EA024425B1 - Способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропаналя с использованием хлорацетона - Google Patents

Способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропаналя с использованием хлорацетона Download PDF

Info

Publication number
EA024425B1
EA024425B1 EA201400938A EA201400938A EA024425B1 EA 024425 B1 EA024425 B1 EA 024425B1 EA 201400938 A EA201400938 A EA 201400938A EA 201400938 A EA201400938 A EA 201400938A EA 024425 B1 EA024425 B1 EA 024425B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
reaction
compound
formula
acid
reagent
Prior art date
Application number
EA201400938A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400938A1 (ru
Inventor
Флоренсио Сарагоса Дёрвальд
Анна Кулеша
Штефан Эльцнер
Роберт Буйок
Збигнев Вробель
Кшиштов Войцеховски
Original Assignee
Лонца Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47558545&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024425(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/EP2012/070879 external-priority patent/WO2012172122A2/en
Application filed by Лонца Лтд. filed Critical Лонца Лтд.
Publication of EA201400938A1 publication Critical patent/EA201400938A1/ru
Publication of EA024425B1 publication Critical patent/EA024425B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/02—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C07C25/125—Halogenated xylenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/105—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing rings
    • C07C49/11—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/24—Synthesis of the oxirane ring by splitting off HAL—Y from compounds containing the radical HAL—C—C—OY
    • C07D301/26—Y being hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение раскрывает способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропаналя исходя из 1-бром 2,3-диметилбензола и хлорацетона, его применение в парфюмерных изделиях и его применение для получения медетомидина.

Description

(57) Изобретение раскрывает способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропаналя исходя из 1-бром 2,3-диметилбензола и хлорацетона, его применение в парфюмерных изделиях и его применение для получения медетомидина.
Изобретение раскрывает способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропаналя исходя из 1-бром 2,3-диметилбензола и хлорацетона, его применение в парфюмерных изделиях и его применение для получения медетомидина.
Ароматические альдегиды широко применяют в качестве вкусовых и ароматизирующих веществ в косметических средствах, парфюмерных изделиях и множестве товаров бытовой химии. Как известно, α, β-ненасыщенные ароматические альдегиды, такие как замещенные коричные альдегиды, обладают ярко выраженным ароматом и, следовательно, используются в парфюмерной промышленности.
\νϋ 98/45237 А раскрывает определенные ароматические альдегиды, способ их получения исходя из ацеталей ацетофенона, их применение в качестве парфюмерных изделий и их применение в качестве промежуточных соединений для получения 3-арилпропаналей. Они имеют мускусный аромат.
Парфюмерная промышленность и промышленность бытовой химии испытывают постоянную потребность в новых парфюмерных изделиях с интересными новыми и еще не доступными ароматизирующими веществами с целью увеличения возможного выбора ароматизирующих веществ и адаптации ароматизирующих веществ к постоянно изменяющемуся спросу моды. К тому же соответствующие вещества должны быть синтезированы экономично и обладать стабильным качеством. Предпочтение отдается высокочистым и сильным ароматизирующим веществам. Настоящее изобретение обеспечивает новый α,β-ненасыщенный ароматический альдегид, который имеет сильный и интересный альдегидный запах, интенсивно пряный и сладкий, и усовершенствованный способ его получения.
Медетомидин представляет собой соединение формулы (XX) и является α2 адренергическим агонистом, который в настоящее время применяется в качестве седативного и анальгезирующего средства в ветеринарии и оценивается в качестве обезболивающего.
Медетомидин представляет собой 4-алкилимидазол. 4-Алкилимидазолы без дополнительных заместителей на атоме азота обычно являются смесями двух таутомеров. Например, в случае медетомидина две таутомерные формы, представленные соединением формулы (XX) и соединением формулы (ХХ-Т),
будут обычно взаимопревращаться, если медетомидин находится в растворе или некристаллическом состоянии. Преобладает ли одна из таутомерных форм, либо они присутствуют в равных количествах, зависит от различных факторов, таких как рН, растворитель или температура.
В данном тексте формула (XX) используется для медетомидина и, как подразумевается, включает как таутомерные формы, так и их смеси.
И8 2010/0048915 А раскрывает способ получения медетомидина по реакции галогенированных имидазолов с 2,3-диметилбензальдегидом с использованием реактивов Гриньяра.
Οοτάί и др., δνηΐΐτ Соттип. 1996, 26, 1585-1593, раскрывает получение медетомидина по реакции 4имидазолкарбоксальдегида с бромидом 2,3-диметилфенилмагния.
νθ 00/42851 А раскрывает применение медетомидина для ингибирования обрастания морскими организмами поверхностей.
В известных способах получения соединения формулы (XX) часто используют защитные группы, например трифенилметильные (тритильные) остатки, что вызывает высокий расход материалов и необходимость проведения стадий введения/снятия защиты. Следовательно, эти синтезы являются длинными и дорогими. Более того, используют довольно дорогие и не являющиеся легко доступными исходные вещества.
Существовала потребность в пути синтеза, который не требует использования защитных групп, начинается с менее дорогих субстратов, позволяет избежать больших объемов отходов и имеет удовлетворительные выходы.
В нижеследующем тексте галоген означает Р, С1, Вг или I, предпочтительно С1, Вг или I;
алкил означает линейный, разветвленный, циклический или циклоалкил, предпочтительно он имеет общепринятое значение линейный или разветвленный алкил; если не указано иное. Примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил, адамантил и т.п.;
циклический алкил или циклоалкил, как предполагается, включает циклоалифатические, бициклоалифатические и трициклические алифатические остатки;
алкан означает линейный, разветвленный или циклический алкан, предпочтительно линейный
- 1 024425 или разветвленный алкан;
алканол означает гидроксиалкан с алканом, имеющим определенное выше значение, также с его предпочтительными вариантами осуществления;
Ас - ацетил;
!Ви - третичный бутил;
ΌΒυ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
ЭАВСО - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан;
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид; гексаны - смесь изомерных гексанов;
ΝΜΡ - ^метил-2-пирролидон;
ОТ£ - трифторметансульфонат, также известный как трифлат; сульфаминовая кислота - ΗΟ-8Ο2-ΝΗ2;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ксилол - 1,2-диметилбензол, 1,3-диметилбензол, 1,4-диметилбензол или их смесь; если не указано иное.
Объектом изобретения является способ получения соединения формулы (XXI)
Способ включает две стадии, двумя стадиями являются стадия (01) и стадия (02);
стадия (01) включает реакцию (01-реак.);
реакция (01-реак.) представляет собой реакцию соединения формулы (XXV) с реагентом (01-реаг.)
К1 означает Вг, С1 или I;
реагент (01-реаг.) выбирают из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, цинка, кальция, хлорида пропилмагния, бромида пропилмагния, бутиллития и их смесей;
стадия (02) включает реакцию (02-реак.);
реакция (02-реак.) представляет собой реакцию реакционного продукта реакции (01-реак.) с хлорацетоном;
реакционный продукт реакции (02-реак.) представляет собой соединение формулы (XXII)
которое превращают в соединение формулы (XXI).
Предпочтительно К1 означает Вг.
Предпочтительно реагент (01-реаг.) выбирают из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития и их смесей;
более предпочтительно реагент (01-реаг.) выбирают из группы, состоящей из лития, магния, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, н-бутиллития и их смесей.
Реакция (01-реак.) может быть проведена в присутствии катализатора (01-кат.);
катализатор (01-кат.) выбирают из группы, состоящей из йода, 1,2-дибромэтана, Т1С14, А1С13, РЬС12,
ΒίΟ3, ЫС1 и их смесей.
Предпочтительно реакцию (01-реак.) проводят в растворителе (01-раств.).
Предпочтительно реакцию (02-реак.) проводят в растворителе (02-раств.).
Предпочтительно растворитель (01-раств.) и растворитель (02-раств.) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга их выбирают из группы, состоящей из ТГФ, толуола, гептана, метилциклогексана, этилциклогексана, гексана, 2-метил-ТГФ, ΝΜΡ, диэтилового эфира, метил-третбутилового эфира, метоксициклопентана, диизопропилового эфира, 2,2,5,5-тетраметил-ТГФ, 1,2диметоксиэтана, НН№.№-тетраметил-1.2-этилендиамина. 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, три-С1-4алкиламина и их смесей;
более предпочтительно из группы, состоящей из ТГФ, толуола, гептана, гексана, 2-метил-ТГФ, 1,2диметоксиэтана, метил-трет-бутилового эфира, метоксициклопентана, три-Сг-4алкиламина и их смесей;
еще более предпочтительно из группы, состоящей из ТГФ, толуола, гептана, гексана, 2-метил-ТГФ,
- 2 024425
1,2-диметоксиэтана, триэтиламина и их смесей.
Когда в качестве растворителя используют гептан, его часто используют в виде смеси изомерных гептанов.
В одном отдельном варианте растворитель (01-раств.) представляет собой ТГФ, гексан или их смесь, и растворитель (02-раств.) представляет собой ТГФ, гексан, толуол или их смесь.
В другом отдельном варианте растворитель (01-раств.) и растворитель (02-раств.) являются одинаковыми.
Реакционные температуры реакции (01-реак.) и реакции (02-реак.) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга предпочтительно составляют от -100 до 150°С, более предпочтительно от -90 до 100°С и еще более предпочтительно от -80 до 80°С.
Реакция (01-реак.) и реакция (02-реак.) могут быть проведены при постоянной температуре, или температура может изменяться с течением реакций. Например, реакции могут протекать в течение определенного времени при первой температуре и затем в течение последующего времени при второй температуре, отличающейся от первой температуры. Альтернативно, температура может изменяться с течением реакции постоянно.
Реакционное время реакции (01-реак.) и реакции (02-реак.) является одинаковым или разным и независимо друг от друга предпочтительно составляет от 30 мин до 48 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч, еще более предпочтительно от 2 до 12 ч.
Количества растворителя (01-раств.) и растворителя (02-раств.) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга предпочтительно являются 2-40-кратными, более предпочтительно 320-кратными, еще более предпочтительно 5-10-кратными от массы соединения формулы (XXV) в случае растворителя (01-раств.), и от массы реакционного продукта реакции (01-реак.) в случае растворителя (02-раств.).
Предпочтительно используют от 1,0 до 10 мол.экв., более предпочтительно от 1,1 до 5 мол.экв., еще более предпочтительно от 1,1 до 3 мол.экв. реагента (01-реаг.), где число мол.экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXV).
Предпочтительно используют от 1,0 до 10 мол.экв., более предпочтительно от 1,1 до 5 мол.экв., еще более предпочтительно от 1,1 до 3 мол.экв. хлорацетона, где число мол.экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXV).
Предпочтительно реакцию (01-реак.) и реакцию (02-реак.) проводят при атмосферном давлении.
Предпочтительно реакцию (01-реак.) и реакцию (02-реак.) проводят в инертной атмосфере. Предпочтительно инертная атмосфера достигается путем применения инертного газа, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из аргона, другого благородного газа, низкокипящего алкана, азота и их смесей.
Низкокипящий алкан предпочтительно представляет собой С|-3,алкан. т.е. метан, этан или пропан.
После реакции (02-реак.) соединение формулы (XXII) может быть выделено с помощью стандартных методов, таких как упаривание летучих компонентов, экстрагирование, промывка, сушка, концентрирование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники.
Предпочтительно реакционный продукт реакции (01-реак.) не выделяют.
Предпочтительно реакцию (01-реак.) и реакцию (02-реак.) проводят последовательно.
Предпочтительно реакцию (01-реак.) и реакцию (02-реак.) проводят в одном реакционном сосуде.
В другом предпочтительном варианте реакция (01-реак.) и реакция (02-реак.) могут быть проведены в одном реакционном сосуде путем добавления реагента (01-реаг.) к смеси соединения формулы (XXV) и хлорацетона в растворителе (01-раств.).
Предпочтительно для выделения соединения формулы (XXII) после реакции (02-реак.), реагент (03) объединяют с реакционной смесью, полученной при реакции (02-реак.);
реагент (03) выбирают из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, МН4С1, НС1, НВг, ΗΝΟ3, Н2§04, Н3РО4, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.
Предпочтительно реагентом (03) является вода или водный Ν^Ο; более предпочтительно реагентом (03) является вода.
Предпочтительно используют от 0,01 до 1000 мол.экв., более предпочтительно от 0,02 до 1000 мол.экв. реагента (03), где число мол.экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXV). Реагент (03) используют для нейтрализации любого избытка реагента (01-реаг.), следовательно, количество реагента (03) корректируется с учетом избытка реагента (01-реаг.), используемого в реакции (01-реак.).
Соединение формулы (XXII) предпочтительно выделяют с применением обычных методов, таких как упаривание летучих компонентов, гидролиз и необязательное подкисление более высококипящего остатка, экстрагирование и дистилляция.
Любое экстрагирование водной фазы предпочтительно осуществляют растворителем (О-экстракт), растворитель (О-экстракт) представляет собой бензол, толуол, этилацетат или изопропилацетат.
Предпочтительно любую органическую фазу можно сушить сульфатом магния.
- 3 024425
Любое концентрирование предпочтительно осуществляют путем дистилляции предпочтительно при пониженном давлении.
Соединение формулы (XXII) предпочтительно можно очистить путем кристаллизации или дистилляции при пониженном давлении.
Предпочтительно соединение формулы (XXI) получают на стадии (Ν); стадия (Ν) включает реакцию (Ν-реак.); стадию (Ν) осуществляют после стадии (02);
реакция (Ν-реак.) представляет собой реакцию соединения формулы (XXII) с катализатором (Νкат.);
катализатор (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, птолуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, НС1, НВг, Н2§О4, ΗΝΟ3, Н3РО4, НС1О4, ВС13, ВВг3, ΒΡ3ΟΕΪ2, ВНУМе, ВР3ТГФ, МдСЦ МуВг, МдЦ А1С1з, А1(О-С1-4алкила)з, διι(Τ. ПСЦ ТДО-С^алкила)4, Ζι-СС В12О3, В1С13, /пС1., РЬСЦ РеСЦ 5сСС №СЦ УЪ(ОТ!)3, УЪ(С1)3, ОаСЦ А1ВГ3, Се(ОТ1Ь, ЫС1, Си(ВР4)2, Си(ОТ1)2, №Вг2(РРЬ3)2, №Вг2, №С12, Р4(ОАе)2, Р0С12, Р1С12, ШС13, кислотного неорганического твердого вещества, кислотной ионообменной смолы, углерода, обработанного неорганической кислотой и их смесей.
Соединение формулы (XXII) предпочтительно получают по реакции (02-реак.).
Предпочтительно кислотное неорганическое твердое вещество в перечне возможных соединений для катализатора (Ν-кат.) представляет собой алюмосиликат.
Предпочтительно кислотную ионообменную смолу в перечне возможных соединений для катализатора (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфторированных разветвленных или линейных полиэтиленов, причем эти полимеры функционализированы §О3Н группами;
более предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола, содержащих более 5% дивинилбензола, предпочтительно являющихся макропористыми, и перфторированных полиэтиленов, причем эти полимеры функционализированы §О3Н группами.
Предпочтительно неорганическую кислоту в перечне возможных соединений для катализатора (Νкат.), которой обрабатывают углерод, выбирают из группы, состоящей из НС1, Н2§О4 и ΗNΟ3.
Предпочтительно катализатор (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, и-толуолсульфоновой кислоты, НС1, НВг, Н2§О4, Н3РО4, ВС13, ВР3ОЕ12, МдС12, М§Вг2, А1С13, ΖηΟ2, Си(ВР4)2, алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы, углерода, обработанного НС1, Н2§О4 или ΗNΟ3 и их смесей;
более предпочтительно катализатор (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, НС1, Н2§О4, ВР3ОЕ12, Си(ВР4)2, алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы и их смесей;
еще более предпочтительно катализатор (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, Н2§О4, ВР3ОЕ12, Си(ВР4)2, алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы и их смесей;
в особенности катализатор (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, Н2§О4, ВР3ОЕ12 и их смесей.
Предпочтительно реакцию (Ν-реак.) проводят в растворителе (Ν-раств.).
Растворитель (Ν-раств.) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из воды, трет-бутанола, изопропанола, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, метил-ТГФ, КМР, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, бензола, хлорбензола, гексана, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты и их смесей; более предпочтительно из воды, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты и их смесей; еще более предпочтительно из воды, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, 2-метилТГФ, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, толуола, этилацетата и их смесей; в особенности из ацетонитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, дихлорметана, толуола, этилацетата и их смесей.
Катализатор (Ν-кат.) может быть использован в чистой форме или в виде гидрата.
Катализатор (Ν-кат.) может быть использован в виде раствора в растворителе (Ν-раств.).
Предпочтительно молярное соотношение между катализатором (Ν-кат.) и соединением формулы (XXII) составляет от 1:1000 до 10:1, более предпочтительно от 1:100 до 5:1, еще более предпочтительно от 1:50 до 1:1, в особенности от 1:25 до 1:2.
Предпочтительно реакционная температура реакции (Ν-реак.) составляет от -20 до 200°С, более предпочтительно от 0 до 150°С, еще более предпочтительно от 10 до 100°С.
Реакция (Ν-реак.) может быть проведена в системе, которая является закрытой или сообщается с атмосферой.
В закрытой системе давление зависит главным образом от температуры кипения растворителя (Ν- 4 024425 раств.) и от реакционной температуры реакции (Ν-реак.).
Предпочтительно реакцию (Ν-реак.) проводят при давлении от 0,01 до 20 бар, более предпочтительно от 0,1 до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар.
Более предпочтительно реакцию (Ν-реак.) проводят в открытой системе.
Предпочтительно реакционное время реакции (Ν-реак.) составляет от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 1 до 48 ч, еще более предпочтительно от 1,5 до 24 ч.
Альтернативно, реакция (Ν-реак.) может быть проведена в виде непрерывной газофазной реакции путем пропускания упаренного соединения формулы (XXII) над катализатором (Ν-кат.). Эта газофазная реакция может быть проведена в присутствии инертного газа, инертный газ предпочтительно выбирают из группы, состоящей из азота, благородного газа и диоксида углерода.
После реакции (Ν-реак.), соединение формулы (XXI) может быть выделено с помощью стандартных методов, таких как упаривание летучих компонентов, экстрагирование, промывка, сушка, концентрирование, фильтрование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники.
Предпочтительно любые летучие компоненты, содержащиеся в реакционной смеси или добавленные или образованные в ходе обработки, можно удалить путем упаривания при пониженном давлении.
Предпочтительно реакционную смесь, получающуюся после реакции (Ν-реак.) или любую водную фазу в ходе обработки смеси после реакции (Ν-реак.) можно экстрагировать растворителем (М-экстр.), растворитель (М-экстр.) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из воды, толуола, бензола, ксилола, хлорбензола, дихлорметана, хлороформа, сложного С1-8алкилового эфира уксусной кислоты и их комбинаций;
сложный С1-8алкиловый эфир уксусной кислоты предпочтительно представляет собой сложный С1-4 алкиловый эфир уксусной кислоты, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из этилацетата, изопропилацетата и бутилацетата;
предпочтительно растворитель (М-экстр.) выбирают из группы, состоящей из толуола, дихлорметана, этилацетата, изопропилацетата и их смесей.
Предпочтительно любую промывку любой органической фазы после реакции (Ν-реак.) можно осуществить с помощью воды, с помощью основания (М-подщел.), водного раствора основания (Мподщел.), с помощью водного раствора кислоты (М-кислота) или солевого раствора.
Предпочтительно основание (М-подщел.) выбирают из группы, состоящей из NаΗСΟ3, №-12СО3. ΝαΟΗ и их смесей.
Предпочтительно основание (М-подщел.) добавляют в таком количестве, что рН получающейся смеси составляет от 7 до 12, более предпочтительно от 8 до 10, еще более предпочтительно от 8 до 9.
Предпочтительно кислоту (М-кислоту) выбирают из группы, состоящей из щавелевой кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, ΝΗ4Ο, НС1, НВг, Н2§О4, Н3РО4 и их смесей.
Любое экстрагирование или промывка может осуществляться с последующим фильтрованием и концентрированием экстракта или промытой смеси.
В другом предпочтительном варианте соединение формулы (XXI) очищают после реакции (Ν-реак.) с помощью хроматографии.
Предпочтительно любую органическую фазу можно сушить над Мд§О4 или Να28Ο4.
Любое концентрирование предпочтительно осуществляют путем дистилляции предпочтительно при пониженном давлении.
Соединение формулы (XXI) можно получить на стадии (Ν) в виде альдегида, как изображено в формуле (XXI), но также в виде его гидрата или полуацеталя. Полуацеталь соединения формулы (XXI), который может быть получен как продукт из стадии (Ν), может быть продуктом реакции присоединения между альдегидом, как изображено в формуле (XXI), и спиртом, выбранным из группы, состоящей из трет-бутанола и изопропанола, или между альдегидом, как изображено в формуле (XXI), и любым спиртом, который используют в ходе выделения после реакции (Ν-реак.).
Также такой гидрат и такой полуацеталь можно непосредственно использовать на стадии (М1).
Когда соединение формулы (XXI) получают по реакции (Ν-реак.) в виде его гидрата или полуацеталя, гидрат или полуацеталь можно превратить в альдегид с помощью стандартных реакций, известных специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (XXI) может быть использовано в качестве ароматизирующего вещества предпочтительно в парфюмерных изделиях или товарах бытовой химии.
Соединение формулы (XXI) также можно применять для получения медетомидина, который представляет собой соединение формулы (XX).
Соединение формулы (XX) предпочтительно получают из соединения формулы (XXI) с помощью способа (М);
способ (М) включает стадию (М1); стадия (М1) включает реакцию (М1-реак.);
реакция (М1-реак.) представляет собой реакцию между соединением формулы (XXI), реагентом
- 5 024425 (М-реаг.) и реагентом (М-А) в растворителе (М-раств.);
реагент (М-реаг.) выбирают из группы, состоящей из η-толуолсульфонилметилизоцианида, трифторметансульфонилметилизоцианида, метансульфонилметилизоцианида, бензолсульфонилметилизоцианида, 4-ацетамидобензолсульфонилметилизоцианида и их смесей;
реагент (М-А) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, ηтолуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида, мочевины, уротропина, этилкарбамата, ацетамида и их смесей;
растворитель (М-раств.) выбирают из группы, состоящей из Ν,Ν-диметилформамида, С1-6алканола, формамида, 1,2-диметоксиэтана, NМΡ, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, Ν,Νдиметилацетамида, воды, ацетамида и их смесей.
Предпочтительно реагент (М-реаг.) выбирают из группы, состоящей из η-толуолсульфонилметилизоцианида, бензолсульфонилметилизоцианида и их смесей; более предпочтительно реагент (Мреаг.) представляет собой η-толуолсульфонилметилизоцианид.
Предпочтительно реагент (М-А) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, η-толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида и их смесей; более предпочтительно реагент (М-А) выбирают из группы, состоящей из аммиака, η-толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, формамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина и их смесей; еще более предпочтительно реагент (М-А) выбирают из группы, состоящей из аммиака, η-толуолсульфонамида, формамида и их смесей; в особенности, реагент (М-А) представляет собой аммиак или формамид.
Предпочтительно реакцию (М1-реак.) проводят в присутствии соединения (М-соед.), соединение (М-соед.) выбирают из группы, состоящей из аммиака, тритиламина, №С^ Κ£Ν, пиперидина, ΌΒυ, ОАВСО. триэтиламина, трибутиламина, 4-диметиламинопиридина, пиридина, ΐΒιιϋΚ. ΐΒιιϋΝα. ΝαΗί'.Ό3. №2СО3, (ΝΗ4)Η^ϋ3, (ΝΗ4)^ϋ3, КНСО3, К2СО3, №ОАс, КОАс, Ν;ιΟΙ I, КОН, Са(ОН)2, КВ и их смесей;
предпочтительно соединение (М-соед.) выбирают из группы, состоящей из аммиака, тритиламина, №СН КСЮ пиперидина, 1ВиОК, ίΒυϋΝα, КОЮ К2СО3, №2СО3, КВ и их смесей;
более предпочтительно соединение (М-соед.) выбирают из группы, состоящей из аммиака, ΝαΟΝ, КСЮ пиперидина, 1ВиОК, ίΒυϋΝα, К2СО3, №2СО3, КР и их смесей;
еще более предпочтительно соединение (М-соед.) выбирают из группы, состоящей из аммиака, №СЮ К2СО3, 1ВиОК, ίΒυϋΝα, №-ьСО3 и их смесей;
в особенности соединение (М-соед.) выбирают из группы, состоящей из аммиака, ЮаСЮ, 1ВиОК, ΐΒηϋΝ;α К2СО3, Ν;·ι3ί'.Ό3 и их смесей;
более конкретно соединение (М-соед.) представляет собой К2СО3, №2СО3, ΝαΌΝ или аммиак; еще более конкретно соединение (М-соед.) представляет собой №2СО3, NаСN или аммиак. Предпочтительно растворитель (М-раств.) выбирают из группы, состоящей из Ν,Νдиметилформамида, метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, воды, формамида, 1,2-диметоксиэтана, ЮМΡ, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, Ν,Νдиметилацетамида, ацетамида и их смесей; более предпочтительно растворитель (М-раств.) выбирают из группы, состоящей из Ν,Ν-диметилформамида, метанола, этанола, этилкарбамата, формамида, ацетамида и их смесей.
Реагент (М-А) может применяться как таковой или в виде раствора в растворителе (М-А). Растворитель (М-А) является одинаковым с растворителем (М-раств.) или отличается от него, предпочтительно одинаковым, и включает ту же группу растворителей, что и растворитель (М-раств.), в том числе в части всех предпочтительных вариантов растворителя (М-раств.).
Когда реагентом (М-А) является аммиак, тогда реагент (М-А) предпочтительно используют в виде раствора, предпочтительно в виде раствора в метаноле или этаноле.
В случае этилкарбамата, формамида и ацетамида реагент (М-А) может быть одинаковым с (Мраств.) и может использоваться в качестве растворителя (М-раств.).
Предпочтительно реакционная температура реакции (М1-реак.) составляет от -10 до 250°С, более предпочтительно от 0 до 200°С, еще более предпочтительно от 10 до 180°С.
Реакция (М1-реак.) может быть проведена в системе, которая является закрытой или сообщается с атмосферой; предпочтительно реакцию (М1-реак.) проводят в закрытой системе.
В закрытой системе давление зависит главным образом от температуры кипения растворителя (Мраств.), от количества используемого аммиака и от реакционной температуры реакции (М1-реак.); предпочтительно реакцию (М1-реак.) проводят при давлении от атмосферного давления до 20 бар, более предпочтительно от атмосферного давления до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар.
Предпочтительно реакционное время реакции (М1-реак.) составляет от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 30 мин до 48 ч, еще более предпочтительно от 30 мин до 24 ч.
Реакцию (М1-реак.) можно проводить при постоянной температуре, или температура может изменяться в ходе реакции. Например, реакция может протекать в течение определенного времени при первой температуре и затем в течение заданного времени при второй температуре, отличающейся от первой
- 6 024425 температуры; альтернативно, температура может изменяться с течением реакции постоянно.
Предпочтительно используют от 0,5 до 10 мол.экв., более предпочтительно от 0,5 до 5 мол.экв., еще более предпочтительно от 0,5 до 3 мол.экв. реагента (М-реаг.), где число мол.экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Когда используют один или несколько реагентов (М-А), отличающихся от аммиака, формамида и этилкарбамата, общее количество веществ, отличающихся от аммиака, формамида и этилкарбамата, используемых в качестве реагента (М-А), предпочтительно составляет от 1.0 до 10 мол.экв., более предпочтительно от 1,1 до 5 мол.экв., еще более предпочтительно от 1,1 до 3 мол.экв., где число мол.экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Когда в качестве реагента (М-А) используют аммиак, формамид, этилкарбамат или их смеси, предпочтительно используют от 1,0 до 100 мол.экв., более предпочтительно от 1,1 до 50 мол.экв., еще более предпочтительно от 1,1 до 30 мол.экв. аммиака, формамида, этилкарбамата или их смесей, где число мол.экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Когда в качестве реагента (М-А) используют одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из аммиака, формамида и этилкарбамата, и одно или несколько веществ, отличающихся от аммиака, формамида и этилкарбамата, приведенные количества для аммиака, формамида и этилкарбамата и приведенные количества для одного или нескольких веществ, отличающихся от аммиака, формамида и этилкарбамата, составляют в сумме общее количество реагента (М-А); общее количество реагента (М-А) предпочтительно составляет от 1,0 до 100 мол.экв., более предпочтительно от 1,1 до 50 мол.экв., еще более предпочтительно от 1,1 до 30 мол.экв., где число мол.экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Предпочтительно используют от 0.01 до 15 мол.экв., более предпочтительно от 0,02 до 10 мол.экв., еще более предпочтительно от 0,02 до 5 мол.экв. соединения (М-соед.), где число мол.экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Когда реагент (М-А) не представляет собой одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из аммиака, формамида и этилкарбамата, тогда предпочтительно используют от 1 до 15 мол.экв., более предпочтительно от 1 до 10 мол.экв., еще более предпочтительно от 1 до 5 мол.экв. соединения (М-соед.), где число мол.экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Предпочтительно количество растворителя (М-раств.) равно 0,5-20-кратному, более предпочтительно 1-20-кратному, еще более предпочтительно 2-20-кратному от массы соединения формулы (XXI).
Предпочтительно реакцию (М1-реак.) проводят в инертной атмосфере.
Когда в качестве реагента (М-А) используют тритиламин, продукт реакции (М1-реак.) может представлять собой Ν-тритилмедетомидин и тритильный остаток должен быть удален.
Предпочтительно в этом случае способ получения соединения формулы (XX) включает дополнительную стадию (М2); стадию (М2) осуществляют после стадии (М1); стадия (М2) включает реакцию (М2-реак.);
реакция (М2-реак.) представляет собой обработку продукта реакции (М1-реак.) кислотой (Мкислота детрит.). Кислоту (М-кислота детрит.) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты, НС1 или их смесей.
Кислота (М-кислота детрит.) может быть использована в виде водного раствора.
Может быть использована любая последовательность реакции реагента (М-реаг.) и реагента (М-А) с соединением формулы (XXI) в реакции (М1-реак.):
соединение формулы (XXI) можно сначала подвергнуть реакции с реагентом (М-реаг.) и затем добавить реагент (М-А); или соединение формулы (XXI) можно сначала подвергнуть реакции с реагентом (М-А) и затем добавить реагент (М-реаг.); или соединение формулы (XXI) можно одновременно подвергнуть реакции с реагентом (М-реаг.) и с реагентом (М-А), этот вариант осуществления предпочтительно пригоден для случая, когда реагент (МА) и растворитель (М-раств.) являются одинаковыми и представляют собой формамид, этилкарбамат или ацетамид; предпочтительно формамид.
Предпочтительно соединение формулы (XXI) сначала подвергают реакции с реагентом (М-реаг.) и затем добавляют реагент (М-А); или соединение формулы (XXI) одновременно подвергают реакции с реагентом (М-реаг.) и с реагентом (М-А).
Следовательно, стадия (М1) может быть осуществлена тремя альтернативными путями, тремя альтернативными путями являются альтернатива (М1-А1), альтернатива (М1-А2) и альтернатива (М1-А3).
Альтернатива (М1-А1) включает две последовательные стадии, первую стадию (М1-А1-1) и вторую стадию (М1-А1-2);
стадия (М1-А1-1) включает реакцию (М1-А1-1);
реакция (М1-А1-1) представляет собой реакцию соединения формулы (XXI) с реагентом (М-реаг.) в присутствии соединения (М-соед.) в растворителе (М-раств.);
стадия (М1-А1-2) включает реакцию (М1-А1-2);
- 7 024425 реакция (М1-А1-2) представляет собой реакцию реакционного продукта реакции (М1-А1-1) с реагентом (М-А) в растворителе (М-раств.).
Предпочтительно реакционная температура реакции (М1-А1-1) составляет от -10 до 250°С, более предпочтительно от 0 до 200°С, еще более предпочтительно от 10 до 180°С.
Предпочтительно реакционная температура реакции (М1-А 1-2) составляет от 20 до 250°С, более предпочтительно от 50 до 200°С, еще более предпочтительно от 80 до 180°С.
Предпочтительно в реакции (М1-А1-1) используют от 0,01 до 1 мол.экв., более предпочтительно от 0,02 до 1 мол.экв., еще более предпочтительно от 0,02 до 1 мол.экв. соединения (М-соед.), где число мол.экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Реакция (М1-А1-2) может быть проведена в присутствии соединения (М-соед.).
Когда реагент (М-А) не представляет собой одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из аммиака, формамида и этилкарбамата, тогда реакцию (М1-А1-2) предпочтительно проводят в присутствии соединения (М-соед.); предпочтительно используют от 1 до 15 мол.экв., более предпочтительно от 1 до 10 мол.экв., еще более предпочтительно от 1 до 5 мол.экв. соединения (М-соед.), где число мол.экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
После реакции (М1-А1-1) реакционный продукт реакции (М1-А1-1) может быть выделен с помощью стандартных методов, таких как гидролиз, фильтрование, упаривание летучих компонентов, экстрагирование, промывка, сушка, концентрирование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники.
Реакционный продукт реакции (М1-А1-1) представляет собой соединение формулы (XXIII)
в которой К2 означает 4-толил, фенил, 4-ацетамидофенил, метил или трифторметил; предпочтительно К2 означает 4-толил, что означает соединение формулы (23)
Соединение формулы (XXIII) может быть выделено после реакции (М1-А1-1) путем добавления воды к реакционной смеси, полученной при реакции (М1-А1-1). Добавление воды осаждает соединение формулы (XXIII). Соединение формулы (XXIII) затем можно выделить путем фильтрования предпочтительно с последующей промывкой и сушкой. Соединение формулы (XXIII) может быть дополнительно очищено путем кристаллизации.
Объем воды, используемой для этого осаждения, предпочтительно равен 0,01-5-кратному, более предпочтительно 0,05-2-кратному от объема растворителя (М-раств.).
Альтернатива (М1-А2) включает две последовательные стадии, первую стадию (М1-А2-1) и вторую стадию (М1-А2-2);
стадия (М1-А2-1) включает реакцию (М1-А2-1);
реакция (М1-А2-1) представляет собой реакцию соединения формулы (XXI) с реагентом (М-А) в растворителе (М-раств.);
стадия (М1-А2-2) включает реакцию (М1-А2-2);
реакция (М1-А2-2) представляет собой реакцию реакционного продукта реакции (М1-А2-1) с реагентом (М-реаг.) в присутствии соединения (М-соед.) в растворителе (М-раств.).
Предпочтительно реакционная температура реакции (М1-А2-1) составляет от 0 до 250°С, более предпочтительно от 10 до 200°С, еще более предпочтительно от 20 до 180°С.
Предпочтительно реакционная температура реакции (М1-А2-2) составляет от -10 до 250°С, более предпочтительно от 0 до 200°С, еще более предпочтительно от 20 до 180°С.
В случае если реагент (М-А) не является аммиаком и тритиламином, реакция (М1-А2-1) может быть проведена в присутствии кислоты (М1-А2-1); кислоту (М1-А2-1) выбирают из группы, состоящей из η-толуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты и бензолсульфоновой кислоты;
предпочтительно в реакции (М1-А2-1) используют от 0,01 до 1 мол.экв., более предпочтительно от 0,05 до 0,5 мол.экв., еще более предпочтительно от 0,1 до 0,3 мол.экв. кислоты (М1-А2-1), где число
- 8 024425 мол.экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Реакция (М1-А2-1) может быть проведена в присутствии соединения (М-соед.).
Когда реагент (М-А) не представляет собой одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из аммиака, формамида и этилкарбамата, реакцию (М1-А2-1) предпочтительно проводят в присутствии соединения (М-соед.); предпочтительно используют от 1 до 15 мол.экв., более предпочтительно от 1 до 10 мол.экв., еще более предпочтительно от 1 до 5 мол.экв. соединения (М-соед.), где число мол.экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Предпочтительно в реакции (М1-А2-2) используют от 0,01 до 1 мол.экв., более предпочтительно от 0,02 до 1 мол.экв., еще более предпочтительно от 0,02 до 1 мол.экв. соединения (М-соед.), где число мол.экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Альтернатива (М1-А3) включает стадию (М1-А3-1) стадия (М1-А3-1) включает реакцию (М1-А3-1); реакция (М1-А3-1) представляет собой реакцию соединения формулы (XXI) с реагентом (М-реаг.) и с реагентом (М-А) в растворителе (М-раств.).
Предпочтительно реакционная температура реакции (М1-А3-1) составляет от 0 до 250°С, более предпочтительно от 20 до 200°С, еще более предпочтительно от 50 до 180°С.
Реакция (М1-А3-1) может быть проведена в присутствии соединения (М-соед.); предпочтительно в реакции (М1-А3-1) используют от 1 до 15 мол.экв., более предпочтительно от 1 до 10 мол.экв., еще более предпочтительно от 1 до 5 мол.экв. соединения (М-соед.), где число мол.экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
В случае всех этих трех альтернатив реагент (М-реаг.), реагент (М-А), соединение (М-соед.) и растворитель (М-раств.) являются такими, как определено в настоящем документе, также включая все их предпочтительные варианты осуществления.
После завершения реакции (М1-реак.) соединение формулы (XX) может быть выделено с помощью стандартных методов, таких как упаривание летучих компонентов, экстрагирование, промывка, сушка, концентрирование, фильтрование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники.
Предпочтительно летучие компоненты реакционной смеси удаляют путем упаривания при пониженном давлении.
Предпочтительно реакционную смесь получающуюся после реакции (М1-реак.) или реакционную смесь, получающуюся после реакции (М2-реак.), можно экстрагировать растворителем (М-экстр.), где растворитель (М-экстр.) определен выше, также включая все его предпочтительные варианты осуществления.
После экстрагирования можно осуществлять фильтрование и концентрирование экстракта.
Предпочтительно после экстрагирования растворителем (М-экстр.) экстракт, полученный в результате экстрагирования растворителем (М-экстр.), можно экстрагировать водным раствором кислоты (Мкисл.), где кислота (М-кислота) определена выше, также включая все ее предпочтительные варианты осуществления.
Экстракт, полученный в результате экстрагирования водным раствором кислоты (М-кисл.), можно промыть растворителем (М-промыв.).
Предпочтительно растворитель (М-промыв.) выбирают из группы, состоящей из толуола, бензола, ксилола, хлорбензола, дихлорметана, хлороформа, сложного С1-8алкилового эфира уксусной кислоты и их смесей; сложный С1-8алкиловый эфир уксусной кислоты предпочтительно представляет собой сложный Срдалкиловый эфир уксусной кислоты, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из этилацетата, изопропилацетата и бутилацетата.
Продукт может быть выделен путем концентрирования экстракта, который промывали растворителем (М-промыв.).
В другом предпочтительном варианте реакционную смесь, получающуюся после реакции (М1реак.), или реакционную смесь, получающуюся после реакции (М2-реак.), можно без упомянутого выше экстрагирования растворителем (М-экстр.) подкислить путем смешивания с водным раствором кислоты (М-кисл.). Смесь, которую получают таким образом, можно промыть растворителем (М-промыв.), а продукт можно выделить путем концентрирования.
Если должен быть выделен депротонированный медетомидин, суспензию или раствор соли медетомидина, предпочтительно водную суспензию или раствор соли медетомидина, можно подщелочить путем добавления основания (М-подщел.) или водного раствора основания (М-подщел.); где основание (М-подщел.) определено выше, также включая все его предпочтительные варианты осуществления.
После добавления основания (М-подщел.) водную фазу можно экстрагировать растворителем (Мэкстр.) с последующим выделением продукта путем концентрирования экстракта.
Предпочтительно любую промывку любой органической фазы после реакции (М1-реак.) или после реакции (М2-реак.) можно осуществить с помощью воды, основания (М-подщел.), водного раствора основания (М-подщел.) или солевого раствора.
Предпочтительно любое экстрагирование любой водной фазы после реакции (М1-реак.) или после реакции (М2-реак.) осуществляют растворителем (М-экстр.).
- 9 024425
Предпочтительно реакционную смесь после реакции (М1-реак.) или после реакции (М2-реак.) сначала концентрируют при пониженном давлении, затем разбавляют водой и подкисляют кислотой (Мкислота), как описано выше, промывают растворителем (М-промыв.), причем растворителем (Мпромыв.) предпочтительно является толуол, подщелачивают основанием (М-подщел.), причем основанием (М-подщел.) предпочтительно является водный раствор ΝαΗί'.Ό3. и затем экстрагируют растворителем (М-экстр.), причем растворитель (М-экстр.) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из толуола, дихлорметана, изопропилацетата и этилацетата; с последующим выделением продукта путем концентрирования экстракта.
В другом предпочтительном варианте соединение формулы (XX) очищают после реакции (М1реак.) или после реакции (М2-реак.) с помощью хроматографии.
Предпочтительно любую органическую фазу можно сушить над М§§04 или Να2δϋ.1.
Любое концентрирование предпочтительно осуществляют путем дистилляции предпочтительно при пониженном давлении.
Соединение формулы (XX) предпочтительно можно очистить путем кристаллизации или дистилляции при пониженном давлении, более предпочтительно путем кристаллизации из смеси циклогексана и толуола, еще более предпочтительно из смеси циклогексан:толуол 99:1 об./об.
Соединение формулы (XX) также можно превратить в соль путем смешивания с кислотой (Мкислотой для соли), кислоту (М-кислоту для соли) предпочтительно используют в виде водного раствора, кислоту (М-кислоту для соли) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, щавелевой кислоты, НС1 и Н2§04; затем ее можно выделить путем фильтрования и очистить с помощью перекристаллизации в растворителе (М-крист.), растворитель (М-крист.) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из воды, этанола, метанола, изопропанола, ацетонитрила, гексана, циклогексана, гептана, толуола, этилацетата и их смесей; перекристаллизация может быть многократной с использованием другого растворителя (М-крист.).
В другом предпочтительном варианте соединение (XXI) не выделяют после реакции (Ν-реак.). Предпочтительно реакцию (Ν-реак.) и реакцию (М1-реак.) проводят в одном и том же реакционном сосуде. Более предпочтительно после реакции (Ν-реак.) растворитель (Ν-раств.) удаляют путем упаривания и реакцию (М1-реак.) проводят после упаривания растворителя (Ν-раств.) и в том же реакционном сосуде, что и реакцию (Ν-реак.).
Соединения формул (XX), (ХХ-Т), (XXI), (XXII), (XXIII) и (23) являются хиральными соединениями, и формулы включают любой энантиомер, а также любую смесь энантиомеров соединений формулы (XX), формулы (ХХ-Т), формулы (XXI), формулы (XXII), формулы (XXIII) или формулы (23) соответственно.
Энантиомеры можно разделить с помощью обычной методики, известной в органической химии, такой как многократная кристаллизация соли (+)винной кислоты в спиртовой среде, как описано для соединения формулы (XX) в СогЛ и др., δνηΐΐι. Соттип. 1996, 26, 1585-1593.
Соединения формулы (XXV) являются известными соединениями и могут быть получены в соответствии с известными способами.
За протеканием любой из реакций - реакции (М1-реак.), реакции (Ν-реак.), реакции (01-реак.) и реакции (Ц2-реак.) - можно наблюдать с помощью стандартных методик, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), инфракрасная спектроскопия (ИК), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), жидкостная хроматография - масс-спектрометрия (ЖХМС) или тонкослойная хроматография (ТСХ), и обработку реакционной смеси можно начать, когда превращение исходного вещества превышает 95% или когда исходное вещество больше не обнаруживается. Время, необходимое для того, чтобы это произошло, будет зависеть от точной реакционной температуры и точных концентраций всех реагентов и может варьироваться от партии к партии.
В общем, предпочтительно любую органическую фазу можно сушить над М§§04 или Να2δϋ.1, если не указано иное.
По сравнению с известным уровнем техники способ настоящего изобретения предлагает несколько преимуществ: Важно, что весь углеродный скелет соединения формулы (XX) собран в нескольких химических стадиях с использованием только недорогих реагентов. Несколько химических стадий, очевидно, обеспечивают экономически эффективную методику. Отсутствует необходимость в защитных группах и, следовательно, общее количество используемого вещества снижается, размер партии в перерасчете на молярные количества, возрастает.
В частности, не используются тритильные или ацетальные защитные группы и нет необходимости в защите имидазолов. Таким образом, число и количество необходимых реагентов уменьшается и нет необходимости в стадиях введения или снятия защиты, а количество отходов уменьшается в отличие от случая, когда, например, используют тритильную или ацетальную защитную группу. Способ имеет хорошие выходы.
Соединение формулы (XXI) можно легко очистить и получить в чистом виде, обладающем ярко выраженным или очень сильным ароматом. Это особенно важно для продуктов, предназначенных для использования в качестве ароматизирующего вещества.
- 10 024425
Продукт отличается чрезвычайно особенным ароматом, востребованным в парфюмерной промышленности.
Примеры
Методы.
1Н и 13С ЯМР спектры записывали на приборах Уапап νΝΜΚδ 500 (500 МГц для 1Н и 125 МГц для 13С) в СЭС13. Химические сдвиги выражали в миллионных долях по отношении к ТМС, а константы взаимодействия (1) - в герцах.
ΕΙ означает масс-спектры с электронной ионизацией (70 эВ), они были получены на спектрометре ΆΜΌ-604.
Ε8Ι означает масс-спектры с ионизацией электронным распылением.
В примере 1 ТГФ не сушили натрием. В примере 2 для этой цели использовали ΝαΗ.
Пример 1. 2-(2,3-Диметилфенил)метилоксиран, соединение формулы (XXII), металлирование бутиллитием в ТГФ.
К раствору 1-бром-2,3-диметилбензола (0,27 мл, 2,0 ммоль) в ТГФ (4,0 мл) при -78°С добавляли нбутиллитий (2,0 мл 1,6 М раствора в гексане, 3,2 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем по каплям добавляли раствор хлорацетона (0,24 мл, 3,0 ммоль) в толуоле (0,42 мл) в течение 20 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем давали нагреться до комнатной температуры. Анализ образца после 3 ч выдерживания при комнатной температуре указывал, что отмеченный в заголовке эпоксид являлся главным реакционным продуктом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней смесь выливали в воду (20 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (1x10 мл, 2x5 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке эпоксида в виде масла с количественным выходом.
Ή ЯМР: 1.59 (5, 3Н), 2.28 (5, 3Н), 2.31 (5, 3Н), 2.83 (Ьг ά, 1 = 5.4, 1Н), 2.98 (б, I = 5.4 Гц, 1Н), 7.08 (т, 2Н), 7.21 (т, 1Н). МС (ΕΙ): 162, 147, 133, 117 (100).
Пример 2. 2-(2,3-Диметилфенил)метилоксиран, соединение формулы (XXII), металлирование магнием в ТГФ.
К суспензии магния (89 мг, 3,66 ммоль) в ТГФ (4,0 мл) добавляли №Н (81 мг, 60% в масле, 2,0 ммоль) и после перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин 1-бром-2,3-диметилбензол (0,40 мл, 2,96 ммоль). Происходила экзотермическая реакция, и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем охлаждали до -20°С и по каплям добавляли раствор хлорацетона (0,26 мл, 3,3 ммоль) в толуоле (0,63 мл) в течение 10 мин. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Образец обрабатывали путем смешивания с водой, экстрагирования этилацетатом и упаривания этилацетата с потоком азота. Анализ остатка с помощью 1Н ЯМР указывал, что он является смесью ксилола и указанного в заголовке оксирана.
Пример 3. 2-(2,3-Диметилфенил)пропаналь, соединение формулы (XXI).
2-(2,3-Диметилфенил)метилоксиран, соединение формулы (XXII), полученное в соответствии с примером 1 (158 мг, 0,97 ммоль), растворяли в толуоле (1,57 мл) и при комнатной температуре добавляли ΒΡ3ΟΕΐ2 (0,006 мл, 0,05 ммоль). После 2 ч выдерживания при комнатной температуре образец смешивали с твердым NаНСΟ3, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и остаток анализировали с помощью 1Н ЯМР. Сырой продукт состоял в основном из чистого 2-(2,3диметилфенил)пропаналя.
Ή ЯМР: 1.40 (б, I = 7.1 Гц, 3Н), 2.25 (5, 3Н), 2.32 (5, 3Н), 3.89 (цб, I = 7.1, 1.0 Гц, 1Н), 6.89 - 6.92 (т, 1Н), 7.12 (т, 2Н), 9.67 (б, I = 1.0 Гц, 1Н).
Пример 4. 5-(1-(2,3-Диметилфенил)этил)-4-тозил-4,5-дигидрооксазол, соединение формулы (23).
К раствору соединения формулы XXII (2,07 г, 12,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в течение 4 ч добавляли ΒΡ3ΟΕΐ2 (0,1 молярный в Εΐ2Ο, 4 мл, 0,4 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель (дихлорметан) затем упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли Τθ5ΜΚ.' (толуолсульфонилметилизоцианид; 2,24 г, 11,5 ммоль) и затем Να2ί'.Ό3, (102 мг, 0,96 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляли водой (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 30 мин и затем выдерживали при 4°С в течение ночи. Фильтрование и сушка давали 3,1 г (75%) соединения формулы (23).
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): 1.28 (б, I = 7 Гц, 3Н), 2.23 (5, 3Н), 2.30 (5, 3Н), 2.44 (5, 3Н), 3.28 (т, 1Н), 4.79 (т, 1Н), 5.20 (т, 1Н), 7.04 (5, 1Н), 7.10 (т, 3Н), 7.33 (б, I = 8 Гц, 2Н), 7.73 (б, I = 8 Гц, 2Н).
Пример 5. Медетомидин, соединение формулы (XX).
Соединение формулы (23) (3,16 г, 8,84 ммоль), полученное в соответствии с примером 4, растворяли в насыщенном аммиаком этаноле (40 мл, содержащем приблизительно 160 ммоль аммиака) и нагревали до 110°С в течение 3 ч. Смесь затем упаривали досуха и остаток смешивали с водным, насыщенным раствором NаНСΟ3 (20 мл). Смесь экстрагировали толуолом (2x20 мл) и объединенные экстракты промывали водой (2x20 мл). Объединенные экстракты затем экстрагировали 10%-ной водной НС1 (3x20 мл) и объединенные кислые экстракты подщелачивали газообразным аммиаком и экстрагировали толуолом
- 11 024425 (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения формулы (XX) (1,57 г, 89%).
'II ЯМР: 1.56 (ά, 1 = 7.2 Гц, 3Н), 2.18 (5, 3Н), 2.25 (5, 3Н), 4.35 (ц, 1 = 7.2 Гц, 1Н), 6.66 (5, 1Н), 6.93 (бб, 1 = 6.6, 2.2 Гц, 1Н), 6.99 - 7.05 (т, 2Н), 7.30 (ά, 1 = 1.1 Гц, 1Н), 9.84 (широкий 5, 1Н).
13С ЯМР: 14.65, 20.72, 20.88, 14.12, 117.61, 124.62, 125.53, 127.91, 134.05, 134.60, 136.76, 141.11, 143.23.
МС (ΕδΓ): 201 [М+Н]+.
Этот продукт повторно растворяли в ацетонитриле (10 мл) и превращали в гидрохлоридную соль с помощью концентрированной водной хлористо-водородной кислоты (0.8 мл). Смесь концентрировали досуха и остаток суспендировали в диэтиловом эфире (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Фильтрование и сушка при пониженном давлении давали 1,55 г (74%) соединения формулы (XX) в виде гидрохлоридной соли.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы (XXI) включающий две стадии, (01) и (02):
    стадия (01) включает реакцию (01-реак.):
    реакция (01-реак.) представляет собой реакцию соединения формулы (XXV) с реагентом (01-реаг.)
    К! означает Вг, С1 или I;
    реагент (01-реаг.) выбирают из группы, состоящей из лития, магния, кальция, хлорида пропилмагния, бромида пропилмагния, бутиллития и их смесей:
    стадия (02) включает реакцию (02-реак.):
    реакция (02-реак.) представляет собой реакцию реакционного продукта реакции (01-реак.) с хлорацетоном:
    реакционный продукт реакции (02-реак.) представляет собой соединение формулы (XXII) которое превращают в соединение формулы (XXI).
  2. 2. Способ по п.1, где К1 означает Вг.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, где реагент (01-реаг.) выбирают из группы, состоящей из лития, магния, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития и их смесей.
  4. 4. Способ по одному или нескольким из пп.1-3, в котором соединение формулы (XXI) получают на стадии (Ν):
    стадию (Ν) осуществляют после стадии (02): стадия (Ν) включает реакцию (Ν-реак.):
    реакция (Ν-реак.) представляет собой реакцию соединения формулы (XXII) с катализатором (Νкат.) катализатор (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, птолуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, НС1, НВг, Н2ЗО4, НNΟз, Н3РО4, НС1О4, ВС13, ВВг3, ВР3ОЕ12, ВР3ЗМе2, ВР3ТГФ, М§С12, МдВг2, М§Ц А1С13, А1(О-С1-4алкила)3, ЗпС14, ТгС14, Тг(О-С1-4
    - 12 024425 алкила)4, ΖγΟ14, В12О3, Б1С1э, ΖηΡ1, РЬС1, РеС13, 8сС13, Νΐϋΐζ, УЬ(ОТГ)3, УЬ(С1)3, ОаС13, А1Вг3, Се(ОТ£)3, ЫС1, Си(ВР4)2, Си(ОТ£)2, №Вг2(РРЬ3)2, №Вг2, №С12, РД(ОАс)2, РДС12. Р1С12. 1пС13, алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы, выбранной из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфторированных разветвленных или линейных полиэтиленов, причем эти полимеры функционализированы 8О3Н группами, и их смесей;
    соединение формулы (XXII) является реакционным продуктом реакции (02-реак.).
  5. 5. Способ по п.4, где катализатор (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, НС1, НВг, Н28О4, Н3РО4, ВС13, ВР3ОЕ12, М§С12, М§Вг2, А1С13, ΖηΟ2, Си(ВР4)2, алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы, выбранной из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфорированных разветвленных или линейных полиэтиленов, причем эти полимеры функционализированы 8О3Н группами, и их смесей.
EA201400938A 2012-06-28 2012-11-15 Способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропаналя с использованием хлорацетона EA024425B1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261665528P 2012-06-28 2012-06-28
EP12174104 2012-06-28
EP12189239 2012-10-19
PCT/EP2012/070879 WO2012172122A2 (en) 2012-06-28 2012-10-22 Method for the preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal
EP12192627 2012-11-14
PCT/EP2012/072799 WO2013011158A2 (en) 2012-06-28 2012-11-15 Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal with chloroacetone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400938A1 EA201400938A1 (ru) 2015-01-30
EA024425B1 true EA024425B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=47558545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400938A EA024425B1 (ru) 2012-06-28 2012-11-15 Способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропаналя с использованием хлорацетона

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9126914B1 (ru)
EP (1) EP2867195B1 (ru)
JP (1) JP5779298B2 (ru)
KR (1) KR101537203B1 (ru)
CN (1) CN104220408B (ru)
AU (1) AU2012285678B2 (ru)
BR (1) BR112014022268A8 (ru)
CA (1) CA2866441C (ru)
CL (1) CL2014002906A1 (ru)
CY (1) CY1117491T1 (ru)
DK (1) DK2867195T3 (ru)
EA (1) EA024425B1 (ru)
ES (1) ES2565065T3 (ru)
HK (1) HK1200810A1 (ru)
HR (1) HRP20160250T1 (ru)
HU (1) HUE027383T2 (ru)
IN (1) IN2014DN08121A (ru)
MY (1) MY165118A (ru)
PL (1) PL2867195T3 (ru)
SG (1) SG11201405608QA (ru)
TW (1) TWI535692B (ru)
WO (1) WO2013011158A2 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013011156A2 (en) 2012-05-08 2013-01-24 Lonza Ltd Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal
PL2847173T3 (pl) * 2012-05-08 2016-06-30 Lonza Ag Sposób wytwarzania medetomidyny
KR101560116B1 (ko) * 2012-06-28 2015-10-13 론자 아게 (론자 엘티디.) 클로로아세톤을 이용한 메데토미딘의 제조 방법
BR112014022268A8 (pt) * 2012-06-28 2019-05-28 Lonza Ag método para preparação de 2-(2,3-dimetilfenil)-1-propanal com cloroacetona
US11221599B2 (en) 2014-11-28 2022-01-11 Signify Holding B.V. Systems and methods for managing environmental conditions
CN106518812A (zh) * 2016-10-25 2017-03-22 湖南大学 一种美托咪定及其中间体的制备方法
CN106749030B (zh) * 2016-12-15 2019-02-12 禚修洁 一种用于icu镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备方法
KR102148289B1 (ko) * 2018-07-04 2020-08-26 에스에프씨주식회사 고효율의 유기 발광 소자
KR102495135B1 (ko) 2019-04-03 2023-02-02 주식회사 엘지에너지솔루션 리튬 이차 전지용 전해질 및 이를 포함하는 리튬 이차 전지
US10858304B1 (en) 2019-09-04 2020-12-08 Eastman Chemical Company Aromatic enol ethers
US11518899B2 (en) 2019-09-04 2022-12-06 Eastman Chemical Company Aromatic enol ether paint additives
US10865171B1 (en) 2019-09-04 2020-12-15 Eastman Chemical Company Process to make aromatic enol ethers and olefin isomers of aromatic enol ethers
US10550057B1 (en) * 2019-09-04 2020-02-04 Eastman Chemical Company Method of making a dialdeyhde
US10865172B1 (en) 2019-09-04 2020-12-15 Eastman Chemical Company Aromatic enol ethers
US10889536B1 (en) 2019-09-04 2021-01-12 Eastman Chemical Company Enol ethers
US11312873B2 (en) 2019-09-04 2022-04-26 Eastman Chemical Company Aromatic enol ether paint additives
US10815179B1 (en) 2019-09-04 2020-10-27 Eastman Chemical Company Aromatic dicarbinols
US10544076B1 (en) 2019-09-04 2020-01-28 Eastman Chemical Company Method of making a dialdeyhde

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51100042A (en) * 1975-02-26 1976-09-03 Kanebo Ltd 22 * 44 isobuchirufueniru * puropionsanno seizoho
JPS51100041A (en) * 1975-02-26 1976-09-03 Kanebo Ltd 22 * 44 isobuchirufueniru * puropionsanno seizoho
EP0153692A2 (en) * 1984-02-24 1985-09-04 Sagami Chemical Research Center Method for isomerization a glycidate derivative
US6313354B1 (en) * 1997-04-05 2001-11-06 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Method for producing aromatic aldehydes

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790604A (fr) 1971-10-28 1973-04-26 Sandoz Sa Nouveaux aminoalcanols, leur preparation et leur application comme medicaments
GB2092569B (en) 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2101114B (en) 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
JPS62103037A (ja) * 1985-10-29 1987-05-13 Hamari Yakuhin Kogyo Kk ２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオンアルデヒドの製造法
SE513474C2 (sv) 1999-01-25 2000-09-18 Hans Elwing Instutionen Foer C Metod för att förhindra kräftdjurs, särskilt havstulpaners, etablering på fasta ytor med hjälp av en substans som stör nervsignaler, varvid substansen är medetomidin, dvs (+)-4-/1- (2,3-dimetylfenyl)-etyl/-IH-imidazol
EP1918282A1 (en) 2006-11-06 2008-05-07 "Joint Stock Company Grindeks" Method for preparing medetomidine and its salts
GB2453982B (en) 2007-10-24 2009-09-16 Norbrook Lab Ltd Chemical process for the preparation of Medetomidine
US7902247B2 (en) 2008-01-09 2011-03-08 Allergan, Inc. Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors
CN102753532B (zh) 2009-12-09 2015-05-13 I-技术有限公司 美托咪定的制备方法
WO2012172119A2 (en) * 2012-05-08 2012-12-20 Lonza Ltd Method for the preparation of medetomidine
PL2847173T3 (pl) * 2012-05-08 2016-06-30 Lonza Ag Sposób wytwarzania medetomidyny
WO2012172120A2 (en) 2012-05-08 2012-12-20 Lonza Ltd 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal and its use as perfume
WO2013011156A2 (en) * 2012-05-08 2013-01-24 Lonza Ltd Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal
BR112014022268A8 (pt) * 2012-06-28 2019-05-28 Lonza Ag método para preparação de 2-(2,3-dimetilfenil)-1-propanal com cloroacetona
WO2012172121A1 (en) * 2012-06-28 2012-12-20 Lonza Ltd Method for the preparation of medetomidine with chloroacetone
KR101560116B1 (ko) * 2012-06-28 2015-10-13 론자 아게 (론자 엘티디.) 클로로아세톤을 이용한 메데토미딘의 제조 방법
WO2012172122A2 (en) * 2012-06-28 2012-12-20 Lonza Ltd Method for the preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51100042A (en) * 1975-02-26 1976-09-03 Kanebo Ltd 22 * 44 isobuchirufueniru * puropionsanno seizoho
JPS51100041A (en) * 1975-02-26 1976-09-03 Kanebo Ltd 22 * 44 isobuchirufueniru * puropionsanno seizoho
EP0153692A2 (en) * 1984-02-24 1985-09-04 Sagami Chemical Research Center Method for isomerization a glycidate derivative
US6313354B1 (en) * 1997-04-05 2001-11-06 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Method for producing aromatic aldehydes

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI 3 September 1976 Derwent World Patents Index; XP002692703, "Propionic acid with 4-isobutyl-phenyl substit at 2-posn., prepn - by reacting sodium-para-isobutyl-phenolate with haloacetone, converting prod to aldehyde and oxidising" *
DATABASE WPI 3 September 1976 Derwent World Patents Index; XP002692704, "Prepn. of 2-(4-isobutyl phenyl) propionic acid - having anti-inflammatory, anodyne and antipyretic activity" *
MUKHERJEE-MÜLLER G, ET AL: "176. Säurekatalysierte Umlagerungen von 1,5.Dimethyl-6-methyliden-tricyclo[3.2.1.0 2,7]oct-3-en-8endo-olen", HELVETICA CHIMICA ACTA, VERLAG HELVETICA CHIMICA ACTA., CH, vol. 60, no. 5, 31 December 1977 (1977-12-31), CH, pages 1758 - 1780, XP002683671, ISSN: 0018-019X, DOI: 10.1002/hlca.19770600531 *

Also Published As

Publication number Publication date
MY165118A (en) 2018-02-28
EP2867195A2 (en) 2015-05-06
IN2014DN08121A (ru) 2015-05-01
EP2867195B1 (en) 2015-12-30
US20150239816A1 (en) 2015-08-27
HK1200810A1 (zh) 2015-08-14
KR20140131599A (ko) 2014-11-13
AU2012285678A1 (en) 2014-09-25
ES2565065T3 (es) 2016-03-31
TW201402533A (zh) 2014-01-16
CA2866441C (en) 2017-01-17
CY1117491T1 (el) 2017-04-26
BR112014022268A8 (pt) 2019-05-28
WO2013011158A3 (en) 2013-05-10
CN104220408B (zh) 2016-01-20
SG11201405608QA (en) 2014-11-27
AU2012285678B2 (en) 2016-02-25
JP5779298B2 (ja) 2015-09-16
DK2867195T3 (en) 2016-04-04
PL2867195T3 (pl) 2016-06-30
JP2015517475A (ja) 2015-06-22
TWI535692B (zh) 2016-06-01
CN104220408A (zh) 2014-12-17
HUE027383T2 (en) 2016-10-28
BR112014022268A2 (ru) 2017-06-20
US9126914B1 (en) 2015-09-08
KR101537203B1 (ko) 2015-07-22
HRP20160250T1 (hr) 2016-04-08
NZ700643A (en) 2016-03-31
CL2014002906A1 (es) 2014-12-12
CA2866441A1 (en) 2013-01-24
WO2013011158A2 (en) 2013-01-24
EA201400938A1 (ru) 2015-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024425B1 (ru) Способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропаналя с использованием хлорацетона
WO2012172122A2 (en) Method for the preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal
JP5777841B2 (ja) クロロアセトンを用いてメデトミジンを調製するための方法
AU2012285675B2 (en) Method for preparation of medetomidine
WO2012172120A2 (en) 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal and its use as perfume
UA112344C2 (uk) Спосіб одержання медетомідину
TWI531557B (zh) 製備２－（２，３－二甲基苯基）－１－丙醛之方法
AU2012285676A1 (en) Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal
WO2012172121A1 (en) Method for the preparation of medetomidine with chloroacetone
NZ700643B2 (en) Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal with chloroacetone

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU