 있다.
바람직하게는, 반응 (M1-reac) 후 또는 반응 (M2-reac) 후 임의의 유기상의 임의의 세정은 물, 염기 (M-basify), 염기 (M-basify) 의 수용액 또는 염수를 이용하여 수행될 수 있다.
바람직하게는, 반응 (M1-reac) 후 또는 반응 (M2-reac) 후 임의의 수성상의 임의의 추출은 용매 (M-extract) 를 이용하여 수행된다.
바람직하게는, 반응 (M1-reac) 후 또는 반응 (M2-reac) 후 반응 혼합물은 먼저 감압 하에서 농축된 후, 물로 희석 및 상기 기재된 바와 같은 산 (M-acid) 으로 산성화되고, 용매 (M-wash) (바람직하게는 용매 (M-wash) 는 톨루엔임) 로 세정되고, 염기 (M-basify) (바람직하게는 염기 (M-basify) 는 NaHCO3 의 수용액임) 로 염기성화된 후, 용매 (M-extract) (바람직하게는 용매 (M-extract) 는 톨루엔, 디클로로메탄, 이소프로필 아세테이트 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 추출되고; 이어서 추출물의 농축에 의해 상기 생성물이 단리된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (XX) 의 화합물은 반응 (M1-reac) 후 또는 반응 (M2-reac) 후, 크로마토그래피에 의해 정제된다.
임의의 유기상은 바람직하게는 MgSO4 또는 Na2SO4 상에서 건조될 수 있다.
임의의 농축은 바람직하게는 감압 하에서의 증류에 의해 수행된다.
화학식 (XX) 의 화합물은 바람직하게는 결정화 또는 감압 하에서의 증류에 의해, 더욱 바람직하게는 시클로헥산 및 톨루엔의 혼합물, 보다 더욱 바람직하게는 시클로헥산 : 톨루엔 99 : 1 v/v 로부터의 결정화에 의해 정제될 수 있다.
화학식 (XX) 의 화합물은 또한 산 (M-acid salt) 과의 혼합에 의해 염으로 전환될 수 있고, 산 (M-acid salt) 은 바람직하게는 수용액으로서 사용되고, 산 (M-acid salt) 은 바람직하게는 아세트산, 옥살산, HCl 및 H2SO4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
그 후, 여과에 의해 단리 및 용매 (M-cryst) 중에서의 재결정화에 의해 정제될 수 있고, 용매 (M-cryst) 는 바람직하게는 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고; 재결정화는 상이한 용매 (M-cryst) 를 사용하여 반복될 수 있다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 화합물 (XXI) 은 반응 (N-reac) 후 단리되지 않는다. 바람직하게는, 반응 (N-reac) 및 반응 (M1-reac) 은 동일한 포트 (pot) 에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 반응 (N-reac) 후 용매 (N-solv) 가 증발에 의해 제거되고, 용매 (N-solv) 의 증발 후 반응 (N-reac) 과 동일한 포트에서 반응 (M1-reac) 이 수행된다.
화학식 (XX), (XX-T), (XXI), (XXII), (XXIII) 및 (23) 의 화합물은 키랄 화합물이고, 상기 화학식은 각각 화학식 (XX), 화학식 (XX-T), 화학식 (XXI), 화학식 (XXII), 화학식 (XXIII) 또는 화학식 (23) 의 화합물의 임의의 거울상이성질체 뿐 아니라 거울상이성질체의 임의의 혼합물을 포함한다.
거울상이성질체는 유기 화학에 공지된 통상의 절차, 예컨대 알코올 매질 중에서의 (+) 타르타르산 염의 반복된 결정화에 의해 분리될 수 있다 ([Cordi et al., Synth. Commun. 1996, 26, 1585-1593] 에 화학식 (XX) 의 화합물에 대하여 개시된 바와 같음).
화학식 (XXV) 의 화합물은 공지된 화합물이며, 이는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응 (M1-reac), 반응 (N-reac), 반응 (Q1-reac) 및 반응 (Q2-reac) 중 임의의 반응의 진행은 핵 자기 공명 분광법 (NMR), 적외선 분광법 (IR), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 액체 크로마토그래피 질량 분석법 (LCMS), 또는 박막 크로마토그래피 (TLC) 와 같은 표준 기술에 의해 모니터링 될 수 있고, 반응 혼합물의 후처리는 출발 물질의 전환이 95% 를 초과하거나, 또는 출발 물질이 더 이상 검출되지 않을 때 시작될 수 있다. 이를 위하여 요구되는 시간은 정확한 반응 온도 및 모든 시약의 정확한 농도에 의존할 수 있고, 배치 (batch) 에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로, 달리 언급되지 않는 한, 임의의 유기상은 바람직하게는 MgSO4 또는 Na2SO4 상에서 건조될 수 있다.
선행 기술과 비교하여, 본 발명의 방법은 몇 가지 이점을 제공한다: 중요하게는, 화학식 (XX) 의 화합물의 전체적인 탄소 골격이 저렴한 시약만을 사용하여 적은 수의 화학적 단계로 형성된다는 점이다. 적은 수의 화학적 단계는 명백하게 비용 효율적인 절차를 제공한다. 보호기가 요구되지 않기 때문에, 사용되는 물질의 총량은 감소되고, 몰량을 기준으로 하는 배치 크기는 증가된다.
특히, 트리틸 또는 아세탈 보호기가 사용되지 않고, 이미다졸의 보호가 요구되지 않는다. 따라서, 예를 들어 트리틸 또는 아세탈 보호기가 사용되는 경우와 대조적으로, 요구되는 시약의 수 및 양이 감소되고, 보호 또 탈보호 단계가 요구되지 않기 때문에 폐기물이 감소된다. 상기 방법은 우수한 수율을 갖는다.
화학식 (XXI) 의 화합물은 높은 향 순도 또는 향 순도를 지닌 냄새가 짙은 형태로 용이하게 정제될 수 있고 수득될 수 있다. 이는 특히 향료로서 사용될 예정인 제품에 있어서 특히 중요하다.
생성물은 향료 산업에서 갈구하는 매우 특별한 향에 의해 구별된다.
실시예
방법
1H 및 13C NMR 스펙트럼은 CDCl3 중에서 Varian VNMRS 500 (1H 에 대하여 500 MHz 및 13C 에 대하여 125 MHz) 기기 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 TMS 에 대하여 ppm 으로 표시하였고, 커플링 상수 (J) 는 Hertz 로 표시하였다.
EI 는 전자 이온화 질량 스펙트럼 (70 eV) 을 의미하고, 이는 AMD-604 분광계 상에서 수득하였다.
ESI 는 전자 분사 이온화 질량 스펙트럼을 의미한다.
실시예 1 에서, THF 는 나트륨으로 건조시키지 않았다. 실시예 2 에서, 상기 목적을 위하여 NaH 를 사용하였다.
실시예 1: 2-(2,3-디메틸페닐)메틸옥시란, 화학식 (XXII) 의 화합물, THF 중에서의 부틸리튬을 이용한 금속화
-78 ℃ 의 THF (4.0 ml) 중의 1-브로모-2,3-디메틸벤젠 (0.27 ml, 2.0 mmol) 의 용액에, n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M 용액 2.0 ml, 3.2 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 톨루엔 (0.42 ml) 중의 클로로아세톤 (0.24 ml, 3.0 mmol) 의 용액을 20 분 내에 적가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시켰다. 실온에서 3 시간 후 샘플의 분석은 상기 표제 에폭시드가 주 반응 생성물임을 나타내었다. 실온에서 3 일 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 물 (20 ml) 에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트 (1 x 10 ml, 2 x 5 ml) 로 추출하였다. 조합한 추출물을 MgSO4 을 이용하여 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 상기 표제 에폭시드를 오일로서 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR: 1.59 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.83 (br d, J = 5.4, 1H), 2.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.21 (m, 1H).
MS (EI): 162, 147, 133, 117 (100).
실시예 2: 2-(2,3-디메틸페닐)메틸옥시란, 화학식 (XXII) 의 화합물, THF 중에서의 마그네슘을 이용한 금속화
THF (4.0 ml) 중의 마그네슘 (89 mg, 3.66 mmol) 의 현탁액에, NaH (81 mg, 오일 중 60%, 2.0 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 1-브로모-2,3-디메틸벤젠 (0.40 ml, 2.96 mmol) 을 첨가하였다. 발열 반응이 일어났고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 -20 ℃ 까지 냉각시키고, 톨루엔 (0.63 ml) 중의 클로로아세톤 (0.26 ml, 3.3 mmol) 의 용액을 10 분 내에 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 샘플을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 질소의 스트림을 이용하여 에틸 아세테이트를 증발시킴으로써 후처리하였다. 1H NMR 에 의한 잔류물의 분석은 자일렌과 상기 표제 옥시란의 혼합물임을 나타내었다.
실시예 3: 2-(2,3-디메틸페닐)프로파날, 화학식 (XXI) 의 화합물
실시예 1 에 따라 제조된 2-(2,3-디메틸페닐)메틸옥시란, 화학식 (XXII) 의 화합물 (158 mg, 0.97 mmol) 을 톨루엔 (1.57 mL) 중에 용해시키고, BF3OEt2 (0.006 ml, 0.05 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 후, 샘플을 고체 NaHCO3 와 혼합하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 1H NMR 로 분석하였다. 상기 미정제 생성물은 순수한 2-(2,3-디메틸페닐)프로파날로 필수적으로 이루어져 있었다.
1H NMR: 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.89 (qd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.92 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 9.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
실시예 4: 5-(1-(2,3-디메틸페닐)에틸)-4-토실-4,5-디히드로옥사졸, 화학식 (23) 의 화합물
디클로로메탄 (10 ml) 중의 화학식 XXII 화합물 (2.07 g, 12.8 mmol) 의 용액에, BF3OEt2 (Et2O 중의 0.1 몰, 4 ml, 0.4 mmol) 를 실온에서 4 시간 내에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매 (디클로로메탄) 를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, TosMIC (톨루엔술포닐메틸이소시아니드; 2.24 g, 11.5 mmol) 및 그 후 Na2CO3 (102 mg, 0.96 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (5 ml) 로 희석하였다. 상기 혼합물을 실온에서 추가 30 분 동안 교반한 후, 4 ℃ 에서 밤새 유지시켰다. 여과 및 건조시켜, 3.1 g (75%) 의 화학식 (23) 의 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 1.28 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 2H).
실시예 5: 메데토미딘, 화학식 (XX) 의 화합물
실시예 4 에 따라 제조된 화학식 (23) 의 화합물 (3.16 g, 8.84 mmol) 을 암모니아-포화된 에탄올 (40 ml, 약 160 mmol 암모니아 함유) 중에 용해시키고, 110 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3 (20 ml) 의 포화 수용액과 혼합하였다. 상기 혼합물을 톨루엔 (2 x 20 ml) 으로 추출하고, 조합한 추출물을 물 (2 x 20 ml) 로 세정하였다. 그 후, 상기 조합한 추출물을 10% 수성 HCl (3 x 20 ml) 로 추출하고, 조합한 산성 추출물을 기체 암모니아를 이용하여 염기성화시키고, 톨루엔 (2 x 20 ml) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 화학식 (XX) 의 화합물 (1.57 g, 89%) 을 수득하였다.
1H NMR: 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 7.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.84 (broad s, 1H).
13C NMR: 14.65, 20.72, 20.88, 14.12, 117.61, 124.62, 125.53, 127.91, 134.05, 134.60, 136.76, 141.11, 143.23.
MS (ESI): 201 [M+H]+.
상기 생성물을 아세토니트릴 (10 ml) 중에 재용해시키고, 진한 수성 염산 (0.8 ml) 을 이용하여 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 디에틸에테르 (30 ml) 중에 현탁시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 및 감압 하에서 건조시켜, 1.55 g (74%) 의 화학식 (XX) 의 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.

Claims (6)

  1. 단계 (Q1) 및 단계 (Q2) 의 2 단계를 포함하는, 하기 화학식 (XXI) 의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure 112015044998273-pct00008

    단계 (Q1) 는 반응 (Q1-reac) 을 포함하고;
    반응 (Q1-reac) 은 하기 화학식 (XXV) 의 화합물과 시약 (Q1-reag) 과의 반응이고:
    Figure 112015044998273-pct00009

    (식 중, R1 은 Br, Cl, 또는 I 임);
    시약 (Q1-reag) 은 리튬, 마그네슘, 프로필마그네슘 클로라이드, 프로필마그네슘 브로마이드, 부틸리튬 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단계 (Q2) 는 반응 (Q2-reac) 을 포함하고;
    반응 (Q2-reac) 은 반응 (Q1-reac) 의 반응 생성물과 클로로아세톤과의 반응이고;
    반응 (Q2-reac) 의 반응 생성물은 화학식 (XXI) 의 화합물로 전환되는 하기 화학식 (XXII) 의 화합물이고,
    Figure 112015044998273-pct00010

    여기서, 상기 반응 (Q1-reac) 및 반응 (Q2-reac) 의 반응 온도는 상동 또는 상이하고, 서로 독립적으로 -100 내지 150 ℃인 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 은 Br 인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 시약 (Q1-reag) 은 리튬, 마그네슘, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 삭제
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 (XXI) 의 화합물은 단계 (N) 에서 제조되는 방법으로서,
    단계 (N) 은 단계 (Q2) 후에 수행되고;
    단계 (N) 은 반응 (N-reac) 을 포함하고;
    반응 (N-reac) 은 하기 화학식 (XXII) 의 화합물과 촉매 (N-cat) 와의 반응이고;
    Figure 112015044998273-pct00011

    촉매 (N-cat) 는 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, H3PO4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, MgI2, AlCl3, Al(O-C1-4　알킬)3, SnCl4, TiCl4, Ti(O-C1-4　알킬)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2, PbCl2, FeCl3, ScCl3, NiCl2, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCl2, InCl3, 산성 무기 고체 물질, 산성 이온 교환 수지, 무기산으로 처리된 탄소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화학식 (XXII) 의 화합물은 반응 (Q2-reac) 의 반응 생성물이고,
    여기서, 반응 (N-reac)의 반응 온도는 -20 내지 200 ℃인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 촉매 (N-cat) 는 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, BCl3, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCl3, ZnCl2, Cu(BF4)2, 알루미노실리케이트, 산성 이온 교환 수지, 및 HCl, H2SO4 또는 HNO3 로 처리된 탄소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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