JP2015517475A - クロロアセトンを用いて２−（２，３−ジメチルフェニル）−１−プロパナールを調製するための方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、１−ブロモ２，３−ジメチルベンゼンおよびクロロアセトンから出発して２−（２，３−ジメチルフェニル）−１−プロパナールを調製するための方法、香水でのこの使用、およびメデトミジンを調製するためのこの使用を開示する。

Description

本発明は、１−ブロモ２，３−ジメチルベンゼンおよびクロロアセトンから出発して２−（２，３−ジメチルフェニル）−１−プロパナールを調製するための方法、香水でのこの使用およびメデトミジンを調製するためのこの使用を開示する。

芳香族アルデヒドは、化粧品、香水および数多くの家庭用品で、フレーバーおよびフレグランスとして広く使用されている。置換桂皮アルデヒドなどのα，β−不飽和芳香族アルデヒドは、明らかなフレグランスを有することが公知であり、したがって香水産業で使用される。

ＷＯ ９８／４５２３７ Ａは、ある種の芳香族アルデヒド、アセトフェノンアセタールから出発してこれらを生成するための方法、香水としてのこれらの使用および３−アリールプロパナールを調製するための中間体としてのこれらの使用を開示する。芳香族アルデヒドは、ムスク様フレグランスを有する。

香水および家庭用品産業では、フレグランスの利用可能な選択肢を増やすためおよびフレグランスを常に変化する流行のニーズに合わせるために、興味深く新しいが未だ利用不可能なフレグランスを持つ新しい香水が常に求められる。さらに、それぞれの物質は、経済的に、一定の品質で合成する必要がある。高純度で強力なフレグランスが望まれる。本発明は、強力で興味深い、アルデヒド様フレグランスを持ち、極めてスパイシーで甘い、新しいα、β−不飽和芳香族アルデヒドおよびこれを生成するための改善された方法を提供する。

メデトミジンは、式（ＸＸ）の化合物であり、獣医学用鎮静薬および鎮痛薬として現在使用されており麻酔薬として評価される、α２アドレナリン作動薬である。

メデトミジンは、４−アルキルイミダゾールである。窒素部分に追加の置換基を持たない４−アルキルイミダゾールは、通常、２つの互変異性体の混合物である。例えばメデトミジンの場合、式（ＸＸ）の化合物および式（ＸＸ−Ｔ）の化合物

によって表される２つの互変異性形態は、メデトミジンが溶解しまたは非結晶質状態にある場合、通常は相互変換されることになる。互変異性形態の一方が多量に存在するか否か、または互変異性形態が等量で存在するか否かは、ｐＨ、溶媒または温度などの様々な要因に左右される。

本文において、式（ＸＸ）はメデトミジンに関して使用され、両方の互変異性形態ならびにそれらの混合物を含むことを意味する。

ＵＳ ２０１０／００４８９１５ Ａは、グリニャール試薬を使用してハロゲン化イミダゾールと２，３−ジメチルベンズアルデヒドとを反応させることによってメデトミジンを調製するための方法を開示する。

Ｃｏｒｄｉら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６年、２６、１５８５−１５９３は、４−イミダゾールカルボキスアルデヒドと臭化２，３−ジメチルフェニルマグネシウムとの反応によるメデトミジンの調製を開示する。

ＷＯ ００／４２８５１ Ａは、表面での海洋生物付着を阻害するためのメデトミジンの使用を開示する。

式（ＸＸ）の化合物を調製する公知の方法は、しばしば保護基、例えばトリフェニルメチル（トリチル）残基を使用するが、これには多量の物質消費を伴い、保護／脱保護ステップを必要とする。その結果、これらの合成は、長く、費用がかかる。さらに、より費用がかかり、容易に入手できない出発材料が使用される。

国際公開第９８／４５２３７号 米国特許出願公開第２０１０／００４８９１５号明細書 国際公開第００／４２８５１号

Ｃｏｒｄｉら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６年、２６、１５８５−１５９３

保護基を必要とせず、それほど費用のかからない基質から開始され、大量の廃棄物が回避され、満足のいく収量が得られる合成経路が求められた。

下記の本文において、
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩであり；
「アルキル」は、他に指示されていない場合、直鎖状、分枝状、環状またはシクロアルキルを意味し、好ましくは、一般に許容される意味の直鎖状または分枝状アルキルを意味する。「アルキル」の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルおよびアダマンチルなどが含まれる；
「環状アルキル」または「シクロアルキル」は、シクロ脂肪族、ビシクロ脂肪族およびトリシクロ脂肪族残基を含むものとし；
「アルカン」は、直鎖状、分枝状または環状アルカン好ましくは直鎖状または分枝状アルカンを意味し；
「アルカノール」は、ヒドロキシアルカンを意味し、このアルカンは、その好ましい実施形態も有する上記にて定義された意味を有する；
Ａｃ アセチル；
ｔＢｕ 第３級ブチル；
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ヘキサン 異性体のヘキサンの混合物；
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
ＯＴｆ トリフレートとしても知られるトリフルオロメタンスルホネート；
スルファミン酸 ＨＯ−ＳＯ_２−ＮＨ_２；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
キシレン １，２−ジメチルベンゼン、１，３−ジメチルベンゼン、１，４−ジメチルベンゼンまたはこれらの混合物；
但し、他に指示されていないことを前提とする。

本発明の対象は、式（ＸＸＩ）；

の化合物を調製するための方法であり、この方法は２つのステップを含み、これら２つのステップは、ステップ（Ｑ１）およびステップ（Ｑ２）であり；
ステップ（Ｑ１）は、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）は、式（ＸＸＶ）；

の化合物と試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）との反応であり；
式中、Ｒ１は、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり；
試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）は、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、カルシウム、塩化プロピルマグネシウム、臭化プロピルマグネシウム、ブチルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
ステップ（Ｑ２）は、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物とクロロアセトンとの反応であり；
反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応生成物は、式（ＸＸＩＩ）；

の化合物であり、この化合物は式（ＸＸＩ）の化合物に変換される。

好ましくは、Ｒ１がＢｒである。

好ましくは、試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）は、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）は、リチウム、マグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、ｎ−ブチルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）は、触媒（Ｑ１−ｃａｔ）の存在下で行うことができ；
触媒（Ｑ１−ｃａｔ）は、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン、ＴｉＣｌ_４、ＡｌＣｌ_３、ＰｂＣｌ_２、ＢｉＣｌ_３、ＬｉＣｌおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）中で行われる。

好ましくは、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）中で行われる。

好ましくは、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）および溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）は、同一でありまたは異なっており、互いに独立して、ＴＨＦ、トルエン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘキサン、２−メチル−ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メトキシシクロペンタン、ジイソプロピルエーテル、２，２，５，５−テトラメチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エチレンジアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、トリＣ_１−４アルキルアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、ＴＨＦ、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、２−メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メトキシシクロペンタン、トリＣ_１−４アルキルアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
さらにより好ましくは、ＴＨＦ、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、２−メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、トリエチルアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

ヘプタンが溶媒として使用される場合、このヘプタンはしばしば異性体のヘプタンの混合物として使用される。

ある特定の実施形態では、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）は、ＴＨＦ、ヘキサンまたはこれらの混合物であり、溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）は、ＴＨＦ、ヘキサン、トルエンまたはこれらの混合物である。

別の特定の実施形態では、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）および溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）が同一である。

反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応温度は同一でありまたは異なっており、互いに独立して、好ましくは−１００から１５０℃であり、より好ましくは−９０から１００℃であり、さらにより好ましくは−８０から８０℃である。

反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、一定温度で行うことができまたは温度は、反応の進行中に修正されてもよい。例えば反応は、第１の温度で、ある時間にわたって実行することができ、次いで第１の温度とは異なる第２の温度で、後続の時間にわたり行うことができる。また、温度は、反応中に連続して変更されてもよい。

反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応時間は同一でありまたは異なっており、互いに独立して、好ましくは３０分から４８時間であり、より好ましくは１から２４時間であり、さらにより好ましくは２から１２時間である。

溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）および溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）の量は、同一でありまたは異なっており、互いに独立して、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）の場合は式（ＸＸＶ）の化合物の重量の、溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）の場合は反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物の重量の、好ましくは２から４０倍であり、より好ましくは３から２０倍であり、さらにより好ましくは５から１０倍である。

好ましくは、１．０から１０モル当量、より好ましくは１．１から５モル当量、さらにより好ましくは１．１から３モル当量の試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）が使用され、このモル当量は、式（ＸＸＶ）の化合物のモル数に基づく。

好ましくは、１．０から１０モル当量、より好ましくは１．１から５モル当量、さらにより好ましくは１．１から３モル当量のクロロアセトンが使用され、このモル当量は、式（ＸＸＶ）の化合物のモル数に基づく。

好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、大気圧で行われる。

好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、不活性雰囲気中で行われる。好ましくは、不活性雰囲気は、アルゴン、別の希ガス、より低い沸点のアルカン、窒素およびこれらの混合物からなる群から好ましく選択された希ガスを使用することによって実現される。

より低い沸点のアルカンは、好ましくはＣ_１−３アルカンであり、即ちメタン、エタンまたはプロパンである。

反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）後、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、それ自体が当業者に公知である、揮発性化合物の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的な方法により単離することができる。

好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物は単離されない。

好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、継続的に行われる。

好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、ワンポットで行われる。

別の好ましい実施形態では、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、式（ＸＸＶ）の化合物およびクロロアセトンを溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）に混合した混合物に、試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）を添加することによって、ワンポットで行うことができる。

好ましくは、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）後の式（ＸＸＩＩ）の化合物の単離の場合、試薬（Ｑ３）を、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）から誘導された反応混合物と合わせ；試薬（Ｑ３）は、水、メタノール、エタノール、シュウ酸、クエン酸、ＮＨ_４Ｃｌ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、酢酸、プロピオン酸、ギ酸およびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましくは、試薬（Ｑ３）は、水またはＮＨ_４Ｃｌ水溶液であり；
より好ましくは、試薬（Ｑ３）は水である。

好ましくは、０．０１から１０００モル当量、より好ましくは０．０２から１０００モル当量の試薬（Ｑ３）が使用され、このモル当量は、式（ＸＸＶ）の化合物のモル数に基づく。試薬（Ｑ３）は、任意の過剰な試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）を中和するのに使用され、したがって試薬（Ｑ３）の量は、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）で使用される過剰な試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）に対して調節される。

式（ＸＸＩＩ）の化合物は、好ましくは、揮発性成分の蒸発、より高い沸点の残留物の加水分解および場合によっては酸化、抽出および蒸留など、従来の方法を使用して単離される。

水相の任意の抽出は、好ましくは溶媒（Ｑ−ｅｘｔｒａｃｔ）により行われ、溶媒（Ｑ−ｅｘｔｒａｃｔ）は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルである。

任意の有機相は、好ましくは硫酸マグネシウムによって乾燥することができる。

任意の濃縮は、好ましくは減圧下で、好ましくは蒸留によって行われる。

式（ＸＸＩＩ）の化合物は、好ましくは、減圧下で結晶化または蒸留によって精製することができる。

好ましくは、式（ＸＸＩ）の化合物は、ステップ（Ｎ）で調製され；
ステップ（Ｎ）は、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）を含み；
ステップ（Ｎ）は、ステップ（Ｑ２）後に行われ；
反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、式（ＸＸＩＩ）の化合物と触媒（Ｎ−ｃａｔ）との反応であり；
触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＣｌＯ_４、ＢＣｌ_３、ＢＢｒ_３、ＢＦ_３ＯＥｔ_２、ＢＦ_３ＳＭｅ_２、ＢＦ_３ＴＨＦ、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＢｒ_２、ＭｇＩ_２、ＡｌＣｌ_３、Ａｌ（Ｏ−Ｃ_１−４アルキル）_３、ＳｎＣｌ_４、ＴｉＣｌ_４、Ｔｉ（Ｏ−Ｃ_１−４アルキル）_４、ＺｒＣｌ_４、Ｂｉ_２Ｏ_３、ＢｉＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、ＰｂＣｌ_２、ＦｅＣｌ_３、ＳｃＣｌ_３、ＮｉＣｌ_２、Ｙｂ（ＯＴｆ）_３、Ｙｂ（Ｃｌ）_３、ＧａＣｌ_３、ＡｌＢｒ_３、Ｃｅ（ＯＴｆ）_３、ＬｉＣｌ、Ｃｕ（ＢＦ_４）_２、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２、ＮｉＢｒ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＮｉＢｒ_２、ＮｉＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２、ＰｔＣｌ_２、ＩｎＣｌ_３、酸性無機固体基質、酸性イオン交換樹脂、無機酸で処理された炭素およびこれらの混合物からなる群から選択される。

式（ＸＸＩＩ）の化合物は、好ましくは、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）によって調製される。

好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）として可能な化合物のリストにある酸性無機固体基質は、アルミノシリケートである。

好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）として可能な化合物のリストにある酸性イオン交換樹脂は、スチレンとジビニルベンゼンとのコポリマー、および過フッ素化分枝状または直鎖状ポリエチレンからなる群から選択され、これらのポリマーは、ＳＯ_３Ｈ基により官能化され；
より好ましくは、酸性イオン交換樹脂は、好ましくはマクロ網状構造である、ジニビルベンゼンを５％超含有するスチレンとジニビルベンゼンとのコポリマー、および過フッ素化ポリエチレンからなる群から選択され、これらのポリマーは、ＳＯ_３Ｈ基により官能化される。

好ましくは、炭素が処理される触媒（Ｎ−ｃａｔ）として可能な化合物のリストにある無機酸は、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、およびＨＮＯ_３からなる群から選択される。

好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＢＣｌ_３、ＢＦ_３ＯＥｔ_２、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＢｒ_２、ＡｌＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、Ｃｕ（ＢＦ_４）_２、アルミノシリケート、酸性イオン交換樹脂、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４またはＨＮＯ_３で処理された炭素およびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＢＦ_３ＯＥｔ_２、Ｃｕ（ＢＦ_４）_２、アルミノシリケート、酸性イオン交換樹脂およびこれらの混合物からなる群から選択され；
さらにより好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｈ_２ＳＯ_４、ＢＦ_３ＯＥｔ_２、Ｃｕ（ＢＦ_４）_２、アルミノシリケート、酸性イオン交換樹脂およびこれらの混合物からなる群から選択され；
特に触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｈ_２ＳＯ_４、ＢＦ_３ＯＥｔ_２およびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）中で行われる。

溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）は、好ましくは、水、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸およびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸、ギ酸およびこれらの混合物からなる群から選択され；
さらにより好ましくは、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
特に、アセトニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、純粋な形でまたは水和物として使用することができる。

触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）中溶液として使用することができる。

好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）と式（ＸＸＩＩ）の化合物とのモル比は、１：１０００から１０：１であり、より好ましくは１：１００から５：１であり、さらにより好ましくは１：５０から１：１であり、特に１：２５から１：２である。

好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）の反応温度は−２０から２００℃であり、より好ましくは０から１５０℃であり、さらにより好ましくは１０から１００℃である。

反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、大気に対して閉じているまたは開いている系内で行うことができる。

閉じた系において、圧力は、主に溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）の沸点に依存し、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）の反応温度に依存する。

好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、０．０１ｂａｒから２０ｂａｒの圧力、より好ましくは０．１から１０ｂａｒの圧力、さらにより好ましくは大気圧から５ｂａｒで行われる。

より好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は開いた系で行われる。

好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）の反応時間は３０分から７２時間であり、より好ましくは１時間から４８時間であり、さらにより好ましくは１．５時間から２４時間である。

また、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、蒸発した式（ＸＸＩＩ）の化合物を触媒（Ｎ−ｃａｔ）上に通すことによって、連続気相反応として行うことができる。この気相反応は不活性ガスの存在下で行うことができ、不活性ガスは、好ましくは窒素、希ガスおよび二酸化炭素からなる群から選択される。

反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後、式（ＸＸＩ）の化合物は、それ自体が当業者に公知である、揮発性成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、濾過、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的な方法により単離することができる。

好ましくは、反応混合物のまたは添加されたまたは後処理中に発生した任意の揮発性成分は、減圧下で蒸発させることによって除去することができる。

好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）から得られた反応混合物または反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後のワーク後処理中の任意の水相は、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）で抽出することができ、
溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）は、好ましくは水、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸Ｃ_１−８アルキルエステルおよびこれらの組合せからなる群から選択され；
酢酸Ｃ_１−８アルキルエステルは、好ましくは酢酸Ｃ_１−４アルキルエステルであり、より好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチルからなる群から選択され；
好ましくは溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）は、トルエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後の任意の有機相の任意の洗浄は、水で、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）で、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）の水溶液で、酸（Ｍ−ａｃｉｄ）の水溶液でまたはブラインで行うことができる。

好ましくは、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）は、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましくは、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）は、得られる混合物のｐＨが７から１２であり、より好ましくは８から１０であり、さらにより好ましくは８から９であるような量で添加される。

好ましくは、酸（Ｍ−ａｃｉｄ）は、シュウ酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ＮＨ_４Ｃｌ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４およびこれらの混合物からなる群から選択される。

任意の抽出または洗浄は、その後に、抽出物または洗浄混合物の濾過と濃縮を行うことができる。

別の好ましい実施形態では、式（ＸＸＩ）の化合物は、クロマトグラフィーにより反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後に精製される。

任意の有機相は、好ましくはＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４で脱水することができる。

任意の濃縮は、好ましくは蒸留によって、好ましくは減圧下で行われる。

式（ＸＸＩ）の化合物は、ステップ（Ｎ）で、式（ＸＸＩ）で示されるようにアルデヒドとして、しかしその水和物またはヘミアセタールの形でも得ることができる。ステップ（Ｎ）からの生成物として得ることができる式（ＸＸＩ）の化合物のヘミアセタールは、式（ＸＸＩ）に示されるアルデヒドと、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択されたアルコールとの間、または式（ＸＸＩ）に示されるアルデヒドと、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後の単離中に使用されるアルコールとの間の付加反応の生成物とすることができる。この水和物およびこのヘミアセタールも、ステップ（Ｍ１）で直接使用することができる。

式（ＸＸＩ）の化合物が、その水和物またはヘミアセタールの形で反応（Ｎ−ｒｅａｃ）から得られる場合、水和物またはヘミアセタールは、当業者に公知の標準的な反応によってアルデヒドに変換することができる。

式（ＸＸＩ）の化合物は、フレグランスとして、好ましくは香水または家庭用品に使用することができる。

式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物であるメデトミジンの調製に使用することもできる。

式（ＸＸ）の化合物は、好ましくは方法（Ｍ）によって式（ＸＸＩ）の化合物から調製され；
方法（Ｍ）はステップ（Ｍ１）を含み；
ステップ（Ｍ１）は反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中での、式（ＸＸＩ）の化合物、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）の間の反応であり；
試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）は、イソシアン化ｐ−トルエンスルホニルメチル、イソシアン化トリフルオロメタンスルホニルメチル、イソシアン化メタンスルホニルメチル、イソシアン化ベンゼンスルホニルメチル、イソシアン化４−アセトアミドベンゼンスルホニルメチルおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニア、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミン、ホルムアミド、尿素、ウロトロピン、カルバミン酸エチル、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｃ_１−６アルカノール、ホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ＮＭＰ、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、カルバミン酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

好ましくは、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）は、イソシアン化ｐ−トルエンスルホニルメチル、イソシアン化ベンゼンスルホニルメチルおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）は、イソシアン化ｐ−トルエンスルホニルメチルである。

好ましくは、試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニア、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミン、ホルムアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニア、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ホルムアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
さらにより好ましくは、試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニア、ｐ−トルエンスルホンアミド、ホルムアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
特に試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニアまたはホルムアミドである。

好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行われ、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、トリチルアミン、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、（ＮＨ_４）ＨＣＯ_３、（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
好ましくは化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、トリチルアミン、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、ＫＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
さらにより好ましくは、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、ＮａＣＮ、Ｋ_２ＣＯ_３、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、Ｎａ_２ＣＯ_３およびこれらの混合物からなる群から選択され；
特に化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、ＮａＣＮ、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３およびこれらの混合物からなる群から選択され；
より特別には、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＣＮまたはアンモニアであり；
さらにより特別には、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＣＮまたはアンモニアである。

好ましくは、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、水、ホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ＮＭＰ、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、カルバミン酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、カルバミン酸エチル、ホルムアミド、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

試薬（Ｍ−Ａ）は、そのまま、または溶媒（Ｍ−Ａ）中溶液の形で使用することができる。溶媒（Ｍ−Ａ）は、同一でありまたは溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）とは異なっており、好ましくは同一であり、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）と同じ、さらに溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）の好ましい実施形態の全てに対しても同じ溶媒の群を含む。

試薬（Ｍ−Ａ）がアンモニアである場合、試薬（Ｍ−Ａ）は、好ましくは溶液の形で使用され、好ましくはメタノール中またはエタノール中溶液の形で使用される。

カルバミン酸エチル、ホルムアミドおよびアセトアミドの場合、試薬（Ｍ−Ａ）は溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）と同一とすることができ、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）として使用することができる。

好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の反応温度は−１０から２５０℃であり、より好ましくは０から２００℃であり、さらにより好ましくは１０から１８０℃である。

反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、大気に対して閉じているまたは開いている系で行うことができ；
好ましくは反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は閉じた系で行われる。

閉じた系では、圧力は主に、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）の沸点に、使用されるアンモニアの量に、および反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の反応温度に左右され；
好ましくは反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、大気圧から２０ｂａｒの圧力で、より好ましくは大気圧から１０ｂａｒの圧力で、さらにより好ましくは大気圧から５ｂａｒの圧力で行われる。

好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の反応時間は３０分から７２時間であり、より好ましくは３０分から４８時間であり、さらにより好ましくは３０分から２４時間である。

反応（Ｍ−ｒｅａｃ）は一定温度で実施されてもよく、または温度は、反応の進行中に修正されてもよい。例えば反応は、第１の温度で、ある時間にわたり実行されてもよく、次いで第１の温度とは異なる第２の温度で所与の時間にわたり実行されてもよく；
また、温度は反応中に連続的に変更されてもよい。

好ましくは、０．５から１０モル当量、より好ましくは０．５から５モル当量、さらにより好ましくは０．５から３モル当量の試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）が使用され、モル当量は、式（ＸＸＩ）の化合物のモル数に基づく。

アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルとは異なる１種以上の試薬（Ｍ−Ａ）が使用される場合、試薬（Ｍ−Ａ）として使用されるアンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルとは異なる物質の総量は、好ましくは１．０から１０モル当量であり、より好ましくは１．１から５モル当量であり、さらにより好ましくは１．１から３モル当量であり、モル当量は、式（ＸＸＩ）の化合物のモル数に基づく。

アンモニア、ホルムアミド、カルバミン酸エチルまたはこれらの混合物が試薬（Ｍ−Ａ）として使用される場合、好ましくは１．０から１００モル当量、より好ましくは１．１から５０モル当量、さらにより好ましくは１．１から３０モル当量のアンモニア、ホルムアミド、カルバミン酸エチルまたはこれらの混合物が使用され、モル当量は、式（ＸＸＩ）の化合物のモル数に基づく。

アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルの群から選択された１種以上の物質と、アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルとは異なる１種以上の物質が、試薬（Ｍ−Ａ）として使用される場合、アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルの所与の量と、アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルとは異なる１種以上の物質の所与の量は、試薬（Ｍ−Ａ）の総量まで添加し；試薬（Ｍ−Ａ）の総量は、好ましくは１．０から１００モル当量であり、より好ましくは１．１から５０モル当量であり、さらにより好ましくは１．１から３０モル当量であり、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモル数に基づく。

好ましくは０．０１から１５モル当量、より好ましくは０．０２から１０モル当量、さらにより好ましくは０．０２から５モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモル数に基づく。

試薬（Ｍ−Ａ）が、アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルの群から選択された１種以上の物質ではない場合、好ましくは１から１５モル当量、より好ましくは１から１０モル当量、さらにより好ましくは１から５モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモル数に基づく。

好ましくは、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）の量は、式（ＸＸＩ）の化合物の重量の０．５から２０倍、より好ましくは１から２０倍、さらにより好ましくは２から２０倍である。

好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は不活性雰囲気中で行われる。

トリチルアミンが試薬（Ｍ−Ａ）として使用される場合、反応（Ｍ−ｒｅａｃ）の生成物はＮ−トリチルメデトミジンである可能性があり、トリチル残基は除去されなければならない可能性がある。

好ましくは、この場合、式（ＸＸ）の化合物を調製するための方法は、さらなるステップ（Ｍ２）を含み；ステップ（Ｍ２）はステップ（Ｍ１）後に行われ；ステップ（Ｍ２）は、反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）は、酸（Ｍ−ａｃｉｄ ｄｅｔｒｉｔ）による反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の生成物の処理である。酸（Ｍ−ａｃｉｄ ｄｅｔｒｉｔ）は、好ましくは、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、ＨＣｌまたはこれらの混合物からなる群から選択される。

酸（Ｍ−ａｃｉｄ ｄｅｔｒｉｔ）は、水溶液として使用することができる。

反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）では、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）と試薬（Ｍ−Ａ）および式（ＸＸＩ）の化合物の反応の任意の順序を使用することができ：
式（ＸＸＩ）の化合物を最初に試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）と反応させ、次いで試薬（Ｍ−Ａ）を添加することができ；または
式（ＸＸＩ）の化合物を最初に試薬（Ｍ−Ａ）と反応させ、次いで試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）を添加することができ；または
式（ＸＸＩ）の化合物を試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）と同時に反応させることができ、この実施形態は、好ましくは、試薬（Ｍ−Ａ）および溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）が同一であり、ホルムアミド、カルバミン酸エチルまたはアセトアミドであり；好ましくはホルムアミドである場合に適している。

好ましくは、式（ＸＸＩ）の化合物を最初に試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）と反応させ、次いで試薬（Ｍ−Ａ）が添加され；または
式（ＸＸＩ）の化合物を試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）と同時に反応させる。

したがってステップ（Ｍ１）は、３つの代替例で行うことができ、これら３つの代替例は、代替例（Ｍ１−Ａ１）、代替例（Ｍ１−Ａ２）および代替例（Ｍ１−Ａ３）である。

代替例（Ｍ１−Ａ１）は、２つの連続ステップ、第１のステップ（Ｍ１−Ａ１−１）および第２のステップ（Ｍ１−Ａ１−２）を含み；
ステップ（Ｍ１−Ａ１−１）は反応（Ｍ１−Ａ１−１）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ１−１）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下での、式（ＸＸＩ）の化合物と試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）との反応であり；
ステップ（Ｍ１−Ａ１−２）は反応（Ｍ１−Ａ１−２）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ１−２）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中での、反応（Ｍ１−Ａ１−１）の反応生成物と試薬（Ｍ−Ａ）との反応である。

好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ１−１）の反応温度は−１０から２５０℃であり、より好ましくは０から２００℃であり、さらにより好ましくは１０から１８０℃である。

好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ１−２）の反応温度は２０から２５０℃であり、より好ましくは５０から２００℃であり、さらにより好ましくは８０から１８０℃である。

好ましくは、０．０１から１モル当量、より好ましくは０．０２から１モル当量、さらにより好ましくは０．０２から１モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が反応（Ｍ１−Ａ１−１）で使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモル数に基づく。

反応（Ｍ１−Ａ１−２）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行うことができる。

試薬（Ｍ−Ａ）が、アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルの群から選択された１種以上の物質ではない場合、反応（Ｍ１−Ａ１−２）は、好ましくは化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行われ；好ましくは１から１５モル当量、より好ましくは１から１０モル当量、さらにより好ましくは１から５モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモル数に基づく。

反応（Ｍ１−Ａ１−１）後、反応（Ｍ１−Ａ１−１）の反応生成物は、それ自体が当業者に公知である、加水分解、濾過、揮発成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的な方法によって、単離することができる。

反応（Ｍ１−Ａ１−１）の反応生成物は、式（ＸＸＩＩＩ）

の化合物であり；
式中、
Ｒ２は、４−トリル、フェニル、４−アセトアミドフェニル、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
好ましくは、Ｒ２は、式（２３）

の化合物である４−トリルである。

式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、反応（Ｍ１−Ａ１−１）後に、反応（Ｍ１−Ａ１−１）から得られたままの反応混合物に水を添加することによって単離することができる。水の添加は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を沈殿させる。次いで式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、濾過によって、好ましくはその後に洗浄および乾燥を続けることによって、単離することができる。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、結晶化によってさらに精製することができる。

この沈殿に使用される水の体積は、好ましくは溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）の体積の０．０１から５倍、より好ましくは０．０５から２倍である。

代替例（Ｍ１−Ａ２）は２つの連続ステップ、第１のステップ（Ｍ１−Ａ２−１）および第２のステップ（Ｍ１−Ａ２−２）を含み；
ステップ（Ｍ１−Ａ２−１）は反応（Ｍ１−Ａ２−１）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ２−１）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中での式（ＸＸＩ）の化合物と試薬（Ｍ−Ａ）との反応であり；
ステップ（Ｍ１−Ａ２−２）は反応（Ｍ１−Ａ２−２）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ２−２）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下での、反応（Ｍ１−Ａ２−１）の反応混合物と試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）との反応である。

好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ２−１）の反応温度は０から２５０℃であり、より好ましくは１０から２００℃であり、さらにより好ましくは２０から１８０℃である。

好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ２−２）の反応温度は−１０から２５０℃であり、より好ましくは０から２００℃であり、さらにより好ましくは２０から１８０℃である。

試薬（Ｍ−Ａ）がアンモニアおよびトリチルアミンではない場合、反応（Ｍ１−Ａ２−１）は酸（Ｍ１−Ａ２−１）の存在下で行うことができ；酸（Ｍ１−Ａ２−１）は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸からなる群から選択され；
好ましくは０．０１から１モル当量、より好ましくは０．０５から０．５モル当量、さらにより好ましくは０．１から０．３モル当量の酸（Ｍ１−Ａ２−１）が反応（Ｍ１−Ａ２−１）で使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモル数に基づく。

反応（Ｍ１−Ａ２−１）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行うことができる。

試薬（Ｍ−Ａ）が、アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルの群から選択された１種以上の物質ではない場合、反応（Ｍ１−Ａ２−１）は、好ましくは化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行われ；好ましくは１から１５モル当量、より好ましくは１から１０モル当量、さらにより好ましくは１から５モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が使用され、モル当量は、式（ＸＸＩ）の化合物のモル数に基づく。

好ましくは、０．０１から１モル当量、より好ましくは０．０２から１モル当量、さらにより好ましくは０．０２から１モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が反応（Ｍ１−Ａ２−２）で使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモル数に基づく。

代替例（Ｍ１−Ａ３）はステップ（Ｍ１−Ａ３−１）を含み、
ステップ（Ｍ１−Ａ３−１）は反応（Ｍ１−Ａ３−１）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ３−１）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中での、式（ＸＸＩ）の化合物と試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）との、および試薬（Ｍ−Ａ）との反応である。

好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ３−１）の反応温度は０から２５０℃であり、より好ましくは２０から２００℃であり、さらにより好ましくは５０から１８０℃である。

反応（Ｍ１−Ａ３−１）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行うことができ；好ましくは１から１５モル当量、より好ましくは１から１０モル当量、さらにより好ましくは１から５モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が反応（Ｍ１−Ａ３−１）で使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモル数に基づく。

これら３つの代替例の全ての場合、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）、試薬（Ｍ−Ａ）、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）および溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）は本明細書に定義された通りであり、それらの好ましい実施形態全ても有する。

反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）が完了したら、式（ＸＸ）の化合物を、それ自体が当業者に公知である揮発性成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、濾過、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的な方法によって単離することができる。

好ましくは、反応混合物の揮発性成分は、減圧下で蒸発により除去される。

好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）から得られた反応混合物または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）から得られた反応混合物は、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）により、上記にて定義された溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）により、またその好ましい実施形態の全てにより抽出することができる。

抽出は、その後に抽出物の濾過および濃縮を行うことができる。

好ましくは、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）での抽出の後、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）による抽出から得られた抽出物を、酸（Ｍ−ａｃｉｄ）の水溶液で、上記にて定義された酸（Ｍ−ａｃｉｄ）で、またその好ましい実施形態の全てにより抽出することができる。

酸（Ｍ−ａｃｉｄ）の水溶液による抽出から得られた抽出物は、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）で洗浄することができる。

好ましくは、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）は、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸Ｃ_１−８アルキルエステルおよびこれらの混合物からなる群から選択され；酢酸Ｃ_１−８アルキルエステルは、好ましくは酢酸Ｃ_１−４アルキルエステルであり、より好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチルからなる群から選択される。

生成物は、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）で洗浄された抽出物を濃縮することによって、単離することができる。

別の好ましい実施形態では、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）から得られた反応混合物または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）から得られた反応混合物は、上述の溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）による抽出なしで、酸（Ｍ−ａｃｉｄ）の水溶液との混合によって酸性化することができる。それによって得られた混合物は溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）で洗浄することができ、生成物は、濃縮によって単離することができる。

脱プロトン化メデトミジンが単離される場合、メデトミジンの塩の懸濁液または溶液、好ましくはメデトミジンの塩の水性懸濁液または水溶液は、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）または塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）の水溶液を添加することによって、塩基性にすることができ；上記にて定義された塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）で、またその好ましい実施形態の全てにより、塩基性にすることができる。

塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）の添加後、水相を溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）で抽出することができ、その後、抽出物の濃縮によって生成物を単離することができる。

好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）後または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）後の任意の有機相の任意の洗浄は、水で、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）で、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）の水溶液でまたはブラインで行うことができる。

好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）後または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）後の任意の水相の任意の抽出は、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）で行われる。

好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）後または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）後の反応混合物は、最初に減圧下で濃縮され、次いで水で希釈され、上述の酸（Ｍ−ａｃｉｄ）で酸性化され、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）で洗浄され、好ましくは溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）はトルエンであり、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）で塩基性にされ、好ましくは塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）はＮａＨＣＯ_３の水溶液であり、次いで溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）で抽出され、好ましくは溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）は、トルエン、ジクロロメタン、酢酸イソプロピルおよび酢酸エチルからなる群から選択され、その後、抽出物の濃縮によって生成物が単離される。

別の好ましい実施形態では、式（ＸＸ）の化合物は、クロマトグラフィーによって反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）後または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）後に精製される。

任意の有機相は、好ましくはＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４で脱水することができる。

任意の濃縮は、好ましくは蒸留により、好ましくは減圧下で行われる。

式（ＸＸ）の化合物は、好ましくは減圧下での結晶化または蒸留によって、より好ましくはシクロヘキサンとトルエンとの混合物から、さらにより好ましくはシクロヘキサン：トルエンが９９：１ｖ／ｖの混合物からの結晶化によって精製することができる。

式（ＸＸ）の化合物は、酸（Ｍ−ａｃｉｄ ｓａｌｔ）との混合によって塩に変換されてもよく、酸（Ｍ−ａｃｉｄ ｓａｌｔ）は、好ましくは水溶液として使用され、酸（Ｍ−ａｃｉｄ ｓａｌｔ）は好ましくは、酢酸、シュウ酸、ＨＣｌおよびＨ_２ＳＯ_４からなる群から選択され；次いで濾過によって単離され、溶媒（Ｍ−ｃｒｙｓｔ）中で再結晶することにより精製され、溶媒（Ｍ−ｃｒｙｓｔ）は、好ましくは水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択され；再結晶は、異なる溶媒（Ｍ−ｃｒｙｓｔ）を使用して繰り返すことができる。

別の好ましい実施形態では、化合物（ＸＸＩ）は反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後に単離されない。好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）および反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、同じポットで行われる。より好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後に溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）が蒸発によって除去され、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）の蒸発後、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）と同じポットで行われる。

式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ｔ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）および（２３）の化合物は、キラル化合物であり、式は、それぞれ式（ＸＸ）の、式（ＸＸ−Ｔ）の、式（ＸＸＩ）の、式（ＸＸＩＩ）の、式（ＸＸＩＩＩ）のおよび式（２３）の化合物の、任意の鏡像異性体ならびに鏡像異性体の任意の混合物を含む。

鏡像異性体は、Ｃｏｒｄｉら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６年、２６、１５８５−１５９３で式（ＸＸ）の化合物に関して開示されるような、アルコール性媒体中での（＋）酒石酸塩の反復結晶化など、有機化学で公知の従来の手順によって分離することができる。

式（ＸＸＶ）の化合物は公知の化合物であり、公知の方法に従い調製することができる。

反応、即ち反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）のいずれかの進行は、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、赤外線分光法（ＩＲ）、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分光法（ＬＣＭＳ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などの標準的な技法によってモニターすることができ、反応混合物の後処理は、出発材料の変換が９５％を超えたときに、または出発材料をこれ以上検出できなかったときに開始することができる。これを引き起こすのに必要な時間は、精密な反応温度および全ての試薬の精密な濃度に左右されることになり、バッチごとに変えてもよい。

一般に、任意の有機相は、他に指示されない限り、好ましくはＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４で脱水することができる。

従来技術と比較すると、本発明の方法はいくつかの利点を提供し：重要なことは、式（ＸＸ）の化合物の全炭素骨格が、２、３の化学的ステップで、安価な試薬のみ使用して構築されることである。２、３の化学的ステップは、費用効果のある手順を明らかに提供する。保護基は必要とせず、したがって使用される材料の全体的な量が低減され、モル量に基づくバッチサイズが増大する。

特にトリチルまたはアセタール保護基は使用されず、イミダゾールの保護を必要としない。それによって、例えばトリチルまたはアセタール保護基が使用される場合とは対照的に、必要な試薬の数および量が低減され、保護または脱保護ステップを必要とせず、廃棄物が低減される。方法は、良好な収率を有する。

式（ＸＸＩ）の化合物は、容易に精製することができ、香気の高いフレグランス純度または高いフレグランス純度の形で得ることができる。これは、フレグランスとしての使用に向けた製品には特に重要である。

製品は、フレグランス産業で探求される非常に特殊なフレグランスにより区別される。

方法
^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、ＣＤＣｌ_３でＶａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ ５００（^１Ｈに関して５００ＭＨｚ、および^１３Ｃに関して１２５ＭＨｚ）機器に記録した。化学シフトは、ＴＭＳに対する百万分率を単位として表され、結合定数（Ｊ）はヘルツを単位として表される。

ＥＩは、電子イオン化質量スペクトル（７０ｅＶ）を意味し、ＡＭＤ−６０４分光計で得られた。

ＥＳＩは、電子スプレーイオン化質量スペクトルを意味する。

実施例１では、ＴＨＦをナトリウムで乾燥しなかった。実施例２では、ＮａＨをこの目的で使用した。

［実施例１］ ２−（２，３−ジメチルフェニル）メチルオキシラン、式（ＸＸＩＩ）の化合物、ＴＨＦ中でのブチルリチウムによる金属化
−７８℃で、１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン（０．２７ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）中溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液 ２．０ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでクロロアセトン（０．２４ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４２ｍｌ）中溶液を２０分以内で１滴ずつ添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでそのまま室温まで温めた。室温で３時間経過後のサンプルの分析は、標題のエポキシドが主な反応生成物であることを示した。室温で３日間撹拌後、混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した（１×１０ｍｌ、２×５ｍｌ）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した結果、標題のエポキシドが定量的収率で油として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ：１．５９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）：１６２，１４７，１３３，１１７（１００）．

［実施例２］ ２−（２，３−ジメチルフェニル）メチルオキシラン、式（ＸＸＩＩ）の化合物、ＴＨＦ中でのマグネシウムによる金属化
マグネシウム（８９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）中懸濁液に、ＮａＨ（８１ｍｇ、油中６０％、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した後、１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン（０．４０ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。発熱反応が続けて起こり、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。次いで混合物を−２０℃に冷却し、クロロアセトン（０．２６ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６３ｍｌ）中溶液を１０分以内に１滴ずつ添加する。次いで混合物を室温で２時間撹拌する。サンプルを、水と混合し、酢酸エチルで抽出し、窒素流で酢酸エチルを蒸発させることによって後処理した。１Ｈ ＮＭＲによる残留物の分析は、それがキシレンと標題のオキシランとの混合物であることを示した。

［実施例３］ ２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパナール、式（ＸＸＩ）の化合物
実施例１により調製された２−（２，３−ジメチルフェニル）メチルオキシラン、式（ＸＸＩＩ）の化合物（１５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．５７ｍＬ）に溶解し、ＢＦ_３ＯＥｔ_２（０．００６ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間後、サンプルを固体ＮａＨＣＯ_３と混合し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を^１Ｈ ＮＭＲにより分析した。粗製生成物は、本質的に純粋な２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパナールからなるものであった。
^１Ｈ ＮＭＲ：１．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．

［実施例４］ ５−（１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル）−４−トシル−４，５−ジヒドロオキサゾール、式（２３）の化合物
式ＸＸＩＩの化合物（２．０７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、ＢＦ_３ＯＥｔ_２（Ｅｔ_２Ｏ中０．１モル、４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で４時間以内に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒（ジクロロメタン）を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ＴｏｓＭＩＣ（トルエンスルホニルメチルイソシアニド；２．２４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、次いでＮａ_２ＣＯ_３（１０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（５ｍｌ）で希釈した。混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで４℃で一晩保持した。濾過および乾燥によって、式（２３）の化合物が３．１ｇ（７５％）得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．

［実施例５］ メデトミジン、式（ＸＸ）の化合物
実施例４により調製された式（２３）の化合物（３．１６ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を、アンモニア飽和エタノール（４０ｍｌ、約１６０ｍｍｏｌのアンモニアを含有）に溶解し、１１０℃まで３時間加熱した。次いで混合物を蒸発乾固し、残留物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍｌ）と混合した。混合物をトルエンで抽出し（２×２０ｍｌ）、合わせた抽出物を水で洗浄した（２×２０ｍｌ）。次いで合わせた抽出物を１０％ＨＣｌ水溶液で抽出し（３×２０ｍｌ）、合わせた酸性抽出物を気状アンモニアで塩基性にし、トルエンで抽出した（２×２０ｍｌ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した結果、式（ＸＸ）の化合物が得られた（１．５７ｇ、８９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ：１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），９．８４（広幅なｓ，１Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ：１４．６５，２０．７２，２０．８８，１４．１２，１１７．６１，１２４．６２，１２５．５３，１２７．９１，１３４．０５，１３４．６０，１３６．７６，１４１．１１，１４３．２３．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］^＋

この生成物をアセトニトリル（１０ｍｌ）に再度溶解し、濃塩酸水溶液（０．８ｍｌ）で塩酸塩に変換した。混合物を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に懸濁し、室温で一晩撹拌した。減圧下での濾過および乾燥により、式（ＸＸ）の化合物が塩酸塩として１．５５ｇ（７４％）得られた。

Claims (6)

1. 式（ＸＸＩ）
   

   

   の化合物を調製するための方法であって、
   方法は２つのステップを含み、２つのステップはステップ（Ｑ１）およびステップ（Ｑ２）であり、
   ステップ（Ｑ１）は、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）を含み、
   反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）は、式（ＸＸＶ）
   

   

   の化合物と試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）との反応であり、
   式中、Ｒ１は、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、
   試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）は、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、カルシウム、塩化プロピルマグネシウム、臭化プロピルマグネシウム、ブチルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され、
   ステップ（Ｑ２）は、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）を含み、
   反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物とクロロアセトンとの反応であり、
   反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応生成物は、式（ＸＸＩ）の化合物に変換される式（ＸＸＩＩ）
   

   

   の化合物である、方法。
2. Ｒ１がＢｒである、請求項１に記載の方法。
3. 請求項１または２に記載の方法であって、
   試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）が、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、方法。
4. 請求項１から３の一項以上に記載の方法であって、
   反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）が、触媒（Ｑ１−ｃａｔ）の存在下で行われ、
   触媒（Ｑ１−ｃａｔ）は、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン、ＴｉＣｌ_４、ＡｌＣｌ_３、ＰｂＣｌ_２、ＢｉＣｌ_３、ＬｉＣｌおよびこれらの混合物からなる群から選択される、方法。
5. 請求項１から４の一項以上に記載の方法であって、
   式（ＸＸＩ）の化合物が、ステップ（Ｎ）で調製され、
   ステップ（Ｎ）は、ステップ（Ｑ２）後に行われ、
   ステップ（Ｎ）は、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）を含み、
   反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、式（ＸＸＩＩ）
   

   

   の化合物と触媒（Ｎ−ｃａｔ）との反応であり、
   触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＣｌＯ_４、ＢＣｌ_３、ＢＢｒ_３、ＢＦ_３ＯＥｔ_２、ＢＦ_３ＳＭｅ_２、ＢＦ_３ＴＨＦ、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＢｒ_２、ＭｇＩ_２、ＡｌＣｌ_３、Ａｌ（Ｏ−Ｃ_１−４アルキル）_３、ＳｎＣｌ_４、ＴｉＣｌ_４、Ｔｉ（Ｏ−Ｃ_１−４アルキル）_４、ＺｒＣｌ_４、Ｂｉ_２Ｏ_３、ＢｉＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、ＰｂＣｌ_２、ＦｅＣｌ_３、ＳｃＣｌ_３、ＮｉＣｌ_２、Ｙｂ（ＯＴｆ）_３、Ｙｂ（Ｃｌ）_３、ＧａＣｌ_３、ＡｌＢｒ_３、Ｃｅ（ＯＴｆ）_３、ＬｉＣｌ、Ｃｕ（ＢＦ_４）_２、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２、ＮｉＢｒ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＮｉＢｒ_２、ＮｉＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２、ＰｔＣｌ_２、ＩｎＣｌ_３、酸性無機固体基質、酸性イオン交換樹脂、無機酸で処理された炭素およびこれらの混合物からなる群から選択され、
   式（ＸＸＩＩ）の化合物が、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応生成物である、方法。
6. 請求項５に記載の方法であって、
   触媒（Ｎ−ｃａｔ）が、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＢＣｌ_３、ＢＦ_３ＯＥｔ_２、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＢｒ_２、ＡｌＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、Ｃｕ（ＢＦ_４）_２、アルミノシリケート、酸性イオン交換樹脂、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４またはＨＮＯ_３で処理された炭素およびこれらの混合物からなる群から選択される、方法。