EA025591B1 - Способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропанала - Google Patents

Способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропанала Download PDF

Info

Publication number
EA025591B1
EA025591B1 EA201400937A EA201400937A EA025591B1 EA 025591 B1 EA025591 B1 EA 025591B1 EA 201400937 A EA201400937 A EA 201400937A EA 201400937 A EA201400937 A EA 201400937A EA 025591 B1 EA025591 B1 EA 025591B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
reaction
acid
formula
compound
reagent
Prior art date
Application number
EA201400937A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400937A1 (ru
Inventor
Дёрвальд Флоренсио Сарагоса
Анна Кулеша
Штефан Эльцнер
Роберт Буйок
Збигнев Вробель
Кшиштов Войцеховски
Original Assignee
Лонца Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47558544&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025591(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/EP2012/070873 external-priority patent/WO2012172120A2/en
Application filed by Лонца Лтд. filed Critical Лонца Лтд.
Publication of EA201400937A1 publication Critical patent/EA201400937A1/ru
Publication of EA025591B1 publication Critical patent/EA025591B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/20—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms
    • C07C1/22—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms by reduction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/20—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms
    • C07C1/24—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms by elimination of water
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/86—Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/12—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with hydrogen peroxide or inorganic peroxides or peracids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/24—Synthesis of the oxirane ring by splitting off HAL—Y from compounds containing the radical HAL—C—C—OY
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11B—PRODUCING, e.g. BY PRESSING RAW MATERIALS OR BY EXTRACTION FROM WASTE MATERIALS, REFINING OR PRESERVING FATS, FATTY SUBSTANCES, e.g. LANOLIN, FATTY OILS OR WAXES; ESSENTIAL OILS; PERFUMES
    • C11B9/00—Essential oils; Perfumes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11B—PRODUCING, e.g. BY PRESSING RAW MATERIALS OR BY EXTRACTION FROM WASTE MATERIALS, REFINING OR PRESERVING FATS, FATTY SUBSTANCES, e.g. LANOLIN, FATTY OILS OR WAXES; ESSENTIAL OILS; PERFUMES
    • C11B9/00—Essential oils; Perfumes
    • C11B9/0061—Essential oils; Perfumes compounds containing a six-membered aromatic ring not condensed with another ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2531/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • C07C2531/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • C07C2531/025—Sulfonic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

В изобретении раскрыт способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропанала из 1-бром 2,3-диметилбензола и ацетона, его применение в парфюмерных изделиях и его применение для получения медетомидина.

Description

В изобретении раскрыт способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропанала из 1-бром 2,3диметилбензола и ацетона, его применение в парфюмерных изделиях и его применение для получения медетомидина.
Ароматические альдегиды широко применяют в качестве вкусовых и ароматизирующих веществ в косметических средствах, парфюмерных изделиях и множестве изделий бытовой химии. Альфа-, бетаненасыщенные ароматические альдегиды, такие как замещенные коричные альдегиды, обладают ярко выраженным ароматом и, следовательно, их используют в парфюмерной промышленности.
В заявке \νϋ 98/45237 А раскрыты некоторые ароматические альдегиды, способ их получения, исходя из ацеталей ацетофенона, их применение в качестве парфюмерных изделий и их применение в качестве промежуточных соединений для получения 3-арилпропаналов. Они имеют мускусный аромат.
В МикЬет)ее-Ми11ег с1 а1., НеЕеОса СЫтюаАс1а, 1977, 60, 1758-1780 описан способ получения 2(диметилфенил)пропанальдегидов в качестве смеси 3 неидентифицированных изомеров. Положение метила на ароматических группах является неизвестным. Эти соединения получают реакцией перегруппировки в присутствии кислотного катализатора (серная кислота) из некоторых трициклических спиртов.
Парфюмерная промышленность и промышленность бытовой химии испытывают постоянную потребность в новых парфюмерных изделиях с интересными, новыми и еще не доступными ароматами с целью увеличения возможного выбора ароматов и адаптации ароматов к постоянно изменяющемуся спросу моды. К тому же соответствующие вещества должны быть синтезированы экономично и иметь стабильное качество. Предпочтение отдается высокой чистоте и сильным ароматам. Настоящее изобретение обеспечивает новый альфа, бета-ненасыщенный ароматический альдегид, обладающий сильным, привлекательным, альдегидным запахом, интенсивно пряным и сладким, и усовершенствованный способ его получения.
В нижеследующем тексте галоген означает Р, С1, Вг или I, предпочтительно С1, Вг или I;
алкил означает линейный, разветвленный, циклический или циклоалкил, предпочтительно он имеет общепринятое значение линейный или разветвленный алкил; если не указано иное. Примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил, адамантил и т.п.;
циклический алкил или циклоалкил включают циклоалифатические, бициклоалифатические и трициклоалифатические остатки;
алкан означает линейный, разветвленный или циклический алкан, предпочтительно линейный или разветвленный алкан;
алканол означает гидроксиалкан, с алканом, имеющим определенное выше значение, также с его предпочтительными вариантами осуществления;
Ас - ацетил;
1Ви - третичный бутил;
ЭВИ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
НАВСО - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан;
ΌΙΡΕΑ - Х-этил-КХ-диизопропиламин;
ΌΜΑ - Ν,Ν-диметилацетамид;
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид;
ЕЭТА-№ь - двунатриевая этилендиаминтетрауксусная кислота; гексаны - смесь изомерных гексанов;
ΝΜΡ - Н-метил-2-пирролидон;
ОТ£ - трифторметасульфонат, также известен как трифлат;
ΜΡδ - КН§О5, также известен как пероксомоносульфат калия или моноперсульфат калия, имеющийся в продаже как тройная соль с формулой 2КН8О5КН§О4К2§О4 под торговыми названиями Сатоа!® и Охопе®, вследствие этого КН§О5 часто применяют в форме этой тройной соли;
сален - лиганд, полученный от конденсации салицилальдегида или производного замещенного салицилальдегида с этилендиамином или с замещенным этилендиамином;
сульфаминовая кислота - НО-8О2-КН2;
ТЕМРО - 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ксилол - 1,2-диметилбензол, 1,3-диметилбензол, 1,4-диметилбензол или их смесь; если не указано иное.
Объектом изобретения является способ получения соединения формулы (XXI)
- 1 025591 способ включает стадию (Ν); стадия (Ν) включает в себя реакцию (Ν-реак);
реакция (Ν-реак) представляет собой реакцию соединения формулы (XXII) с катализатором (Ν-кат)
катализатор (Ν-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, птолуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, НС1, НВг, Н2§О4, ΗΝΟ3, Н3РО4, НС1О4, ВС13, ВВг3, ВР3ОЕ12, ВР38Ме2, ВР3ТНР, МдС12, МдВг2, М§12, А1С13, А1(О-С1-4алкил)3, 8иС14, Т1С14, Т1(О-С1-4алкил)42тС14, В12О3, В1С1э, ΖηΓ1, РЪСЦ РеСЦ 5сСК №С12, ¥Ъ(ОТ1К УЪ(С1)э, ОаСЦ А1ВГ3, Се(ОТ1)3, ЫС1, Си(Вр4)2, Си(ОТГЕ, УВнРРК), ХПЖ. №С12, Рс1(ОАс), Рс1С1, РЮ12, ШСЦ кислотного неорганического твердого вещества, кислотной ионообменной смолы, углерода, обработанного неорганической кислотой и их смесей.
Предпочтительно кислотное неорганическое твердое вещество представляет собой алюмосиликаты.
Предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфторированных разветвленных или линейных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством §О3Н групп;
более предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола, содержащей более чем 5% дивинилбензола, предпочтительно являющейся макросетчатой, и перфторированных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством §О3Н групп.
Предпочтительно неорганическую кислоту, которой был обработан углерод, выбирают из группы, состоящей из НС1, Н2§О4 и НЛО3.
Предпочтительно катализатор (Ν-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, НС1, НВг, Н2§О4, Н3РО4, ВС13, ВР3ОЕ12, М§С12, МдВт2, А1С13, ΖηΟ2. Си(ВР4)2, алюмосиликатов, кислотных ионообменных смол, углерода, обработанного с помощью НС1, Н2§О4 или НЛО3, и их смесей;
более предпочтительно катализатор (Ν-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, НС1, Н2§О4, ВР3ОЕ12, Си(ВР4)2, алюмосиликатов, кислотных ионообменных смол и их смесей.
Предпочтительно реакцию (Ν-реак) проводят в растворителе (Ν-раств);
растворитель (Ν-раств) выбирают из группы, состоящей из воды, трет-бутанола, изопропанола, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, метил-ТГФ, ММР, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2дихлорэтана, хлороформа, толуола, бензола, хлорбензола, гексана, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты и их смесей;
предпочтительно из воды, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты и их смесей;
более предпочтительно из воды, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, толуола, этилацетата и их смесей;
еще более предпочтительно из ацетонитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, дихлорметана, толуола, этилацетата и их смесей.
Катализатор (Ν-кат) можно применять в чистом виде или в виде гидрата.
Катализатор (Ν-кат) можно применять в виде раствора в растворителе (Ν-раств).
Предпочтительно молярное соотношение между катализатором (Ν-кат) и соединением формулы (XXII) составляет от 1:1000 до 10:1, более предпочтительно от 1:100 до 5:1, еще более предпочтительно от 1:20 до 1:1, в особенности от 1:10 до 1:2.
Предпочтительно реакционная температура реакции (Ν-реак) составляет от -20 до 200°С, более предпочтительно от 0 до 150°С, еще более предпочтительно от 10 до 100°С.
Реакция (Ν-реак) может быть осуществлена в системе, которая закрыта или сообщается с атмосферой.
В закрытой системе давление главным образом зависит от точки кипения растворителя (Ν-раств) и от реакционной температуры реакции (Ν-реак).
Предпочтительно реакцию (Ν-реак) осуществляют под давлением от 0.01 до 20 бар, более предпочтительно от 0.1 до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар.
Более предпочтительно реакцию (Ν-реак) осуществляют в открытой системе.
Предпочтительно реакционное время реакции (Ν-реак) составляет от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 1 до 48 ч, еще более предпочтительно от 2 до 24 ч.
Альтернативно, реакция (Ν-реак) может быть осуществлена как непрерывная газофазная реакция путем прохождения выпаренного соединения формулы (XXII) через катализатор (Ν-кат). Эта газофазная
- 2 025591 реакция может быть осуществлена в присутствии инертного газа, инертный газ предпочтительно выбирают из группы, состоящей из азота, благородного газа и диоксида углерода.
После реакции (Ν-реак) соединение формулы (XXI) может быть выделено стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, фильтрация, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники.
Предпочтительно любые летучие компоненты реакционной смеси или добавленные или образованные в ходе выделения могут быть удалены выпариванием под сниженным давлением.
Предпочтительно реакционная смесь, полученная из реакции (Ν-реак), или любая водная фаза в ходе выделения после реакции (Ν-реак) может быть экстрагирована растворителем (М-экстракт), растворитель (М-экстракт) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из воды, толуола, бензола, ксилола, хлорбензола, дихлорметана, хлороформа, С1-8алкилового эфира уксусной кислоты и их комбинаций;
С1-8алкиловый эфир уксусной кислоты предпочтительно представляет собой С1-4алкиловый эфир уксусной кислоты, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из этилацетата, изопропилацетата и бутилацетата;
предпочтительно растворитель (М-экстракт) выбирают из группы, состоящей из толуола, дихлорметана, этилацетата, изопропилацетата и их смесей.
Предпочтительно любое промывание любой органической фазы после реакции (Ν-реак) может быть осуществлено при помощи воды, основания (М-подщелачивание), посредством водного раствора основания (М-подщелачивание), посредством водного раствора кислоты (М-кислота) или рассолом.
Предпочтительно основание (М-подщелачивание) выбирают из группы, состоящей из NаΗСΟз, №-ьСО3. ΝαΟΗ и их смесей.
Предпочтительно основание (М-подщелачивание) добавляют в таком количестве, что рН полученной смеси составляет от 7 до 12, более предпочтительно от 8 до 10, еще более предпочтительно от 8 до 9.
Предпочтительно кислоту (М-кислота) выбирают из группы, состоящей из щавелевой кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, виннокаменной кислоты, ΝΗ4Ο, НС1, НВг, Н2§О4, Н3РО4 и их смесей.
Любая экстракция или промывание может сопровождаться фильтрацией и концентрированием экстракта или промытой смеси.
В другом предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (XXI) очищают после реакции (Ν-реак) посредством хроматографии.
Любую органическую фазу можно высушить предпочтительно над Мд§О4 или Να2δΟ4.
Любое концентрирование предпочтительно осуществляют дистилляцией предпочтительно под сниженным давлением.
Соединение формулы (XXI) может быть получено в стадии (Ν) в качестве альдегида, как изображено в формуле (XXI), но также в форме его гидрата или полуацеталя. Полуацеталь соединения формулы (XXI), который может быть получен как продукт из стадии (Ν), может быть продуктом реакции присоединения между альдегидом, как изображено в формуле (XXI) и спиртом, выбранным из группы, состоящей из трет-бутанола и изопропанола, или между альдегидом, как изображено в формуле (XXI) и любым спиртом, который применяют в ходе выделения после реакции (Ν-реак).
Вследствие этого формула (XXI) в целях настоящего изобретения охватывает альдегид, гидрат и полуацеталь.
Если соединение формулы (XXI) получают из реакции (Ν-реак) в форме его гидрата или полуацеталя, то гидрат или полуацеталь может быть превращен в альдегид с помощью стандартных реакций, известных специалисту в данной области техники.
Предпочтительно соединение формулы (XXII) получают в стадии (О) или в две стадии, две стадии представляют собой стадию (О1) и стадию (О2);
стадия (О) включает в себя реакцию (О-реак);
реакция (О-реак) представляет собой реакцию соединения формулы (XXIII) с реагентом (О-реаг)
реагент (О-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трифтор-перуксусной кислоты, пербензойной кислоты, 3-хлорпербензойной кислоты, моноперфталевой кислоты, диметилдиоксирана, трет-бутилгидропероксида, пероксида дибензоила, гидропероксида кумена, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, КН§О5, №2О2, водного Н2О2, Н2О2, растворенного в уксусной кислоте, Н2О2, растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей;
стадия (О1) включает в себя реакцию (О1-реак);
реакция (О1-реак) представляет собой реакцию соединения формулы (XXIII) с водой и с соединением (О1-соед);
- 3 025591 соединение (01-соед) выбирают из группы, состоящей из брома, Ν-бромсукцинимида, хлора, Νхлорсукцинимида, йода, Ν-йодсукцинимида, ГВт, ВгС1 и их смесей;
стадия (02) включает в себя реакцию (02-реак);
реакция (02-реак) представляет собой реакцию продукта взаимодействия из реакции (01-реак) с основанием (02-основание);
основание (02-основание) выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и их смеси.
Предпочтительно реагент (О-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, третбутилгидропероксида, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, водного Н2О2, Н202, растворенного в уксусной кислоте, Н2О2, растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей;
более предпочтительно реагент (О-реаг) представляет собой водный Н2О2.
Предпочтительно реакцию (О-реак) осуществляют в растворителе (О-раств);
растворитель (О-раств) выбирают из группы, состоящей из воды, водных растворов NаНС0з, №-ьС’0;„ (ΝΗ.·ι)ΗίΌ;„ (ΝΗ4)2ίΌ3, КНС03 или К2С03, бензола, толуола, ΝΜΡ, диоксана, ацетона, этилацетата, метилэтилкетона, трет-бутанола, ацетонитрила, хлороформа, дихлорметана и их смесей;
предпочтительно из воды, водных растворов ΝαΗίΌ3. Να2ίΌ3, КНС03 или К2С03, толуола, диоксана, ацетона, этилацетата, метилэтилкетона, трет-бутанола, ацетонитрила, дихлорметана и их смесей.
Реакция (О-реак) может быть осуществлена в присутствии катализатора (О-кат);
катализатор (О-кат) выбирают из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты, трифторацетона, комплекса Мп(сален), альдегидов, ^метилморфолин-^оксида, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила и их смесей;
альдегиды предпочтительно представляют собой изобутиральдегид или бензальдегид.
Реакция (О-реак) может быть осуществлена в присутствии буфера (О-буф);
предпочтительно буфер (О-буф) представляет собой водный буфер и выбирают из группы, состоящей из буфера Ι<2ίΌ3/ΕΟΤΛ-№ι2, фосфатного буфера и других буферов, известных специалисту в данной области техники;
более предпочтительно буфер (О-буф) представляет собой буфер Ι<2ίΌ3/ΕΟΤΛ-Να2.
Предпочтительно реакционная температура реакции (О-реак) составляет от -20 до 100°С, более предпочтительно от -10 до 80°С, еще более предпочтительно от 0 до 50°С.
Реакция (О-реак) может быть осуществлена в системе, которая закрыта или сообщается с атмосферой.
В закрытой системе давление зависит от точки кипения растворителя (О-раств) и от реакционной температуры реакции (О-реак).
Предпочтительно реакцию (Ν-реак) осуществляют под давлением от 0.01 до 20 бар, более предпочтительно от 0.1 до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар.
Более предпочтительно реакцию (О-реак) осуществляют в открытой системе.
Предпочтительно реакционное время реакции (О-реак) составляет от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 1 до 48 ч, еще более предпочтительно от 2 до 24 ч.
После реакции (О-реак) соединение формулы (XXII) может быть выделено стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Предпочтительно реакцию (01-реак) и реакцию (02-реак) проводят в растворителе (О-раств) с растворителем (О-раств), как определено выше, также со всеми его предпочтительными вариантами осуществления.
Предпочтительно реакционные температуры реакции (О1-реак) и реакции (О2-реак) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга составляют от -20 до 100°С, более предпочтительно от -10 до 80°С, еще более предпочтительно от 0 до 50°С.
Реакция (01-реак) и реакция (02-реак) может быть осуществлена независимо одна от другой в системах, которые закрыты или сообщаются с атмосферой.
В закрытой системе давление зависит от точки кипения растворителя (О-раств) и от реакционной температуры реакции (01-реак) и соответственно реакции (О-реак).
Предпочтительно реакцию (01-реак) и реакцию (02-реак) осуществляют независимо одна от другой под давлением от 0.01 до 20 бар, более предпочтительно от 0.1 до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар.
Более предпочтительно реакцию (01-реак) и реакцию (02-реак) осуществляют в открытой системе.
Предпочтительно реакционное время реакции (01-реак) и реакции (02-реак) независимо друг от друга составляют от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 1 до 48 ч, еще более предпочтительно от 2 до 24 ч.
Реакционный продукт из реакции (О1-реак) и соединение формулы (XXII) из реакции (О2-реак) могут быть выделены стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, фильтрация, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
- 4 025591
Реакция (01-реак) и реакция (02-реак) может быть осуществлена последовательно без выделения реакционного продукта из реакции (01-реак), она может быть осуществлена в одном реакторе.
Предпочтительно соединение формулы (XXII) не выделяют, стадию (Ν) осуществляют непосредственно после стадии (О) или стадии (02) соответственно в одном реакторе. Для этого катализатор (Ν-кат) просто добавляют к реакционной смеси, полученной из реакции (О-реак) или соответственно из реакции (02-реак).
Предпочтительно соединение формулы (XXIII) получают в стадии (Р); стадия (Р) включает в себя реакцию (Р-реак);
в реакции (Р-реак) соединение формулы (XXIV) подвергают воздействию температуры (Р-темп)
температура (Р-темп) составляет от 0 до 300°С.
Предпочтительно температура (Р-темп) составляет от 5 до 200°С, более предпочтительно от 100 до 150°С.
Реакция (Р-реак) может быть осуществлена в растворителе (Р-раств);
растворитель (Р-раств) выбирают из группы, состоящей из бензола, толуола, ксилола, гексана, гептана, 1,2-дихлорэтана, ΝΜΡ, дихлорметана, хлороформа и их смесей;
предпочтительно из бензола, толуола, ксилола, дихлорметана и их смесей.
Предпочтительно реакцию (Р-реак) осуществляют в присутствии катализатора (Р-кат); катализатор (Р-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, птолуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, НС1, НВг, Н2304, К0Н, Ыа0Н, КН304, ΗΝ03, Н3РО4, НС104, ВС13, ВВг3, ВР30Е12, ВР3ЗМе2, ВР3ТНР, МдС12, МдВг2, Μ§Σ2, А1С13, А1(0-С1-4алкил)3, Σ2, А1203, 8иС14, Т1С14, ТД0-С1-4алкил)4, ΖτΟ,, В1203, В1С13, ΖηΟ2, РЬС12, РеС13, УЬ(0Т£)3, УЬ(С1)3, СаС13, А1Вг3, Се(0Т£)3, ЫС1, кислотного нерастворимого неорганического твердого вещества, кислотных ионообменных смол, углерода, обработанного с помощью неорганической кислоты, и их смесей;
предпочтительно из метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, Н2304, КН304, Н3РО4, кислотного нерастворимого неорганического твердого вещества, кислотных ионообменных смол, углерода, обработанного с помощью неорганической кислоты, и их смесей.
Предпочтительно кислотное нерастворимое неорганическое твердое вещество представляет собой кислотные алюмосиликаты или силикагель.
Предпочтительно неорганическую кислоту, которой был обработан углерод, выбирают из группы, состоящей из НС1, Н2304 и НЫ03.
Предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфторированных разветвленных или линейных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством 803Н групп;
более предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола, содержащей более чем 5% дивинилбензола, предпочтительно являющейся макросетчатой, и перфторированных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством 803Н групп.
Если реакцию (Р-реак) осуществляют в присутствии катализатора (Р-кат), то температура (Р-темп) предпочтительно составляет от 0 до 200°С, более предпочтительно от 10 до 150°С, еще более предпочтительно от 10 до 100°С.
Реакция (Р-реак) может быть осуществлена в газовой фазе путем пропускания выпаренного соединения формулы (XXIV) через нагретую трубку, нагретая трубка может быть загружена катализатором (Ркат).
После реакции (Р-реак) соединение формулы (XXIII) может быть выделено стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Предпочтительно соединение формулы (XXIV) получают в три стадии, три стадии представляют собой стадию (Щ1), стадию (02) и стадию (03);
стадия (01) включает в себя реакцию (01-реак) посредством реакции соединения формулы (XXV) с реагентом (01-реаг)
- 5 025591
О означает Вг, С1, или I;
реагент (01-реаг) выбирают из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, цинка, кальция, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, бутиллития, втор-бутиллития и их смесей;
стадия (02) включает в себя реакцию (02-реак);
реакция (02-реак) представляет собой реакцию реакционного продукта из реакции (01-реак) с ацетоном;
стадия (03) включает в себя реакцию (03-реак);
реакция (03-реак) представляет собой реакцию реакционного продукта из реакции (02-реак) с реагентом (03-реаг);
реагент (03-реаг) выбирают из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, ΝΗ.·|Ο. НС1, НВг, ΗΝΟ3, Н2§04, Н3РО4, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.
Предпочтительно О означает Вг.
Предпочтительно реагент (01-реаг) выбирают из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния и их смесей.
Реакция (01-реак) может быть катализирована катализатором (01-кат).
Катализатор (01-кат) выбирают из группы, состоящей из йода, 1,2-дибромэтана, Т1С14, А1С13, РЬС12, ВЮ3, ЫС1 и их смесей.
Предпочтительно реагент (03-реаг) представляет собой воду или водный ΝΗ4Ο.
Предпочтительно реакцию (01-реак) проводят в растворителе (01-раств).
Предпочтительно реакцию (02-реак) проводят в растворителе (02-раств).
Предпочтительно реакцию (03-реак) проводят в растворителе (03-раств).
Предпочтительно растворитель (01-раств), растворитель (02-раств) и растворитель (03-раств) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из ТГФ, метил-ТГФ, ΝΜΡ, простого диэтилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, метоксициклопентана, диизопропилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, три-С1-4алкиламина и их смесей;
более предпочтительно из ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиэтана, метил-трет-бутилового эфира, метоксициклопентана, три-С1-4алкиламина и их смесей;
еще более предпочтительно из группы, состоящей из ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиэтана, триэтиламина и их смесей.
Предпочтительно растворитель (01-раств), растворитель (02-раств) и растворитель (03-раств) являются одинаковыми.
Реакционные температуры реакции (01-реак), реакции (02-реак) и реакции (03-реак) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга предпочтительно составляют от -100 до 150°С, более предпочтительно от -60 до 100°С и еще более предпочтительно от -20 до 80°С.
Реакция (01-реак), реакция (02-реак) и реакция (03-реак) могут быть осуществлены при постоянной температуре или температура может быть изменена в ходе прогресса реакций. Например, реакции могут протекать в течение некоторого периода времени при одной температуре и затем в течение последующего периода времени при другой температуре, отличающейся от первой температуры. Альтернативно, в ходе реакции температура может постоянно изменяться.
Реакционные периоды времени реакции (01-реак), реакции (02-реак) и реакции (03-реак) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга предпочтительно составляют от 30 мин до 48 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч, еще более предпочтительно от 2 до 12 ч.
Количества растворителя (01-раств), растворителя (02-раств) и растворителя (03-раств) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга предпочтительно находятся 2-40-кратном диапазоне, более предпочтительно 3-10-кратном диапазоне, еще более предпочтительно 5-7-кратном диапазоне от массы соединения формулы (XXV), от массы реакционного продукта из реакции (01-реак) и от массы реакционного продукта из реакции (02-реак) соответственно.
Предпочтительно применяют от 1.0 до 10 мол.экв., более предпочтительно от 1.1 до 5 мол.экв., еще более предпочтительно от 1.1 до 3 мол.экв. реагента (01-реаг), мол.экв. в пересчете на 1 моль соединения формулы (XXV).
Предпочтительно применяют от 1.0 до 10 мол.экв., более предпочтительно от 1.1 до 5 мол.экв., еще более предпочтительно от 1.1 до 3 мол.экв. ацетона, мол.экв. в пересчете на 1 моль соединения формулы (XXV).
Предпочтительно применяют от 1.0 до 100 мол.экв., более предпочтительно от 1.1 до 50 мол.экв., еще более предпочтительно от 1.1 до 30 мол.экв. реагента (03-реаг), мол.экв. в пересчете на 1 моль соединения формулы (XXV) или на 1 моль реакционного продукта из реакции (02-реак).
- 6 025591
Предпочтительно реакцию (01-рсак). реакцию (02-реак) и реакцию (03-реак) осуществляют под атмосферным давлением.
Предпочтительно реакцию (01-реак), реакцию (02-реак) и реакцию (03-реак) проводят под инертной атмосферой. Предпочтительно инертная атмосфера достигается путем применения инертного газа, выбранного из группы, состоящей из аргона, другого благородного газа, низкокипящего алкана, азота и их смесей.
Низкокипящий алкан представляет собой предпочтительно С1-3алкан, т.е. метан, этан или пропан.
После реакции (01-реак), реакции (02-реак) и реакции (03-реак) реакционный продукт из реакции (01-реак), реакционный продукт из реакции (02-реак) и соединение формулы (XXIV) соответственно могут быть выделены стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Предпочтительно реакционный продукт из реакции (01-реак) и реакционный продукт из реакции (02-реак) не выделяют.
Предпочтительно реакцию (01-реак), реакцию (02-реак) и реакцию (03-реак) осуществляют последовательно; предпочтительно реакцию (01-реак), реакцию (02-реак) и реакцию (03-реак) осуществляют в одном реакторе.
В другом предпочтительном варианте осуществления реакция (01-реак) и реакция (02-реак) может быть осуществлена в одном реакторе посредством добавления реагента(О1-реаг) к смеси соединения формулы (XXV) и ацетона в растворителе (01-раств); после этого осуществляют реакцию (03-реак) предпочтительно в том же самом реакторе.
Соединение формулы (XXIV) предпочтительно выделяют с применением обычных способов, таких как выпаривание летучих компонентов, гидролиз и необязательно подкисление высококипящего остатка, экстракция и дистилляция.
Любая водная фаза может быть экстрагирована, предпочтительно экстракцию осуществляют с растворителем (О-экстракт). Растворитель (О-экстракт) представляет собой бензол, толуол, этилацетат или изопропилацетат.
Любую органическую фазу можно высушить предпочтительно сульфатом магния.
Любое концентрирование предпочтительно осуществляют дистилляцией предпочтительно под сниженным давлением.
Соединение формулы (XXIV) может быть очищено предпочтительно кристаллизацией или дистилляцией под сниженным давлением.
Соединения формулы (XXI) и (XXII) являются хиральными соединениями и формулы содержат любой энантиомер, а также любую смесь энантиомеров соединений формулы (XXI) или формулы (XXII) соответственно.
Соединения формулы (XXV) представляют собой известные соединения и могут быть получены в соответствии с известными способами.
Развитие любой из реакций реакции (Ν-реак), реакции (О-реак), реакции (01-реак), реакции (02реак), реакция (Р-реак), реакции (01-реак), реакции (02-реак) и реакции (03-реак) можно контролировать с помощью стандартных методик, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), инфракрасная спектроскопия (ИК), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), жидкостная хроматография масс-спектрометрия (ЖХМС) или тонкослойная хроматография (ТСХ), и выделение реакционной смеси может начаться, когда превращение исходного вещества превышает 95% или если исходное вещество больше не обнаруживается. Время, необходимое для того, чтобы это произошло, будет зависеть от точной реакционной температуры и точных концентраций всех реагентов, и может варьироваться от партии к партии.
Как правило, любую органическую фазу можно высушить предпочтительно над М§§04 или №2804, если не указано иное.
Кроме того, объектом изобретения является применение соединения формулы (XXI) в качестве аромата предпочтительно в парфюмерных изделиях или изделиях бытовой химии.
Кроме того, объектом изобретения является применение соединения формулы (XXI) для получения медетомидина.
Медетомидин представляет собой соединение формулы (XX)
и является альфа-2-адренергическим агонистом, который в настоящее время применяют в ветеринарии в качестве седативного и анальгезирующего средства и расценивают как обезболивающее средство.
- 7 025591
В \νϋ 2011/070069 А раскрыт способ получения медетомидина, в котором имидазольное кольцо образуется в ходе многостадийного процесса, исходя из коммерчески доступной 2,3-диметилбензойной кислоты.
Соединение формулы (XX) предпочтительно получают из соединения формулы (XXI) способом, который включает в себя реакцию (М1);
реакция (М1) представляет собой реакцию между соединением формулы (XXI), изоцианидом и соединением, действующим в качестве источника азота;
изоцианид предпочтительно представляет собой реагент (М), реагент (М) выбирают из группы, состоящей из п-толуолсульфонилметил изоцианида, трифторметансульфонилметил изоцианида, метансульфонилметил изоцианида, бензолсульфонилметил изоцианида, 4-ацетамидобензолсульфонилметил изоцианида и их смесей;
соединение, действующее в качестве источника азота, предпочтительно представляет собой реагент (М-А), реагент (М-А) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, птолуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида, мочевины, уротропина, этилкарбамата, ацетамида и их смесей;
предпочтительно реакцию (М1) осуществляют в растворителе (М), предпочтительно растворитель (М) выбирают из группы, состоящей из Ν,Ν-диметилформамида, С1-6алканола, формамида, 1,2диметоксиэтана, ΝΜΡ, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, Ν,Ν-диметилацетамида, воды, ацетамида и их смесей.
В реакции (М1) может быть использована любая последовательность реакционного реагента (М) и реагента (М-А) с соединением формулы (XXI):
соединение формулы (XXI) может первым вступать в реакцию с реагентом (М) и затем добавляют реагент (М-А); или соединение формулы (XXI) может первым вступать в реакцию с реагентом (М-А) и затем добавляют реагент (М); или соединение формулы (XXI) может одновременно вступать в реакцию с реагентом (М) и с реагентом (М-А), этот вариант осуществления предпочтительно пригоден в том случае, когда реагент (М-А) и растворитель (М) являются одинаковыми и представляют собой формамид, этилкарбамат или ацетамид; предпочтительно формамид.
Кроме того, объектом изобретения является применение соединения формулы (XXII) для получения соединения формулы (XXI).
Кроме того, объектом изобретения является применение соединения формулы (XXIII) для получения соединения формулы (XXII).
Кроме того, объектом изобретения является применение соединения формулы (XXIV) для получения соединения формулы (XXIII).
Кроме того, объектом изобретения является применение соединения формулы (XXV) для получения соединения формулы (XXIV).
По сравнению с уровнем техники способ согласно настоящему изобретению предлагает несколько преимуществ. Важно отметить, что весь углеродный каркас соединения формулы (XXI) образован за несколько химических стадий с применением только недорогих реагентов. Нет потребности в защитных группах и вследствие этого снижается общее количество используемого вещества, размер партии в пересчете на молярные количества увеличивается.
В частности, не применяют защитные группы тритила или ацеталя и не требуется защита имидазолов. Таким образом, уменьшается количество и объем необходимых реагентов, и нет необходимости в стадиях защиты или снятия защиты, количество отходов снижается, в отличие от, например, того, когда используют защитную группу тритила или ацеталя. Способ обеспечивает хорошие выходы.
Соединение формулы (XXI) может быть легко очищено и получено в виде сильнопахучего аромата с чистотой аромата или чистотой высокого аромата. Это особенно важно для изделий, предназначенных для применения в качестве аромата.
Продукт отличается довольно особенным ароматом, в поисках которого находится парфюмерная промышленность.
Примеры
Способы.
'Н и 13С ЯМР спектры записывали на ναπαη νΝΜΚδ 500 (500 МГц для 1Н и 125 МГц для 13С) инструментов в СЭС13. Химические сдвиги выражены в частях на миллион относительно ТМС и постоянные взаимодействия (I) в герцах.
ЭИ означает масс-спектры с ионизацией электронным ударом (70 εν), их получали на спектрометре АМИ-604.
ЭСИ означает масс-спектры с ионизацией электрораспылением.
ТГФ перед применением перегоняют из натрий/бензофенон-кетила; полученный безводный ТГФ в нижеследующем тексте называется сухой ТГФ.
- 8 025591
Пример 1. 2-(2,3-Диметилфенил)пропан-2-ол, соединение формулы (XXIV), полученное посредством магнийорганического промежуточного соединения.
1-Бром-2,3-диметилбензол (соединение формулы (XXV), причем О означает Вг (8.43 г, 45.6 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (15 мл) и помещали в капельную воронку. Отдельно Мд проволоку (1.10 г, 45.3 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) помещали в колбу, оснащенную указанной выше капельной воронкой, мешалкой и обратным холодильником. Раствор 1-бром-2,3-диметилбензола (1.0 мл) добавляли через капельную воронку и реакцию инициировали путем добавления 1,2-дибромэтана (3 капли), затем добавляли остаток раствора 1-бром-2,3-диметилбензола. Содержимое капельной воронки добавляли с такой скоростью, чтобы поддерживать легкое нагревание в колбе с обратным холодильником. После завершения добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. Раствор сухого ацетона (4.2 мл, 58 ммоль) добавляли по каплям в сухой ТГФ (15 мл) и смесь взбалтывали при температуре между 0 и 20°С в течение 3 ч. Смесь выливали в насыщенный ПН4С1 водный раствор (100 мл), экстрагированный гексаном (5 раз посредством 50 мл каждый), высушенный с помощью Να2δΟ4. и выпаривали под сниженным давлением. Главный продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с гексан:этилацетатом в качестве элюента (об./об. от 15:1 к 10:1 градиент), чтобы получить 3.50 г (47%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР: 1.68 (5, 6Н), 1.70 (5, 1Н), 2.29 (5, 3Н), 2.50 (5, 3Н), 7.03 до 7.10 (т, 2Н), 7.29 до 7.32 (т, 1Н).
13С ЯМР: 17.72, 21.08, 31.24, 73.71, 123.11, 125.02, 129.02, 135.09, 138.69, 145.47.
МС (ЭИ): 164 (12), 149 (35), 146 (100), 131, 116, 105, 91.
Пример 2. 2-(2,3-Диметилфенил)пропан-2-ол, соединение формулы (XXIV), полученное посредством литийорганического промежуточного соединения.
1- Бром-2,3-диметилбензол (соединение формулы (XXV), причем О означает Вг (4.25 г, 23.0 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (20 мл) в колбе, оснащенной термометром и магнитной мешалкой. Смесь охлаждали до -78°С. С помощью спринцовки добавляли по каплям н-бутиллитий (1.6 М в гексане, 17.5 мл, 28.0 ммоль), удерживая температуру ниже -70°С. Когда добавление было завершено, смесь поддерживали при -78°С и при этой температуре перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли раствор сухого ацетона (1.85 мл, 25.2 ммоль) в сухой ТГФ (5 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, охлаждающую ванну удаляли и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь выливали в насыщенный водный раствор ПН4С1 (100 мл), экстрагированный гексаном (4 раза посредством 50 мл каждый), высушивали над Ν;·ι2δΟ4 и очищали с помощью колоночной хроматографии с применением гексан:этилацетата в качестве элюента (об./об. 32:1) с получением 3.45 г (91%) указанного в заголовке соединения.
Измеренные спектры ЯМР были одинаковыми со спектрами, записанными в примере 1.
Пример 3. 1,2-Диметил-3-(2-пропенил)бензол, соединение формулы (XXIII).
2- (2,3-Диметилфенил)пропан-2-ол, соединение формулы (XXIV), полученное согласно или примеру 1 или примеру 2, (1.10 г, 6.70 ммоль), растворяли в бензоле (20 мл) и добавляли моногидрат птолуолсульфоновой кислоты (35 мг, 0.18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли силикагель (200 мг), перемешивание продолжали в течение приблизительно 16 ч, затем реакционную смесь кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровывали, промывали водным раствором К2СО3, высушивали обычным способом и концентрировали под сниженным давлением, чтобы получить 0.90 г (92%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР: 2.02 (т, 3Н), 2.21 (5, 3Н), 2.28 (5, 3Н), 4.82 (т, 1Н), 5.17 (т, 1Н), 6.97 (т, 1Н), 7.05 (т, 2Н).
Пример 4. 2-(2,3-Диметилфенил)метилоксиран, соединение формулы (XXII).
Буфер получали посредством растворения К2СО3 (20.7 г) и ΕΌΤΑ-Νη2 (11.5 мг) в воде (100 мл). 1,2Диметил-3-(2-пропенил)бензол, соединение формулы (XXIII), полученное в соответствии с примером 3 (0.90 г, 6.16 ммоль), растворяли в смеси из дихлорметана и ацетонитрила (об./об. 1:1, 60 мл) и добавляли буфер, полученный, как описано выше (9.3 мл). К полученной смеси добавляли сначала 1,1,1трифторацетон (60 мкл) и затем пероксид водорода (30% в воде, 6.2 мл, 60.7 ммоль), смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с водой (100 мл), органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 раза посредством 50 мл каждый). Объединенные органические фазы высушивали над Ыа28О4, концентрировали под сниженным давлением и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением гексан:этилацетата в качестве элюента (об./об. 32:1) с получением 851 мг (85%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР: 1.59 (5, 3Н), 2.28 (5, 3Н), 2.31 (5, 3Н), 2.83 (Ъг б, 1=5.4, 1Н), 2.98 (б, 1=5.4 Ηζ, 1Н), 7.08 (т, 2Н), 7.21 (т, 1Н).
МС (ЭИ): 162, 147, 133, 117 (100).
Пример 5. 2-(2,3-Диметилфенил)пропанал, соединение формулы (XXI).
2-(2,3-Диметилфенил)метилоксиран, соединение формулы (XXII), полученное в соответствии с примером 4 (0.84 г, 5.18 ммоль), растворяли в сухом дихлорметане (50 мл) и при комнатной температуре добавляли порошкообразный гидрат Си(ВР4)2 (318 мг). Через 2 ч при комнатной температуре смесь промывали водой, высушивали над Ыа28О4 и концентрировали под сниженным давлением, чтобы получить
- 9 025591
0.84 г (100%) указанного в заголовке продукта.
Ή ЯМР: 1.40 (б, 1=7.1 Ηζ, 3Н), 2.25 (5, 3Н), 2.32 (5, 3Н), 3.89 (цб, 1=7.1, 1.0 Ηζ, 1Н), 6.89 до 6.92 (т, 1Н), 7.12 (т, 2Н), 9.67 (б, 1=1.0 Ηζ, 1Н).
Пример 6. Медетомидин, соединение формулы (XX).
2-(2,3-Диметилфенил)пропанал, соединение формулы (XXI), полученное в соответствии с примером 5 (2.43 г, 15.0 ммоль) и п-толуолсульфонилметил изоцианид (2.73 г, 14.0 ммоль) смешивали с ЕЮН (30 мл). К взболтанной суспензии добавляли порошкообразный Ναί','Ν (73 мг, 1.5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем выпаривали под сниженным давлением до сухости. Остаток помещали в ампулу и обрабатывали посредством МеОН, насыщенного посредством N4-, (50 мл). Ампулу нагревали до 110°С в масляной ванне в течение трех дней.
Этот эксперимент повторяли еще раз (2-(2,3-диметилфенил)пропанал: 3.24 г, 20.0 ммоль; птолуолсульфонилметил изоцианид: 3.90 г, 20.0 ммоль).
Обе реакционные смеси объединяли, выпаривали до сухости, растворяли в дихлорметане (150 мл) и промывали с помощью 10% (мас./мас.) водного №-ьСО3 (200 мл) и затем водой (200 мл), высушивали обычным способом, выпаривали под сниженным давлением и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением дихлорметан:метанола в качестве элюента (об./об. 15:1 до 10:1 градиент), чтобы получить 3.0 г (44%) медетомидина в виде вязкого масла. Медетомидин кристаллизовали из толуол:циклогексана и затем перекристаллизовывали из водного этанола.
Ή ЯМР: 1.56 (б, 1=7.2 Нд 3Н), 2.18 (5, 3Н), 2.25 (5, 3Н), 4.35 (ц, 1=7.2 Нд 1Н), 6.66 (5, 1Н), 6.93 (бб, 1=6.6, 2.2 Нд 1Н), 6.99 до 7.05 (т, 2Н), 7.30 (б, 1=1.1 Нд 1Н), 9.84 (шир. 5, 1Н).
13С ЯМР: 14.65, 20.72, 20.88, 14.12, 117.61, 124.62, 125.53, 127.91, 134.05, 134.60, 136.76, 141.11, 143.23.
МС (ЭСИ): 201 [М+Н]+.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы (XXI) который включает стадию (Ν);
    стадия (Ν) включает в себя реакцию (Ν-реак);
    реакция (Ν-реак) представляет собой перегруппировку соединения формулы (XXII) в соединение формулы (XXI) в присутствии катализатора (Ν-кат) катализатор (Ν-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, птолуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, НС1, НВг, Н28О4, ΠΝΟ3, Н3РО4, НС1О4, ВС13, ВВг3, ВР3ОЕ12, ВР38Ме2, ВР3ТНЕ, М§С12, МдВг, МдЪ А1С13, А1(О-С1-4алкил)3, ЗпСЦ, ТЮЦ ТфО-Сь 4алкил)4, Ζγ('Β. В12О3, В1С13, ΖηΟ12, РЪС12, РеС13, 8сС13, №С12, УЬ(ОТГ)3, УЬ(С1)3, ОаС13, А1Вг3, Се(ОТ1)3, ЫС1, Си(ВР4)2, Си(ОТ1)2, №Вт2(РРй3)2, №Вт2, №С12, Рб(ОАс)2, РбС12, Р1С12, ШС13, алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы, выбранной из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфторированных разветвленных или линейных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством 8О3Н групп и их смесей.
  2. 2. Способ по п.1, причем катализатор (Ν-кат) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, НС1, НВг, Н28О4, Н3рО4, ВС13, ВР3ОЕ12, МдС12, МдВг2, А1С13, ΖηΟ2, Си(ВР4)2, алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы, выбранной из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфторированных разветвленных или линейных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством 8О3Н групп и их смесей.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, причем реакцию (Ν-реак) проводят в растворителе (Ν-раств);
    растворитель (Ν-раств) выбирают из группы, состоящей из воды, трет-бутанола, изопропанола, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, метил-ТГФ, NМΡ, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2дихлорэтана, хлороформа, толуола, бензола, хлорбензола, гексана, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты и их смесей.
    - 10 025591
  4. 4. Способ по одному или нескольким пп.1-3, причем соединение формулы (XXII) получают в стадии (О);
    стадия (О) включает в себя реакцию (О-реак);
    реакция (О-реак) представляет собой реакцию соединения формулы (XXIII) с реагентом (О-реаг) реагент (О-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трифторперуксусной кислоты, пербензойной кислоты, 3-хлорпербензойной кислоты, моноперфталевой кислоты, диметилдиоксирана, трет-бутилгидропероксида, пероксида дибензоила, гидропероксида кумена, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, КН§05, Να2Ο2, водного Н2О2, Н2О2, растворенного в уксусной кислоте, Н2О2, растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей.
  5. 5. Способ по п.4, причем реагент (О-реаг) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трет-бутилгидропероксида, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, водного Н2О2, Н2О2, растворенного в уксусной кислоте, Н2О2, растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей.
  6. 6. Способ по п.4 или 5, причем соединение формулы (XXIII) получают в стадии (Р); стадия (Р) включает в себя реакцию (Р-реак);
    в реакции (Р-реак) соединение формулы (XXIV) подвергают воздействию температуры (Р-темп) температура (Р-темп) составляет от 0 до 300°С.
  7. 7. Способ по п.6, причем соединение формулы (XXIV) получают в три стадии, три стадии представляют собой стадию (01), стадию (02) и стадию (03);
    стадия (01) включает в себя реакцию (01-реак) посредством реакции соединения формулы (XXV) с реагентом (01-реаг)
    О означает Вг, С1 или I;
    реагент (01-реаг) выбирают из группы, состоящей из магния, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния и их смесей;
    стадия (02) включает в себя реакцию (Ц2-реак);
    реакция (02-реак) представляет собой реакцию реакционного продукта из реакции (01-реак) с ацетоном;
    стадия (03) включает в себя реакцию (03-реак);
    реакция (03-реак) представляет собой реакцию реакционного продукта из реакции (02-реак) с реагентом (03-реаг);
    реагент (03-реаг) выбирают из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, ХН4С1, НС1, НВг, ΗΝΟ3, Н2§04, Н3РО4, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.
EA201400937A 2012-05-08 2012-11-15 Способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропанала EA025591B1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261644198P 2012-05-08 2012-05-08
EP12167135 2012-05-08
EP12187354 2012-10-05
PCT/EP2012/070873 WO2012172120A2 (en) 2012-05-08 2012-10-22 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal and its use as perfume
EP12192621 2012-11-14
PCT/EP2012/072797 WO2013011156A2 (en) 2012-05-08 2012-11-15 Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400937A1 EA201400937A1 (ru) 2015-01-30
EA025591B1 true EA025591B1 (ru) 2017-01-30

Family

ID=47558544

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691508A EA029130B1 (ru) 2012-05-08 2012-11-15 Применение соединения для получения медетомидина
EA201400937A EA025591B1 (ru) 2012-05-08 2012-11-15 Способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропанала

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691508A EA029130B1 (ru) 2012-05-08 2012-11-15 Применение соединения для получения медетомидина

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9126915B2 (ru)
EP (1) EP2847157B1 (ru)
JP (1) JP5777840B2 (ru)
KR (1) KR101537204B1 (ru)
CN (1) CN104203893B (ru)
AU (1) AU2012285676B2 (ru)
CA (1) CA2866431C (ru)
CL (2) CL2014002908A1 (ru)
CY (1) CY1117404T1 (ru)
DK (1) DK2847157T3 (ru)
EA (2) EA029130B1 (ru)
ES (1) ES2557638T3 (ru)
HK (1) HK1201060A1 (ru)
HR (1) HRP20151390T1 (ru)
HU (1) HUE026686T2 (ru)
IN (1) IN2014DN07982A (ru)
MY (1) MY165212A (ru)
PL (1) PL2847157T3 (ru)
PT (1) PT2847157E (ru)
SG (1) SG11201405611SA (ru)
TW (1) TWI531557B (ru)
WO (1) WO2013011156A2 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201405611SA (en) * 2012-05-08 2014-11-27 Lonza Ag Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal
IN2014DN07983A (ru) 2012-05-08 2015-05-01 Lonza Ag
US9156793B2 (en) 2012-06-28 2015-10-13 Lonza Ltd. Method for preparation of medetomidine with chloroacetone
KR101537203B1 (ko) * 2012-06-28 2015-07-22 론자 아게 (론자 엘티디.) 2-(2,3-디메틸페닐)-1-프로파날의 클로로아세톤으로의 제조 방법
WO2016074118A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Givaudan Sa Improvements in or relating to organic compounds
WO2022139117A1 (ko) * 2020-12-21 2022-06-30 주식회사 엘지화학 알파-메틸스타이렌의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998045237A1 (de) * 1997-04-05 1998-10-15 Cognis Deutschland Gmbh Verfahren zur herstellung aromatischer aldehyde
WO2011070069A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 I-Tech Ab Process for preparation of medetomidine

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790604A (fr) 1971-10-28 1973-04-26 Sandoz Sa Nouveaux aminoalcanols, leur preparation et leur application comme medicaments
DE2340812C2 (de) * 1973-08-11 1982-05-27 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpropanale sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
JPS51100041A (en) 1975-02-26 1976-09-03 Kanebo Ltd 22 * 44 isobuchirufueniru * puropionsanno seizoho
JPS51100042A (en) 1975-02-26 1976-09-03 Kanebo Ltd 22 * 44 isobuchirufueniru * puropionsanno seizoho
GB2092569B (en) 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2101114B (en) 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
EP0153692B1 (en) 1984-02-24 1992-07-29 Sagami Chemical Research Center Method for isomerization a glycidate derivative
JPS62103037A (ja) * 1985-10-29 1987-05-13 Hamari Yakuhin Kogyo Kk ２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオンアルデヒドの製造法
SE513474C2 (sv) 1999-01-25 2000-09-18 Hans Elwing Instutionen Foer C Metod för att förhindra kräftdjurs, särskilt havstulpaners, etablering på fasta ytor med hjälp av en substans som stör nervsignaler, varvid substansen är medetomidin, dvs (+)-4-/1- (2,3-dimetylfenyl)-etyl/-IH-imidazol
EP1918282A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-07 "Joint Stock Company Grindeks" Method for preparing medetomidine and its salts
GB2453982B (en) 2007-10-24 2009-09-16 Norbrook Lab Ltd Chemical process for the preparation of Medetomidine
US7902247B2 (en) 2008-01-09 2011-03-08 Allergan, Inc. Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors
WO2012172120A2 (en) * 2012-05-08 2012-12-20 Lonza Ltd 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal and its use as perfume
IN2014DN07983A (ru) * 2012-05-08 2015-05-01 Lonza Ag
SG11201405611SA (en) * 2012-05-08 2014-11-27 Lonza Ag Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal
WO2012172119A2 (en) * 2012-05-08 2012-12-20 Lonza Ltd Method for the preparation of medetomidine
US9156793B2 (en) * 2012-06-28 2015-10-13 Lonza Ltd. Method for preparation of medetomidine with chloroacetone
WO2012172121A1 (en) * 2012-06-28 2012-12-20 Lonza Ltd Method for the preparation of medetomidine with chloroacetone
WO2012172122A2 (en) * 2012-06-28 2012-12-20 Lonza Ltd Method for the preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal
KR101537203B1 (ko) * 2012-06-28 2015-07-22 론자 아게 (론자 엘티디.) 2-(2,3-디메틸페닐)-1-프로파날의 클로로아세톤으로의 제조 방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998045237A1 (de) * 1997-04-05 1998-10-15 Cognis Deutschland Gmbh Verfahren zur herstellung aromatischer aldehyde
WO2011070069A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 I-Tech Ab Process for preparation of medetomidine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MUKHERJEE-MÜLLER G, ET AL: "176. Säurekatalysierte Umlagerungen von 1,5.Dimethyl-6-methyliden-tricyclo[3.2.1.0 2,7]oct-3-en-8endo-olen", HELVETICA CHIMICA ACTA, VERLAG HELVETICA CHIMICA ACTA., CH, vol. 60, no. 5, 31 December 1977 (1977-12-31), CH, pages 1758 - 1780, XP002683671, ISSN: 0018-019X, DOI: 10.1002/hlca.19770600531 *

Also Published As

Publication number Publication date
PT2847157E (pt) 2016-01-27
CA2866431C (en) 2017-06-27
KR20140139076A (ko) 2014-12-04
HRP20151390T1 (hr) 2016-01-15
ES2557638T3 (es) 2016-01-27
MY165212A (en) 2018-03-05
EP2847157B1 (en) 2015-10-28
AU2012285676B2 (en) 2016-02-25
CN104203893A (zh) 2014-12-10
JP2015517473A (ja) 2015-06-22
WO2013011156A2 (en) 2013-01-24
IN2014DN07982A (ru) 2015-05-01
KR101537204B1 (ko) 2015-07-22
US20150080287A1 (en) 2015-03-19
JP5777840B2 (ja) 2015-09-09
CL2014002908A1 (es) 2014-12-19
EA201691508A1 (ru) 2016-11-30
DK2847157T3 (en) 2016-02-08
EP2847157A2 (en) 2015-03-18
EA201400937A1 (ru) 2015-01-30
HK1201060A1 (zh) 2015-08-21
US9126915B2 (en) 2015-09-08
CN104203893B (zh) 2016-02-03
HUE026686T2 (en) 2016-07-28
CY1117404T1 (el) 2017-04-26
SG11201405611SA (en) 2014-11-27
EA029130B1 (ru) 2018-02-28
CA2866431A1 (en) 2013-01-24
PL2847157T3 (pl) 2016-04-29
CL2016001663A1 (es) 2017-01-06
TW201412697A (zh) 2014-04-01
WO2013011156A3 (en) 2013-04-04
TWI531557B (zh) 2016-05-01
NZ700641A (en) 2016-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2867195T3 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2- (2,3-dimethylphenyl) -1-propanal WITH chloroacetone
WO2012172120A2 (en) 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal and its use as perfume
EA025591B1 (ru) Способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропанала
DK2847173T3 (en) METHOD OF PRODUCING Medetomidine
UA112344C2 (uk) Спосіб одержання медетомідину
AU2012285676A1 (en) Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal
UA110746C2 (uk) Спосіб одержання 2-(2,3-диметилфеніл)-1-пропаналю
NZ700641B2 (en) Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal
NZ700640B2 (en) Method for preparation of medetomidine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU