CN104203893B - 2-(2,3-二甲基苯基)-1-丙醛的制备方法 - Google Patents

2-(2,3-二甲基苯基)-1-丙醛的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种以1-溴-2,3-二甲基苯和丙酮作为起始物制备2-(2,3-二甲基苯基)-1-丙醛的方法、其在香料中的用途及其在美托咪定制备中的用途。

Description

2-(2,3-二甲基苯基)-1-丙醛的制备方法
技术领域
本发明公开了一种从1-溴-2,3-二甲基苯和丙酮制备2-(2,3-二甲基苯基)-1-丙醛的方法、其在香料中的用途、及其用于制备美托咪定(medetomidine)的用途
背景技术
芳香族醛类被广泛地用作化妆品、香料、和许多家庭用品中的香精和调料。已知α、β-不饱和芳香族醛类(诸如经取代的肉桂醛类)具有独特的香味，因此被用于香料工业。
WO98/45237A公开了某些芳香族醛类、以苯乙酮缩醛类作为起始物制备它们的方法、它们作为香料的用途、和它们作为制备3-芳基丙醛类的中间体的用途。它们具有麝香的香味。
Mukherjee-Müller等人的《HelveticaChimicaActa》(1977,60,1758-1780)公开了作为3种未确定的同分异构体的混合物的2-(二甲基苯基)丙醛类的制备方法。甲基在芳香基团上的位置是未知的。这些化合物通过存在酸性催化剂(硫酸)的重排反应从某些三环醇进行制备。
香料和家庭用品工业对于具有令人感兴趣的、新的和尚未获得的香气的新香料具有持续的需求，以增加可利用调料的选择，并且使调料适合于时尚的不断变化的需求。而且，各物质需经济地合成并具有一致的品质。高纯度和强香味是期望的。本发明提供了一种新的α、β-不饱和芳香族醛(该醛具有强的令人感兴趣的醛香、强烈的芳香味和甜味)以及一种制备该醛的改进的工艺。
发明内容
在下面的正文中，除非另有说明，否则：
卤素表示F、Cl、Br或I，优选Cl、Br或I；
“烷基”表示直链、支链、环状或环烷基，优选地表示具有普遍认同含义的直链或支链烷基，除非另有说明。“烷基”的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基等；
“环状烷基”或“环烷基”意指包括环脂肪族、二环脂肪族和三环脂肪族残基；
“烷烃”表示直链、支链或环状烷烃，优选直链或支链烷烃；
“烷醇”表示羟基烷烃，其中烷烃具有如上定义的含义，而且还具有其优选实施方式；
Ac乙酰基；
tBu叔丁基；
DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DABCO1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；
DIPEAN-乙基-N,N-二异丙胺；
DMAN,N-二甲基乙酰胺；
DMFN,N-二甲基甲酰胺；
EDTA-Na2乙二胺四乙酸二钠；
己烷类同分异构己烷类的混合物；
NMPN-甲基-2-吡咯烷酮；
OTf三氟甲烷磺酸盐，也称为三氟甲磺酸盐；
MPSKHSO5，还指过一硫酸氢钾或者单过硫酸氢钾，作为具有式2KHSO5KHSO4K2SO4的三盐销售，商标名为和因此KHSO5通常以该三盐形式使用；
salen由水杨醛或经取代的水杨醛衍生物与乙二胺或经取代的乙二胺缩合获得的配体；
氨基磺酸HO-SO2-NH2；
TEMPO2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；
THF四氢呋喃；
二甲苯1,2-二甲基苯，1,3-二甲基苯，1,4-二甲基苯或其混合物。
本发明的主题是制备式(XXI)的化合物的方法；
所述方法包括步骤(N)；
步骤(N)包括反应(N-reac)；
反应(N-reac)为式(XXII)的化合物与催化剂(N-cat)的反应；
催化剂(N-cat)选自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、HCl、HBr、H2SO4、HNO3、H3PO4、HClO4、BCl3、BBr3、BF3OEt2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr2、MgI2、AlCl3、Al(O-C1-4烷基)3、SnCl4、TiCl4、Ti(O-C1-4烷基)4、ZrCl4、Bi2O3、BiCl3、ZnCl2、PbCl2、FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb(OTf)3、Yb(Cl)3、GaCl3、AlBr3、Ce(OTf)3、LiCl、Cu(BF4)2、Cu(OTf)2、NiBr2(PPh3)2、NiBr2、NiCl2、Pd(OAc)2、PdCl2、PtCl2、InCl3、酸性无机固体物质、酸性离子交换树脂、用无机酸处理过的碳及其混合物。
优选地，酸性无机固体物质为铝硅酸盐类。
优选地，酸性离子交换树脂选自苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，以及选自全氟化支链或直链聚乙烯，这些聚合物被SO3H基团功能化；
更优选地，酸性离子交换树脂选自含有超过5％的二乙烯基苯的苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，以及选自全氟化聚乙烯，这些聚合物被SO3H基团功能化，优选地，所述共聚物为大孔网状。
优选地，用于处理碳的无机酸选自HCl、H2SO4和HNO3。
优选地，催化剂(N-cat)选自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、BCl3、BF3OEt2、MgCl2、MgBr2、AlCl3、ZnCl2、Cu(BF4)2、铝硅酸盐类、酸性离子交换树脂、用HCl、H2SO4或HNO3处理过的碳、及其混合物；
更优选地，催化剂(N-cat)选自：乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、HCl、H2SO4、BF3OEt2、Cu(BF4)2、铝硅酸盐类、酸性离子交换树脂、及其混合物。
优选地，反应(N-reac)在溶剂(N-solv)中进行。
溶剂(N-solv)选自：水、叔丁醇、异丙醇、乙腈、丙腈、THF、甲基-THF、NMP、二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、氯苯、己烷、环己烷、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、三氟乙酸及其混合物；
优选地，选自：水、乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、环己烷、乙酸乙酯、乙酸、甲酸及其混合物；
更优选地，选自：水、乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物；
更加优选地，选自：乙腈、THF、2-甲基-THF、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
催化剂(N-cat)可以纯的形式或作为水合物使用。
催化剂(N-cat)可作为溶剂(N-solv)中的溶液使用。
优选地，催化剂(N-cat)与式(XXII)的化合物之间的摩尔比为1:1000至10:1，更优选地，1:100至5:1，更加优选地，1:20至1:1，尤其为1:10至1:2。
优选地，反应(N-reac)的反应温度为-20至200℃，更优选地，0至150℃，更加优选地，10至100℃。
反应(N-reac)可在封闭系统或者对大气开放的系统中进行。
在封闭系统中，压强主要取决于溶剂(N-solv)的沸点以及取决于反应(N-reac)的反应温度。
优选地，反应(N-reac)在0.01bar至20bar，更优选地，0.1bar至10bar，更加优选地，大气压至5bar的压强下进行。
更优选地，反应(N-reac)在开放系统中进行。
优选地，反应(N-reac)的反应时间为30分钟至72小时，更优选地，1小时至48小时，更加优选地，2小时至24小时。
可选地，反应(N-reac)可作为连续气相反应经由使蒸发的式(XXII)的化合物通过催化剂(N-cat)进行。所述气相反应可在存在惰性气体的条件下进行，优选地，所述惰性气体选自氮、稀有气体和二氧化碳。
在反应(N-reac)之后，式(XXI)的化合物可通过标准方法分离，所述标准方法例如本领域技术人员公知的蒸发挥发组分、萃取、清洗、干燥、浓缩、过滤、结晶、蒸馏、色谱法及其任意组合。
优选地，反应混合物的或在后处理(workup)期间所添加的或者产生的任何挥发性成分可通过减压蒸发来去除。
优选地，将从反应(N-reac)所得的反应混合物或在反应(N-reac)后的后处理过程中的任何的水相可以用溶剂(M-萃取)进行萃取，溶剂(M-萃取)优选地选自：水、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸C1-8烷基酯及其组合；
优选地，乙酸C1-8烷基酯为乙酸C1-4烷基酯，更优选地，乙酸C1-8烷基酯选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯；优选地，溶剂(M-萃取)选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯及其混合物。
优选地，在反应(N-reac)后对任何有机相的任何清洗可以用水、用碱(M-碱化)、用碱(M-碱化)的水溶液、用酸(M-酸)的水溶液或用盐水进行。
优选地，碱(M-碱化)选自：NaHCO3、Na2CO3、NaOH及其混合物。
优选地，以使所形成混合物的pH值是7至12、更优选8至10、更优选8至9的量而加入碱(M-碱化)。
优选地，酸(M-酸)选自：草酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、NH4Cl、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4及其混合物。
在任何萃取或清洗之后，可以对萃取物或对经清洗的混合物进行过滤和浓缩。
在另一个优选实施方式中，在反应(N-reac)后利用色谱法将式(XXI)的化合物加以纯化。
可以将任何有机相干燥，优选地用MgSO4或Na2SO4干燥。
任何浓缩优选地通过蒸馏进行，优选地在减压下进行。
式(XXI)的化合物可在步骤(N)中作为如式(XXI)所描述的醛获得，还以其水合物或半缩醛的形式获得。可作为由步骤(N)得到的产物的式(XXI)的化合物的半缩醛可为如式(XXI)所描述的醛与选自叔丁醇和异丙醇中的醇之间，或者如式(XXI)所描述的醛与在反应(N-reac)之后的分离过程中使用的任何醇之间的加成反应的产物。
因此，用于本发明的目的的式(XXI)包含醛、水合物或半缩醛。
当式(XXI)的化合物以其水合物或半缩醛的形式从反应(N-reac)获得时，所述水合物或半缩醛可通过本领域技术人员已知的标准方法转化成醛。
优选地，式(XXII)的化合物在步骤(O)中制备，或者在两个步骤中制备，所述两个步骤为步骤(O1)和步骤(O2)；
步骤(O)包括反应(O-reac)；
反应(O-reac)为式(XXIII)的化合物与试剂(O-reag)的反应；
试剂(O-reag)选自：过乙酸、三氟过乙酸、过苯甲酸、3-氯过苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸、二甲基双环氧乙烷、叔丁基氢过氧化物、过氧化二苯甲酰、氢过氧化枯烯、氧、空气、次氯酸钠、KHSO5、Na2O2、含水H2O2、溶于乙酸的H2O2、溶于三氟乙酸的H2O2、及其混合物；
步骤(O1)包括反应(O1-reac)；
反应(O1-reac)为式(XXIII)的化合物与水以及与化合物(O1-comp)的反应；
化合物(O1-comp)选自：溴、N-溴代琥珀酰亚胺、氯、N-氯代琥珀酰亚胺、碘、N-碘代琥珀酰亚胺、IBr、BrCl、及其混合物；
步骤(O2)包括反应(O2-reac)；
反应(O2-reac)为反应(O1-reac)中的反应产物与碱(O2-base)的反应；
碱(O2-base)选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及其混合物。
优选地，试剂(O-reag)选自：过乙酸、叔丁基氢过氧化物、氧、空气、次氯酸钠、含水H2O2、溶于乙酸的H2O2、溶于三氟乙酸的H2O2、及其混合物；
更优选地，试剂(O-reag)为含水H2O2。
优选地，反应(O-reac)在溶剂(O-solv)中进行；
溶剂(O-solv)选自：水，NaHCO3、Na2CO3、(NH4)HCO3、(NH4)2CO3、KHCO3或K2CO3的水溶液，苯，甲苯，NMP，二氧六环，丙酮，乙酸乙酯，甲基乙基酮，叔丁醇，乙腈，氯仿，二氯甲烷及其混合物；
优选地，选自：水，NaHCO3、Na2CO3、KHCO3或K2CO3的水溶液，甲苯，二氧六环，丙酮，乙酸乙酯，甲基乙基酮，叔丁醇，乙腈，二氯甲烷及其混合物。
反应(O-reac)可在存在催化剂(O-cat)的条件下进行；
催化剂(O-cat)选自：三氟乙酸、三氟丙酮、Mn(salen)复合物、醛、N-甲基吗啉N-氧化物、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基及其混合物；
优选地，醛为异丁醛或苯甲醛。
反应(O-reac)可在存在缓冲液(O-buff)的条件下进行；
优选地，缓冲液(O-buff)为水性缓冲液，选自：K2CO3/EDTA-Na2缓冲液、磷酸盐缓冲液和本领域技术人员已知的其它缓冲液；更优选地，缓冲液(O-buff)为K2CO3/EDTA-Na2缓冲液。
优选地，反应(O-reac)的反应温度为-20至100℃，更优选地为，-10至80℃，更加优选地为，0至50℃。
反应(O-reac)可在封闭的系统或者对大气开放的系统中进行。
在封闭系统中，压强取决于溶剂(O-solv)的沸点并取决于反应(O-reac)的反应温度。
优选地，反应(N-reac)在0.01bar至20bar，更优选地，0.1bar至10bar，更加优选地，大气压至5bar的压强下进行。
更优选地，反应(O-reac)在开放系统中进行。
优选地，反应(O-reac)的反应时间为30分钟至72小时，更优选地，1小时至48小时，更加优选地，2小时至24小时。
反应(O-reac)之后，式(XXII)的化合物可通过标准方法分离，所述标准方法例如蒸发挥发组分、萃取、清洗、干燥、浓缩、结晶、蒸馏、色谱法及其任意组合。
优选地，反应(O1-reac)和反应(O2-reac)在溶剂(O-solv)中实施，其中溶剂(O-solv)具有如上的定义，还具有所有其优选的实施方式。
优选地，反应(O1-reac)的反应温度和反应(O2-reac)的反应温度相同或不同，且彼此独立地为-20至100℃，更优选地，-10至80℃，更加优选地，0至50℃。
反应(O1-reac)和反应(O2-reac)可在封闭或对大气开放的系统中彼此独立地进行。
在封闭系统中，压强取决于溶剂(O-solv)的沸点并分别取决于反应(O1-reac)的反应温度和反应(O-reac)的反应温度。
优选地，反应(O1-reac)和反应(O2-reac)彼此独立地在0.01bar至20bar，更优选地，0.1bar至10bar，更加优选地，大气压至5bar的压强下进行。
更优选地，反应(O1-reac)和反应(O2-reac)在开放系统中进行。
优选地，反应(O1-reac)和反应(O2-reac)的反应时间彼此独立地为30分钟至72小时，更优选地，1小时至48小时，更加优选地，2小时至24小时。
反应(O1-reac)的反应产物和来自反应(O2-reac)的式(XXII)的化合物可通过标准方法分离，所述标准方法例如蒸发挥发组分、萃取、清洗、干燥、浓缩、过滤、结晶、蒸馏、色谱法及其任意组合。
反应(O1-reac)和反应(O2-reac)可相继进行，而不需要分离反应(O1-reac)的反应产物，它们可一锅进行。
优选地，不分离式(XXII)的化合物，分别在步骤(O)或步骤(O2)之后直接一锅进行步骤(N)。就此而言，分别将催化剂(N-cat)简单地加至由反应(O-reac)或反应(O2-reac)得到的反应混合物中。
优选地，式(XXIII)的化合物在步骤(P)中制备；
步骤(P)包括反应(P-reac)；
在反应(P-reac)中，将式(XXIV)的化合物暴露于温度(P-temp)下；
温度(P-temp)为0至300℃。
优选地，温度(P-temp)为5至200℃，更优选地，100至150℃。
反应(P-reac)可在溶剂(P-solv)中进行；
溶剂(P-solv)选自：苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、1,2-二氯乙烷、NMP、二氯甲烷、氯仿及其混合物；
优选地，选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷及其混合物。
优选地，反应(P-reac)在存在催化剂(P-cat)的条件下进行；
催化剂(P-cat)选自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、HCl、HBr、H2SO4、KOH、NaOH、KHSO4、HNO3、H3PO4、HClO4、BCl3、BBr3、BF3OEt2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr2、MgI2、AlCl3、Al(O-C1-4烷基)3、I2、Al2O3、SnCl4、TiCl4、Ti(O-C1-4烷基)4、ZrCl4、Bi2O3、BiCl3、ZnCl2、PbCl2、FeCl3、Yb(OTf)3、Yb(Cl)3、GaCl3、AlBr3、Ce(OTf)3、LiCl、酸性不溶无机固体、酸性离子交换树脂、用无机酸处理过的碳及其混合物；
优选地，选自：甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、H2SO4、KHSO4、H3PO4、酸性不溶无机固体、酸性离子交换树脂、用无机酸处理过的碳、及其混合物。
优选地，酸性不溶无机固体为酸性铝硅酸盐类或硅胶。
优选地，用于处理碳的无机酸选自HCl、H2SO4和HNO3。
优选地，酸性离子交换树脂选自苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，以及选自全氟化支链或直链聚乙烯，这些聚合物被SO3H基团功能化；
更优选地，酸性离子交换树脂选自含有超过5％二乙烯基苯的苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，以及选自全氟化聚乙烯，这些聚合物被SO3H基团功能化，优选地，所述共聚物为大孔网状。
当反应(P-reac)在存在催化剂(P-cat)的条件下进行时，优选地，温度(P-temp)为0至200℃，更优选地，10至150℃，更加优选地，10至100℃。
反应(P-reac)可以以气相通过使蒸发的式(XXIV)的化合物穿过加热的管进行，所述加热的管可装载催化剂(P-cat)。
反应(P-reac)之后，式(XXIII)的化合物可通过标准方法分离，所述标准方法例如蒸发挥发组分、萃取、清洗、干燥、浓缩、结晶、蒸馏、色谱法及其任意组合。
优选地，式(XXIV)的化合物在三个步骤中制备，所述三个步骤为步骤(Q1)、步骤(Q2)和步骤(Q3)；
步骤(Q1)包括式(XXV)的化合物与试剂(Q1-reag)的反应(Q1-reac)；
Q为Br、Cl、或I；
试剂(Q1-reag)选自：锂、镁、铝、锌、钙、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、丁基锂、仲丁基锂及其混合物；
步骤(Q2)包括反应(Q2-reac)；
反应(Q2-reac)为反应(Q1-reac)的反应产物与丙酮的反应；
步骤(Q3)包括反应(Q3-reac)；
反应(Q3-reac)为反应(Q2-reac)的反应产物与试剂(Q3-reag)的反应；
试剂(Q3-reag)选自：水、甲醇、乙醇、草酸、柠檬酸、NH4Cl、HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、乙酸、丙酸、甲酸及其混合物。
优选地，Q为Br。
优选地，试剂(Q1-reag)选自：锂、镁、铝、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁及其混合物。
反应(Q1-reac)可由催化剂(Q1-cat)催化。
催化剂(Q1-cat)选自：碘、1,2-二溴乙烷、TiCl4、AlCl3、PbCl2、BiCl3、LiCl及其混合物。
优选地，试剂(Q3-reag)为水或含水NH4Cl。
优选地，反应(Q1-reac)在溶剂(Q1-solv)中进行。
优选地，反应(Q2-reac)在溶剂(Q2-solv)中进行。
优选地，反应(Q3-reac)在溶剂(Q3-solv)中进行。
优选地，溶剂(Q1-solv)、溶剂(Q2-solv)和溶剂(Q3-solv)相同或不同，且彼此独立地选自：THF、甲基-THF、NMP、二乙醚、甲基-叔丁基醚、甲氧基环戊烷、二异丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、三C1-4烷基胺及其混合物；
更优选地，选自：THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、甲基-叔丁基醚、甲氧基环戊烷、三C1-4烷基胺及其混合物；
更加优选地，选自：THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、三乙胺及其混合物。
优选地，溶剂(Q1-solv)、溶剂(Q2-solv)和溶剂(Q3-solv)相同。
反应(Q1-reac)、反应(Q2-reac)和反应(Q3-reac)的反应温度相同或不同，并且彼此独立地优选为-100至150℃，更优选地，-60至100℃，更加优选地，-20至80℃。
反应(Q1-reac)、反应(Q2-reac)和反应(Q3-reac)可在恒温下进行，或者可在反应的进程中改变温度。例如，反应可在第一温度下进行一定时间，然后在不同于第一温度的第二温度下运行持续随后的时间。可选地，可在反应过程中不断改变温度。
反应(Q1-reac)、反应(Q2-reac)和反应(Q3-reac)的反应时间相同或不同，并且彼此独立地优选为30分钟至48小时，更优选地，1小时至24小时，更加优选地，2小时至12小时。
溶剂(Q1-solv)、溶剂(Q2-solv)和溶剂(Q3-solv)的量相同或不同，并且优选地，分别彼此独立地为式(XXV)的化合物的重量、反应(Q1-reac)的反应产物的重量以及反应(Q2-reac)的反应产物的重量的2至40倍，更优选地，3至10倍，更加优选地，5至7倍。
优选地，使用1.0至10mol当量，更优选地，1.1至5mol当量，更加优选地，1.1至3mol当量的试剂(Q1-reag)，所述mol当量基于式(XXV)的化合物的mol数。
优选地，使用1.0至10mol当量，更优选地，1.1至5mol当量，更加优选地，1.1至3mol当量的丙酮，所述mol当量基于式(XXV)的化合物的mol数。
优选地，使用1.0至100mol当量，更优选地，1.1至50mol当量，更加优选地，1.1至30mol当量的试剂(Q3-reag)，所述mol当量基于式(XXV)的化合物的mol数或反应(Q2-reac)的反应产物的mol数。
优选地，反应(Q1-reac)、反应(Q2-reac)和反应(Q3-reac)在大气压下进行。
优选地，反应(Q1-reac)、反应(Q2-reac)和反应(Q3-reac)在惰性气氛下进行。优选地，所述惰性气氛通过使用选自由氩、另一稀有气体、低沸点烷烃、氮及其混合物组成的组中的惰性气体实现。
优选地，低沸点烷烃为C1-3烷烃，即甲烷、乙烷或丙烷。
在反应(Q1-reac)、反应(Q2-reac)和反应(Q3-reac)之后，反应(Q1-reac)的反应产物、反应(Q2-reac)的反应产物和式(XXIV)的化合物分别通过标准方法分离，所述标准方法例如蒸发挥发组分、萃取、清洗、干燥、浓缩、结晶、蒸馏、色谱法及其任意组合。
优选地，反应(Q1-reac)的反应产物和反应(Q2-reac)的反应产物不分离。
优选地，反应(Q1-reac)、反应(Q2-reac)和反应(Q3-reac)相继进行；优选地，反应(Q1-reac)、反应(Q2-reac)和反应(Q3-reac)一锅进行。
在另一优选的实施方式中，反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)可通过将试剂(Q1-reag)加至溶剂(Q1-solv)中式(XXV)的化合物与丙酮的混合物中一锅进行；然后进行反应(Q3-reac)，优选地，在同一锅中进行。
优选地，式(XXIV)的化合物使用常规方法分离，常规方法例如蒸发挥发组分、对高沸点残留物的水解作用和任选的酸化作用、萃取以及蒸馏。
可对任何水相进行萃取，优选地，用溶剂(Q-萃取)进行萃取。溶剂(Q-萃取)为苯、甲苯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
优选地，可用硫酸镁对任何有机相进行干燥。
优选地，通过蒸馏进行任何浓缩，优选地，所述蒸馏在减压的条件下。
优选地，可在减压的条件下，通过结晶或蒸馏纯化式(XXIV)的化合物。
式(XXI)和(XXII)的化合物为手性化合物，这些式分别包括式(XXI)的化合物或式(XXII)的化合物的任何对映体以及对映体的任意混合物。
式(XXV)的化合物为已知化合物，可根据已知方法制备。
反应(N-reac)、反应(O-reac)、反应(O1-reac)、反应(O2-reac)、反应(P-reac)、反应(Q1-reac)、反应(Q2-reac)和反应(Q3-reac)这些反应中的任意一种的进程可通过标准技术监测，标准技术如核磁共振光谱法(NMR)、红外光谱法(IR)、高效液相色谱(HPLC)、液相色谱质谱(LCMS)或薄层色谱(TLC)，且当起始材料的转化超过95％，或者当没有更多起始材料可被检测到时，反应混合物的后处理(work-up)可开始。让所述反应混合物的后处理发生所需要的时间取决于精确的反应温度和所有试剂的精确浓度，并且所述时间在批次与批次之间可不同。
总体而言，如果没有另外说明，则优选地，可通过MgSO4或Na2SO4对任何有机相进行干燥。
本发明的另一主题是式(XXI)的化合物用作调料的用途，优选地用于香料或家庭用品。
本发明的另一主题是式(XXI)的化合物用于制备美托咪定的用途。
美托咪定是式(XX)的化合物并且是α2-肾上腺素能激动剂，它目前被用作兽用的镇静剂和镇痛剂并且被评估作为麻醉剂。
WO2011/070069A公开了一种美托咪定的制备方法，其中，在从可购买得到的2,3-二甲基苯甲酸开始的多步骤的过程中形成咪唑环。
式(XX)的化合物优选由式(XXI)的化合物通过一种方法制备，该方法包括反应(M1)；
反应(M1)为式(XXI)的化合物、异氰化物和作为氮源的化合物之间的反应；
异氰化物优选为试剂(M)，试剂(M)选自：对甲苯磺酰基甲基异氰化物、三氟甲烷磺酰基甲基异氰化物、甲烷磺酰基甲基异氰化物、苯磺酰基甲基异氰化物、4-乙酰氨基苯磺酰基甲基异氰化物、及其混合物；
作为氮源的化合物优选为试剂(M-A)，试剂(M-A)选自：氨、氨基磺酸、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、甲酰胺、脲、乌洛托品、氨基甲酸乙酯、乙酰胺、及其混合物；
优选地，反应(M1)在溶剂(M1)中进行，优选地，溶剂(M1)选自：N,N-二甲基甲酰胺、C1-6烷醇、甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺、水、乙酰胺、及其混合物。
可使用在反应(M1)中，试剂(M)与式(XXI)的化合物的反应和试剂(M-A)与式(XXI)的化合物的反应的任何顺序：
式(XXI)的化合物可首先与试剂(M)反应，然后与加入的试剂(M-A)反应；
或者
式(XXI)的化合物可首先与试剂(M-A)反应，然后与加入的试剂(M)反应；
或者
式(XXI)的化合物可同时与试剂(M)以及试剂(M-A)反应，优选地，该实施方式适合试剂(M-A)和溶剂(M)相同且试剂(M-A)和溶剂(M)为甲酰胺、氨基甲酸乙酯或乙酰胺的情况，优选地，为甲酰胺的情况。
本发明的另一主题是式(XXII)的化合物用于制备式(XXI)的化合物的用途。
本发明的另一主题是式(XXIII)的化合物用于制备式(XXII)的化合物的用途。
本发明的另一主题是式(XXIV)的化合物用于制备式(XXIII)的化合物的用途。
本发明的另一主题是式(XXV)的化合物用于制备式(XXIV)的化合物的用途。
与现有技术相比，本发明的方法提供多种优势：重要地，仅使用便宜的试剂在少数几个化学步骤中建立式(XXI)的化合物的整个碳骨架。不需要保护基团，因此所用的所有材料的量减少，基于摩尔量的批次大小增加。具体而言，不使用三苯甲基或缩醛保护基团，且不需要咪唑类的保护。由此，所需的试剂量的数目和数量减少，且不需要保护或脱保护步骤，废物减少，这与例如使用三苯甲基或缩醛保护基团的情况相反。该方法具有良好的产量。
式(XXI)的化合物可以容易地被纯化，并且以高气味香气纯度或者高香气纯度的方式而获得。这对于预定用作调料的产品是尤其重要的。
该产物的特点是具有调料工业所寻求的非常特殊的香味。
实施例
方法
在VarianVNMRS500(500MHz用于1H和125MHz用于13C)仪器中记录在CDCl3中的1H和13CNMR谱。用百万分率(ppm)表示参照TMS的化学位移，以Hertz为单位表示偶合常数(J)。
EI表示电子电离质谱(70eV)，它们是在AMD-604质谱仪中获得的。
ESI表示电喷雾电离质谱。
THF在使用前，从钠/苯甲酮羰游基中蒸馏；得到的无水THF在下文称为“干THF”。
实施例1:通过有机镁中间体制备2-(2,3-二甲基苯基)丙-2-醇，式(XXIV)的化合物
将1-溴-2,3-二甲基苯(式(XXV)的化合物，其中，Q为Br；8.43g,45.6mmol)溶于干THF(15mL)并置于滴液漏斗中。独立地，将干THF(5mL)中的Mg丝(1.10g,45.3mmol)置于装配有上述滴液漏斗、搅拌器和回流冷凝器的烧瓶中。通过滴液漏斗添加1-溴-2,3-二甲基苯溶液(1.0mL)，通过添加1,2-二溴乙烷(3滴)启动反应，然后添加剩余的1-溴-2,3-二甲基苯溶液。以维持少量回流的速度添加滴液漏斗中的内容物。添加完成后，混合物回流1小时，然后冷却至0℃。滴加干THF(15mL)中的干丙酮(4.2mL,58mmol)溶液，在0至20℃的温度下搅拌混合物3小时。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(100mL)中，用己烷萃取(5次，每次50mL)，用Na2SO4干燥并减压蒸发。以己烷:乙酸乙酯(v/v15:1至10:1梯度)作为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离主要产物，得到3.50g(47％)标题化合物。
1HNMR:1.68(s,6H),1.70(s,1H),2.29(s,3H),2.50(s,3H),7.03至7.10(m,2H),7.29至7.32(m,1H)。
13CNMR:17.72,21.08,31.24,73.71,123.11,125.02,129.02,135.09,138.69,145.47。
MS(EI):164(12),149(35),146(100),131,116,105,91。
实施例2:通过有机锂中间体制备2-(2,3-二甲基苯基)丙-2-醇，式(XXIV)的化合物
在装配有温度计和搅拌棒的烧瓶中将1-溴-2,3-二甲基苯(式(XXV)的化合物，其中，Q为Br；4.25g,23.0mmol)溶于干THF(20mL)。将混合物冷却至-78℃。通过注射器滴加n-丁基锂(1.6M己烷溶液，17.5mL,28.0mmol)，保持温度低于-70℃。当完成添加时，将混合物保持在-78℃并在该温度下搅拌1小时。然后在-78℃下添加干THF(5mL)中的干丙酮(1.85mL,25.2mmol)溶液。在-78℃下搅拌混合物30分钟，移开冷却槽，使混合物达到室温。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(100mL)中，用己烷萃取(4次，每次50mL)，通过Na2SO4干燥并通过硅胶柱层析，使用己烷:乙酸乙酯(v/v32:1)作为洗脱剂纯化，得到3.45g(91％)标题化合物。
测得的NMR波谱与实施例1中记载的NMR波谱相同。
实施例3：1,2-二甲基-3-(2-丙烯基)苯，式(XXIII)的化合物
将根据实施例1或实施例2制备的2-(2,3-二甲基苯基)丙-2-醇(式(XXIV)的化合物，1.10g,6.70mmol)溶于苯(20mL)，并添加对甲苯磺酸一水合物(35mg,0.18mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。添加硅胶(200mg)，并持续搅拌约16小时，再使反应混合物回流30分钟。冷却至室温后，过滤混合物，用K2CO3水溶液清洗，常规干燥，并减压浓缩，得到0.90g(92％)标题化合物。
1HNMR:2.02(m,3H),2.21(s,3H),2.28(s,3H),4.82(m,1H),5.17(m,1H),6.97(m,1H),7.05(m,2H)。
实施例4:2-(2,3-二甲基苯基)甲基环氧乙烷，式(XXII)的化合物
通过将K2CO3(20.7g)和EDTA-Na2(11.5mg)溶于水(100mL)制备缓冲液。将根据实施例3制备的1,2-二甲基-3-(2-丙烯基)苯(式(XXIII)的化合物，0.90g,6.16mmol)溶于二氯甲烷和乙腈(v/v1:1,60mL)的混合物中，添加如上述制备的缓冲液(9.3mL)。向得到的混合物中首先加入1,1,1-三氟丙酮(60μL)，然后加入过氧化氢(30％水溶液，6.2mL,60.7mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。用水(100mL)稀释反应混合物，分离有机相，用二氯甲烷萃取水相(2次，每次50mL)。将合并的有机相通过Na2SO4干燥，减压浓缩，通过硅胶柱层析，使用己烷:乙酸乙酯(v/v32:1)作为洗脱剂纯化残余物，得到851mg(85％)标题化合物。
1HNMR:1.59(s,3H),2.28(s,3H),2.31(s,3H),2.83(brd,J＝5.4,1H),2.98(d,J＝5.4Hz,1H),7.08(m,2H),7.21(m,1H)。
MS(EI):162,147,133,117(100)。
实施例5：2-(2,3-二甲基苯基)丙醛，式(XXI)的化合物
将根据实施例4制备的2-(2,3-二甲基苯基)甲基环氧乙烷(式(XXII)的化合物，0.84g,5.18mmol)溶于干二氯甲烷(50mL)并在室温下添加粉状Cu(BF4)2水合物(318mg)。室温2小时后，用水清洗混合物，通过Na2SO4干燥并减压浓缩，得到0.84g(100％)标题产物。
1HNMR:1.40(d,J＝7.1Hz,3H),2.25(s,3H),2.32(s,3H),3.89(qd,J＝7.1,1.0Hz,1H),6.89至6.92(m,1H),7.12(m,2H),9.67(d,J＝1.0Hz,1H)。
实施例6：美托咪定，式(XX)的化合物
将根据实施例5制备的2-(2,3-二甲基苯基)丙醛(式(XXI)的化合物，2.43g,15.0mmol)和对甲苯磺酰基甲基异氰化物(2.73g,14.0mmol)与EtOH(30mL)混合。向搅拌的悬浮液中添加粉状NaCN(73mg,1.5mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，然后减压蒸干。将残余物置于安瓿中并用由NH3饱和的MeOH(50mL)处理。在油浴中将安瓿加热至110℃持续三天。
再次重复该试验(2-(2,3-二甲基苯基)丙醛：3.24g,20.0mmol；对甲苯磺酰基甲基异氰化物：3.90g,20.0mmol)。
合并两个反应混合物，蒸干，溶于二氯甲烷(150mL)并用10％(w/w)含水Na2CO3(200mL)清洗，然后用水(200mL)清洗，常规干燥，减压蒸发并通过硅胶柱层析，使用二氯甲烷:甲醇(v/v15:1至10:1梯度)作为洗脱剂纯化，得到3.0g(44％)粘性油状物美托咪定。从甲苯:环己烷中结晶美托咪定，再从含水乙醇中重结晶美托咪定。
1HNMR:1.56(d,J＝7.2Hz,3H),2.18(s,3H),2.25(s,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,1H),6.66(s,1H),6.93(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H),6.99至7.05(m,2H),7.30(d,J＝1.1Hz,1H),9.84(宽s,1H)。
13CNMR:14.65,20.72,20.88,14.12,117.61,124.62,125.53,127.91,134.05,134.60,136.76,141.11,143.23。
MS(ESI):201[M+H]+。

Claims (9)

1.一种用于制备式(XXI)的化合物的方法，
所述方法包括步骤(N)；
步骤(N)包括反应(N-reac)；
反应(N-reac)为式(XXII)的化合物与催化剂(N-cat)的反应；
催化剂(N-cat)选自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、HCl、HBr、H2SO4、HNO3、H3PO4、HClO4、BCl3、BBr3、BF3OEt2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr2、MgI2、AlCl3、Al(O-C1-4烷基)3、SnCl4、TiCl4、Ti(O-C1-4烷基)4、ZrCl4、Bi2O3、BiCl3、ZnCl2、PbCl2、FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb(OTf)3、Yb(Cl)3、GaCl3、AlBr3、Ce(OTf)3、LiCl、Cu(BF4)2、Cu(OTf)2、NiBr2(PPh3)2、NiBr2、NiCl2、Pd(OAc)2、PdCl2、PtCl2、InCl3、铝硅酸盐类、酸性离子交换树脂、用无机酸处理过的碳及其混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述催化剂(N-cat)选自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、BCl3、BF3OEt2、MgCl2、MgBr2、AlCl3、ZnCl2、Cu(BF4)2、铝硅酸盐类、酸性离子交换树脂、用HCl或H2SO4或HNO3处理过的碳、及其混合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中反应(N-reac)在溶剂(N-solv)中进行；
溶剂(N-solv)选自：水、叔丁醇、异丙醇、乙腈、丙腈、THF、甲基-THF、NMP、二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、氯苯、己烷、环己烷、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、三氟乙酸及其混合物。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中式(XXII)的化合物在步骤(O)中制备或者在两个步骤中制备，所述两个步骤为步骤(O1)和步骤(O2)；
步骤(O)包括反应(O-reac)；
反应(O-reac)为式(XXIII)的化合物与试剂(O-reag)的反应；
试剂(O-reag)选自：过乙酸、三氟过乙酸、过苯甲酸、3-氯过苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸、二甲基双环氧乙烷、叔丁基氢过氧化物、过氧化二苯甲酰、氢过氧化枯烯、氧、空气、次氯酸钠、KHSO5、Na2O2、含水H2O2、溶于乙酸中的H2O2、溶于三氟乙酸中的H2O2、及其混合物；
步骤(O1)包括反应(O1-reac)；
反应(O1-reac)为式(XXIII)的化合物与水以及与化合物(O1-comp)的反应；
化合物(O1-comp)选自：溴、N-溴代琥珀酰亚胺、氯、N-氯代琥珀酰亚胺、碘、N-碘代琥珀酰亚胺、IBr、BrCl、及其混合物；
步骤(O2)包括反应(O2-reac)；
反应(O2-reac)为反应(O1-reac)的反应产物与碱(O2-base)的反应；
碱(O2-base)选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及其混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，试剂(O-reag)选自：过乙酸、叔丁基氢过氧化物、氧、空气、次氯酸钠、含水H2O2、溶于乙酸中的H2O2、溶于三氟乙酸中的H2O2、及其混合物。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，式(XXIII)的化合物在步骤(P)中制备；
步骤(P)包括反应(P-reac)；
在反应(P-reac)中，将式(XXIV)的化合物暴露于温度(P-temp)下；
温度(P-temp)为0至300℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，式(XXIV)的化合物在三个步骤中制备，所述三个步骤为步骤(Q1)、步骤(Q2)和步骤(Q3)；
步骤(Q1)包括式(XXV)的化合物与试剂(Q1-reag)的反应(Q1-reac)；
Q为Br、Cl、或I；
试剂(Q1-reag)选自：锂、镁、铝、锌、钙、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、丁基锂、仲丁基锂及其混合物；
步骤(Q2)包括反应(Q2-reac)；
反应(Q2-reac)为反应(Q1-reac)的反应产物与丙酮的反应；
步骤(Q3)中包括反应(Q3-reac)；
反应(Q3-reac)为反应(Q2-reac)的反应产物与试剂(Q3-reag)的反应；
试剂(Q3-reag)选自：水、甲醇、乙醇、草酸、柠檬酸、NH4Cl、HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、乙酸、丙酸、甲酸及其混合物。
8.式(XXI)的化合物用作调料的用途，所述式(XXI)的化合物如权利要求1所定义。
9.式(XXI)的化合物用于制备美托咪定的用途，所述式(XXI)的化合物如权利要求1所定义。
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