TW201412697A - 製備２－（２，３－二甲基苯基）－１－丙醛之方法 - Google Patents

製備２－（２，３－二甲基苯基）－１－丙醛之方法 Download PDF

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Abstract

本發明揭示一種由1-溴2,3-二甲基苯及丙酮製備2-(2,3-二甲基苯基)-1-丙醛之方法、其於香料中之用途及其用於製備美托咪定(medetomidine)之用途。

Description

製備2-(2,3-二甲基苯基)-1-丙醛之方法
本發明揭示一種由1-溴2,3-二甲基苯及丙酮製備2-(2,3-二甲基苯基)-1-丙醛之方法、其於香料中之用途及其用於製備美托咪定(medetomidine)之用途。
芳族醛廣泛用作化妝品、香料及多種家用產品中之加香劑及芳香劑。已知α,β-不飽和芳族醛(諸如經取代之肉桂醛)具有獨特香氣且因此用於香料工業中。
WO 98/45237 A揭示某些芳族醛、以苯乙酮縮醛為起始物製備其之方法、其用作香料之用途及其用作製備3-芳基丙醛之中間物的用途。該等芳族醛具有麝香之香氣。
香料及家用產品工業不斷需要具有令人感興趣的、新穎且尚未可用之芳香劑的新穎香料，以增加芳香劑之可用選擇且使芳香劑適應不斷變化之時尚需求。此外，各別物質需要被經濟地且以穩定品質合成。需要高純度及濃郁香氣。本發明提供一種新穎α,β-不飽和芳族醛，其具有濃郁且令人感興趣之醛香氣，極具芳香且甘甜，及用於製備其之改良方法。
在下文中，鹵素(halogen)意謂F、Cl、Br或I，較佳為Cl、Br或I；「烷基(alkyl)」意謂直鏈、分支鏈、環狀或環烷基；若未另外規定，則其較佳意謂通常公認之含義，亦即直鏈或分支鏈烷基。「烷基」之實例包 括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降基、金剛烷基及其類似基團；「環狀烷基(cyclic alkyl)」或「環烷基(cyclo alkyl)」欲包括環脂族、雙環脂族及三環脂族殘基；「烷烴(alkane)」意謂直鏈、分支鏈或環狀烷烴，較佳為直鏈或分支鏈烷烴；「烷醇(alkanol)」意謂羥基烷烴，其中烷烴以及其較佳具體實例具有如上文所定義之含義；若未另外規定，則Ac 乙醯基；tBu 第三丁基；DBU 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯；DABCO 1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷；DIPEA N-乙基-N,N-二異丙胺；DMA N,N-二甲基乙醯胺；DMF N,N-二甲基甲醯胺；EDTA-Na2 乙二胺四乙酸二鈉；己烷 異構己烷之混合物；NMP N-甲基-2-吡咯啶酮；OTf 三氟甲烷磺酸鹽，亦稱為三氟甲磺酸鹽；MPS KHSO5，亦稱為過氧單硫酸鉀或單過硫酸鉀，且以商品名Caroat®及Oxone®以具有式2KHSO5KHSO4K2SO4之三合鹽形式銷售，因此KHSO5常以此三合鹽形式使用； salen 由柳醛或經取代之柳醛衍生物與乙二胺或與經取代之乙二胺縮合而獲得之配位體；胺磺酸 HO-SO2-NH2；TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶1-烴氧基；THF 四氫呋喃；二甲苯 1,2-二甲基苯、1,3-二甲基苯、1,4-二甲基苯或其混合物。
本發明之主題為一種製備式(XXI)化合物之方法；
該方法包含步驟(N)；步驟(N)包含反應(N-反應)；反應(N-反應)為式(XXII)化合物與催化劑(N-催化劑)之反應；
催化劑(N-催化劑)選自由以下組成之群：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、HCl、HBr、H2SO4、HNO3、H3PO4、HClO4、BCl3、BBr3、BF3OEt2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr2、MgI2、AlCl3、Al(O-C1-4烷基)3、SnCl4、TiCl4、Ti(O-C1-4烷基)4、ZrCl4、Bi2O3、BiCl3、ZnCl2、PbCl2、FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb(OTf)3、Yb(Cl)3、GaCl3、AlBr3、Ce(OTf)3、LiCl、Cu(BF4)2、Cu(OTf)2、NiBr2(PPh3)2、NiBr2、NiCl2、Pd(OAc)2、 PdCl2、PtCl2、InCl3、酸性無機固體物質、酸性離子交換樹脂、經無機酸處理之碳及其混合物。
酸性無機固體物質較佳為鋁矽酸鹽。
酸性離子交換樹脂較佳選自由苯乙烯與二乙烯基苯之共聚物及全氟化分支或線性聚乙烯組成之群，此等聚合物經SO3H基團官能化；酸性離子交換樹脂更佳選自由含有大於5%二乙烯基苯且較佳為大網狀之苯乙烯與二乙烯基苯之共聚物及全氟化聚乙烯組成之群，此等聚合物經SO3H基團官能化。
處理碳之無機酸較佳選自由HCl、H2SO4及HNO3組成之群。
催化劑(N-催化劑)較佳選自由以下組成之群：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、BCl3、BF3OEt2、MgCl2、MgBr2、AlCl3、ZnCl2、Cu(BF4)2、鋁矽酸鹽、酸性離子交換樹脂、經HCl、H2SO4或HNO3處理之碳，及其混合物；催化劑(N-催化劑)更佳選自由以下組成之群：乙酸、甲酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、HCl、H2SO4、BF3OEt2、Cu(BF4)2、鋁矽酸鹽、酸性離子交換樹脂及其混合物。
反應(N-反應)較佳在溶劑(N-溶劑)中進行；溶劑(N-溶劑)選自由以下組成之群：水、第三丁醇、異丙醇、乙腈、丙腈、THF、甲基-THF、NMP、二□烷、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、氯苯、己烷、環己烷、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、三氟乙酸及其混合物；較佳選自水、乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、二 氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、環己烷、乙酸乙酯、乙酸、甲酸及其混合物；更佳選自水、乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物；甚至更佳選自乙腈、THF、2-甲基-THF、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
催化劑(N-催化劑)可以純形式或以水合物形式使用。
催化劑(N-催化劑)可以於溶劑(N-溶劑)中之溶液形式使用。
催化劑(N-催化劑)與式(XXII)化合物之間的莫耳比較佳為1：1000至10：1，更佳為1：100至5：1，甚至更佳為1：20至1：1，尤其為1：10至1：2。
反應(N-反應)之反應溫度較佳為-20℃至200℃，更佳為0℃至150℃，甚至更佳為10℃至100℃。
反應(N-反應)可在對大氣封閉或開放之系統中進行。
在封閉系統中，壓力主要視溶劑(N-溶劑)之沸點及反應(N-反應)之反應溫度而定。
反應(N-反應)較佳在0.01巴至20巴、更佳在0.1至10巴、甚至更佳在大氣壓至5巴之壓力下進行。
反應(N-反應)更佳在開放系統中進行。
反應(N-反應)之反應時間較佳為30分鐘至72小時，更佳為1小時至48小時，甚至更佳為2小時至24小時。
或者，反應(N-反應)可藉由使蒸發之式(XXII)化合物通過催化劑(N-催化劑)以連續氣相反應進行。此氣相反應可在惰性氣體存在下進行，該惰性氣體較佳選自由氮氣、稀有氣體及二氧化碳組成之群。
反應(N-反應)之後，式(XXI)化合物可藉由本身為熟習此項技術者已知之標準方法分離，諸如蒸發揮發性組分、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、過濾、結晶、蒸餾、層析及其任何組合。
反應混合物之任何揮發性組分或在處理期間添加或產生之任何揮發性組分較佳可藉由在減壓下蒸發而移除。
由反應(N-反應)所得之反應混合物或在反應(N-反應)之後處理期間之任何水相較佳可用溶劑(M-萃取)萃取，溶劑(M-萃取)較佳選自由水、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸C1-8烷基酯及其組合組成之群；乙酸C1-8烷基酯較佳為乙酸C1-4烷基酯，更佳選自由乙酸乙酯、乙酸異丙酯及乙酸丁酯組成之群；溶劑(M-萃取)較佳選自由甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其混合物組成之群。
反應(N-反應)之後任何有機相之任何洗滌較佳可用水、用鹼(M-鹼化)、用鹼水溶液(M-鹼化)、用酸水溶液(M-酸)或用鹽水進行。
鹼(M-鹼化)較佳選自由NaHCO3、Na2CO3、NaOH及其混合物組成之群。
鹼(M-鹼化)較佳以使所得混合物之pH值為7至12、更佳為8至10、甚至更佳為8至9之量添加。
酸(M-酸)較佳選自由草酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁 烯二酸、酒石酸、NH4Cl、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4及其混合物組成之群。
繼任何萃取或洗滌之後可過濾並濃縮萃取物或經洗滌之混合物。
在另一較佳具體實例中，反應(N-反應)之後藉由層析純化式(XXI)化合物。
可將任何有機相脫水，較佳經MgSO4或Na2SO4脫水。
任何濃縮較佳藉由蒸餾，較佳在減壓下進行。
式(XXI)化合物可在步驟(N)中以如式(XXI)中所描繪之醛形式，以及以其水合物或半縮醛形式獲得。可作為來自步驟(N)之產物而得之式(XXI)化合物之半縮醛可為如式(XXI)中所描繪之醛與選自由第三丁醇及異丙醇組成之群的醇之間，或如式(XXI)中所描繪之醛與在反應(N-反應)之後分離期間所用之任何醇之間的加成反應之產物。
因此，出於本發明之目的，式(XXI)涵蓋醛、水合物及半縮醛。
當由反應(N-反應)獲得呈水合物或半縮醛形式之式(XXI)化合物時，可藉由熟習此項技術者已知之標準反應使水合物或半縮醛轉化為醛。
式(XXII)化合物較佳在步驟(O)中或在兩個步驟中製備，該兩個步驟為步驟(O1)及步驟(O2)；步驟(O)包含反應(O-反應)；反應(O-反應)為式(XXIII)化合物與試劑(O-試劑)之反應；
試劑(O-試劑)選自由以下組成之群：過乙酸、三氟過乙酸、過苯甲酸、3-氯過苯甲酸、單過鄰苯二甲酸、二甲基二氧、氫過氧化第三丁基、過氧化二苯甲醯基、氫過氧化異丙苯、氧氣、空氣、次氯酸鈉、KHSO5、Na2O2、H2O2水溶液、溶解於乙酸中之H2O2、溶解於三氟乙酸中之H2O2及其混合物；步驟(O1)包含反應(O1-反應)；反應(O1-反應)為式(XXIII)化合物與水及與化合物(O1-化合物)之反應；化合物(O1-化合物)選自由溴、N-溴丁二醯亞胺、氯、N-氯丁二醯亞胺、碘、N-碘丁二醯亞胺、IBr、BrCl及其混合物組成之群；步驟(O2)包含反應(O2-反應)；反應(O2-反應)為來自反應(O1-反應)之反應產物與鹼(O2-鹼)之反應；鹼(O2-鹼)選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及其混合物組成之群。
試劑(O-試劑)較佳選自由以下組成之群：過乙酸、氫過氧化第三丁基、氧氣、空氣、次氯酸鈉、H2O2水溶液、溶解於乙酸中之H2O2、溶解於三氟乙酸中之H2O2及其混合物；試劑(O-試劑)更佳為H2O2水溶液。
反應(O-反應)較佳在溶劑(O-溶劑)中進行； 溶劑(O-溶劑)選自由以下組成之群：水，NaHCO3、Na2CO3、(NH4)HCO3、(NH4)2CO3、KHCO3或K2CO3之水溶液，苯，甲苯，NMP，二烷，丙酮，乙酸乙酯，甲基乙基酮，第三丁醇，乙腈，氯仿，二氯甲烷及其混合物；較佳選自水，NaHCO3、Na2CO3、KHCO3或K2CO3之水溶液，甲苯，二烷，丙酮，乙酸乙酯，甲基乙基酮，第三丁醇，乙腈，二氯甲烷及其混合物。
反應(O-反應)可在催化劑(O-催化劑)存在下進行；催化劑(O-催化劑)選自由以下組成之群：三氟乙酸、三氟丙酮、Mn(salen)複合物、醛、N-氧化N-甲基啉、2,2,6,6-四甲基哌啶1-烴氧基及其混合物；醛較佳為異丁醛或苯甲醛。
反應(O-反應)可在緩衝液(O-緩衝液)存在下進行；緩衝液(O-緩衝液)較佳為水性緩衝液且選自由K2CO3/EDTA-Na2緩衝液、磷酸鹽緩衝液及熟習此項技術者已知之其他緩衝液組成之群；緩衝液(O-緩衝液)更佳為K2CO3/EDTA-Na2緩衝液。
反應(O-反應)之反應溫度較佳為-20℃至100℃，更佳為-10℃至80℃，甚至更佳為0℃至50℃。
反應(O-反應)可在對大氣封閉或開放之系統中進行。
在封閉系統中，壓力視溶劑(O-溶劑)之沸點及反應(O-反應)之反應溫度而定。
反應(N-反應)較佳在0.01巴至20巴、更佳在0.1至10巴、甚至更佳在大氣壓至5巴之壓力下進行。
反應(O-反應)更佳在開放系統中進行。
反應(O-反應)之反應時間較佳為30分鐘至72小時，更佳為1小時至48小時，甚至更佳為2小時至24小時。
反應(O-反應)之後，式(XXII)化合物可藉由標準方法分離，諸如蒸發揮發性組分、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾、層析及其任何組合。
反應(O1-反應)及反應(O2-反應)較佳在溶劑(O-溶劑)中進行，其中溶劑(O-溶劑)以及所有其較佳具體實例如上文所定義。
反應(O1-反應)及反應(O2-反應)之反應溫度相同或不同且彼此獨立地較佳為-20℃至100℃，更佳為-10℃至80℃，甚至更佳為0℃至50℃。
反應(O1-反應)及反應(O2-反應)可彼此獨立地在對大氣封閉或開放之系統中進行。
在封閉系統中，壓力視溶劑(O-溶劑)之沸點及分別視反應(O1-反應)及反應(O-反應)之反應溫度而定。
反應(O1-反應)及反應(O2-反應)彼此獨立地較佳在0.01巴至20巴、更佳在0.1至10巴、甚至更佳在大氣壓至5巴之壓力下進行。
反應(O1-反應)及反應(O2-反應)更佳在開放系統中進行。
反應(O1-反應)及反應(O2-反應)之反應時間彼此獨立地較佳為30分鐘至72小時，更佳為1小時至48小時，甚至更佳為2小時至24小時。
反應(O1-反應)之反應產物及來自反應(O2-反應)之式(XXII)化合物可藉由標準方法分離，諸如蒸發揮發性組分、萃取、洗滌、 乾燥、濃縮、過濾、結晶、蒸餾、層析及其任何組合。
反應(O1-反應)及反應(O2-反應)可連續進行而無需分離反應(O1-反應)之反應產物，其可按一鍋法進行。
較佳不分離式(XXII)化合物，分別以一鍋法在步驟(O)或步驟(O2)之後直接進行步驟(N)。為此，簡單地將催化劑(N-催化劑)添加至分別由反應(O-反應)或由反應(O2-反應)所得之反應混合物中。
式(XXIII)化合物較佳在步驟(P)中製備；步驟(P)包含反應(P-反應)；在反應(P-反應)中，使式(XXIV)化合物暴露於溫度(P-溫度)； 溫度(P-溫度)為0℃至300℃。
溫度(P-溫度)較佳為5℃至200℃，更佳為100℃至150℃。
反應(P-反應)可在溶劑(P-溶劑)中進行；溶劑(P-溶劑)選自由苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、1,2-二氯乙烷、NMP、二氯甲烷、氯仿及其混合物組成之群；較佳選自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷及其混合物。
反應(P-反應)較佳在催化劑(P-催化劑)存在下進行；催化劑(P-催化劑)選自由以下組成之群：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、HCl、HBr、H2SO4、KOH、NaOH、KHSO4、HNO3、H3PO4、HClO4、BCl3、BBr3、BF3OEt2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr2、MgI2、AlCl3、Al(O-C1-4烷基)3、I2、Al2O3、SnCl4、TiCl4、Ti(O-C1-4 烷基)4、ZrCl4、Bi2O3、BiCl3、ZnCl2、PbCl2、FeCl3、Yb(OTf)3、Yb(Cl)3、GaCl3、AlBr3、Ce(OTf)3、LiCl、酸性不溶性無機固體、酸性離子交換樹脂、經無機酸處理之碳及其混合物；較佳選自甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、H2SO4、KHSO4、H3PO4、酸性不溶性無機固體、酸性離子交換樹脂、經無機酸處理之碳及其混合物。
酸性不溶性無機固體較佳為酸性鋁矽酸鹽或矽膠。
處理碳之無機酸較佳選自由HCl、H2SO4及HNO3組成之群。
酸性離子交換樹脂較佳選自由苯乙烯與二乙烯基苯之共聚物及全氟化分支或線性聚乙烯組成之群，此等聚合物經SO3H基團官能化；酸性離子交換樹脂更佳選自由含有大於5%二乙烯基苯且較佳為大網狀之苯乙烯與二乙烯基苯之共聚物及全氟化聚乙烯組成之群，此等聚合物經SO3H基團官能化。
當反應(P-反應)在催化劑(P-催化劑)存在下進行時，溫度(P-溫度)較佳為0℃至200℃，更佳為10℃至150℃，甚至更佳為10℃至100℃。
反應(P-反應)可藉由使蒸發之式(XXIV)化合物通過加熱管而在氣相中進行，該加熱管可裝有催化劑(P-催化劑)。
反應(P-反應)之後，式(XXIII)化合物可藉由標準方法分離，諸如蒸發揮發性組分、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾、層析及其任何組合。
式(XXIV)化合物較佳在三個步驟中製備，該三個步驟為步驟(Q1)、步驟(Q2)及步驟(Q3)； 步驟(Q1)包含藉由式(XXV)化合物與試劑(Q1-試劑)反應而進行之反應(Q1-反應)；
Q為Br、Cl或I；試劑(Q1-試劑)選自由鋰、鎂、鋁、鋅、鈣、氯化異丙基鎂、溴化異丙基鎂、丁基鋰、第二丁基鋰及其混合物組成之群；步驟(Q2)包含反應(Q2-反應)；反應(Q2-反應)為反應(Q1-反應)之反應產物與丙酮之反應；在步驟(Q3)中包含反應(Q3-反應)；反應(Q3-反應)為反應(Q2-反應)之反應產物與試劑(Q3-試劑)之反應；試劑(Q3-試劑)選自由水、甲醇、乙醇、草酸、檸檬酸、NH4Cl、HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、乙酸、丙酸、甲酸及其混合物組成之群。
Q較佳為Br。
試劑(Q1-試劑)較佳選自由鋰、鎂、鋁、氯化異丙基鎂、溴化異丙基鎂及其混合物組成之群。
反應(Q1-反應)可用催化劑(Q1-催化劑)催化。
催化劑(Q1-催化劑)選自由碘、1,2-二溴乙烷、TiCl4、AlCl3、PbCl2、BiCl3、LiCl及其混合物組成之群。
試劑(Q3-試劑)較佳為水或NH4Cl水溶液。
反應(Q1-反應)較佳在溶劑(Q1-溶劑)中進行。
反應(Q2-反應)較佳在溶劑(Q2-溶劑)中進行。
反應(Q3-反應)較佳在溶劑(Q3-溶劑)中進行。
溶劑(Q1-溶劑)、溶劑(Q2-溶劑)及溶劑(Q3-溶劑)相同或不同且彼此獨立地較佳選自THF、甲基-THF、NMP、乙醚、甲基-第三丁基醚、甲氧基環戊烷、二異丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、三C1-4烷基胺及其混合物；更佳選自THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、甲基-第三丁基醚、甲氧基環戊烷、三C1-4烷基胺及其混合物；甚至更佳選自由THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、三乙胺及其混合物組成之群。
溶劑(Q1-溶劑)、溶劑(Q2-溶劑)及溶劑(Q3-溶劑)較佳相同。
反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)之反應溫度相同或不同且彼此獨立地較佳為-100℃至150℃，更佳為-60℃至100℃，且甚至更佳為-20℃至80℃。
反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)可在恆定溫度下進行，或溫度可在反應進程中改變。舉例而言，反應可在第一溫度下進行一段特定時間，接著在不同於第一溫度之第二溫度下進行一段後續時間。或者，溫度可在反應期間連續改變。
反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)之反應時間相同或不同且彼此獨立地較佳為30分鐘至48小時，更佳為1小時至24小時，甚至更佳為2小時至12小時。
溶劑(Q1-溶劑)、溶劑(Q2-溶劑)及溶劑(Q3-溶劑)之量相同或不同且彼此獨立地分別較佳為式(XXV)化合物之重量、反應(Q1-反應)之反應產物之重量及反應(Q2-反應)之反應產物之重量的2至40倍，更佳為3至10倍，甚至更佳為5至7倍。
使用較佳1.0至10莫耳當量、更佳1.1至5莫耳當量、甚至更佳1.1至3莫耳當量之試劑(Q1-試劑)，該等莫耳當量以式(XXV)化合物之莫耳計。
使用較佳1.0至10莫耳當量、更佳1.1至5莫耳當量、甚至更佳1.1至3莫耳當量之丙酮，該等莫耳當量以式(XXV)化合物之莫耳計。
使用較佳1.0至100莫耳當量、更佳1.1至50莫耳當量、甚至更佳1.1至30莫耳當量之試劑(Q3-試劑)，該等莫耳當量以式(XXV)化合物之莫耳或反應(Q2-反應)之反應產物之莫耳計。
反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)較佳在大氣壓下進行。
反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)較佳在惰性氛圍下進行。較佳藉由使用選自由氬氣、另一稀有氣體、較低沸點烷烴、氮氣及其混合物組成之群的惰性氣體來實現惰性氛圍。
較低沸點烷烴較佳為C1-3烷烴，亦即甲烷、乙烷或丙烷。
反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)之後，反應(Q1-反應)之反應產物、反應(Q2-反應)之反應產物及式(XXIV)化合物分別可藉由標準方法分離，諸如蒸發揮發性組分、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾、層析及其任何組合。
較佳不分離反應(Q1-反應)之反應產物及反應(Q2-反應)之反應產物。
較佳連續進行反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)；較佳以一鍋法進行反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)。
在另一較佳具體實例中，反應(Q1-反應)及反應(Q2-反應)可藉由將試劑(Q1-試劑)添加至式(XXV)化合物與丙酮於溶劑(Q1-溶劑)中之混合物中而以一鍋法進行；隨後進行反應(Q3-反應)，較佳在同一鍋中進行。
式(XXIV)化合物較佳使用習知方法分離，諸如蒸發揮發性組分、水解及視情況酸化較高沸點殘餘物、萃取及蒸餾。
可萃取任何水相，較佳用溶劑(Q-萃取)進行萃取。溶劑(Q-萃取)為苯、甲苯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
可將任何有機相脫水，較佳用硫酸鎂脫水。
任何濃縮較佳藉由蒸餾，較佳在減壓下進行。
可純化式(XXIV)化合物，較佳藉由結晶或在減壓下蒸餾。
式(XXI)及式(XXII)化合物為手性化合物，且該等式分別包含式(XXI)或式(XXII)化合物之任何對映異構體以及對映異構體之任何混合物。
式(XXV)化合物為已知化合物且可根據已知方法製備。
反應(N-反應)、反應(O-反應)、反應(O1-反應)、反應(O2-反應)、反應(P-反應)、反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3- 反應)中之任一反應的進程可藉由標準技術監測，諸如核磁共振光譜法(NMR)、紅外光譜法(IR)、高效液相層析(HPLC)、液相層析質譜法(LCMS)或薄層層析(TLC)，且當起始物質之轉化率超過95%時，或當不再能偵測到起始物質時，可開始反應混合物之處理。出現此情況所需之時間將視精確反應溫度及所有試劑之精確濃度而定，且可在批次之間變化。
一般而言，若未另外規定，則可將任何有機相脫水，較佳經MgSO4或Na2SO4脫水。
本發明之另一主題為式(XXI)作為芳香劑之用途，較佳在香料或家用產品中。
本發明之另一主題為式(XXI)化合物用於製備美托咪定之用途。
美托咪定為式(XX)化合物
且為α 2腎上腺素激導性促效劑，其目前用作獸用鎮靜劑及止痛劑且作為麻醉劑進行評估。
WO2011/070069A揭示一種製備美托咪定之方法，其中咪唑環在以市售2,3-二甲基苯甲酸為起始物之多步驟過程中建立。
式(XX)化合物較佳自式(XXI)化合物藉由包含反應(M1)之方法製備；反應(M1)為式(XXI)化合物、異腈及充當氮源之化合物之間的反 應；異腈較佳為試劑(M)，試劑(M)選自由以下組成之群：對甲苯磺醯基甲基異腈、三氟甲烷磺醯基甲基異腈、甲烷磺醯基甲基異腈、苯磺醯基甲基異腈、4-乙醯胺基苯磺醯基甲基異腈及其混合物；充當氮源之化合物較佳為試劑(M-A)，試劑(M-A)選自由氨、胺磺酸、對甲苯磺醯胺、苯磺醯胺、4-乙醯胺基苯磺醯胺、三苯甲基胺、甲醯胺、脲、烏洛托品(urotropine)、胺基甲酸乙酯、乙醯胺及其混合物組成之群；反應(M1)較佳在溶劑(M)中進行，溶劑(M)較佳選自由N,N-二甲基甲醯胺、C1-6烷醇、甲醯胺、1,2-二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、胺基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙醯胺、水、乙醯胺及其混合物組成之群。
在反應(M1)中試劑(M)及試劑(M-A)與式(XXI)化合物之反應可使用任何順序：式(XXI)化合物可首先與試劑(M)反應，接著添加試劑(M-A)；或式(XXI)化合物可首先與試劑(M-A)反應，接著添加試劑(M)；或式(XXI)化合物可同時與試劑(M)及試劑(M-A)反應，此具體實例較佳適於試劑(M-A)與溶劑(M)相同且為甲醯胺、胺基甲酸乙酯或乙醯胺(較佳為甲醯胺)之情況。
本發明之另一主題為式(XXII)化合物用於製備式(XXI)化合物之用途。
本發明之另一主題為式(XXIII)化合物用於製備式(XXII)化合物之用途。
本發明之另一主題為式(XXIV)化合物用於製備式(XXIII)化合物之用途。
本發明之另一主題為式(XXV)化合物用於製備式(XXIV)化合物之用途。
與先前技術相比，本發明之方法提供若干優點：重要的是，式(XXI)化合物之整個碳構架在少數個化學步驟中僅使用價廉之試劑來建構。不需要保護基且因此減少所用物質之總量，增加基於莫耳量之批量大小。
詳言之，不使用三苯甲基或縮醛保護基且並不必需要保護咪唑。從而，與使用例如三苯甲基或縮醛保護基之情況成對比，所需試劑之數目及量減少，且不需要保護或脫除保護基步驟，廢物減少。該方法具有良好產量。式(XXI)化合物可容易地純化且以高芳香劑香味純度或高芳香劑純度之形式獲得。此對於指定用作芳香劑之產品尤為重要。
該產品以芳香劑工業中所追求之極特殊香氣為特徵。
實施例
方法
在Varian VNMRS 500(對於1H為500MHz及對於13C為125 MHz)儀器上利用CDCl3記錄1H及13C NMR光譜。化學位移以參考TMS之百萬分率表示且偶合常數(J)以赫茲表示。
EI意謂電子電離質譜(70eV)，其在AMD-604光譜計上獲得。
ESI意謂電子噴霧電離質譜。
在使用之前自鈉/二苯甲酮羰自由基中蒸餾THF；所獲得之無水THF(anhydrous THF)在下文中稱為「無水THF(dry THF)」。
實施例1：經由有機鎂中間物製備之2-(2,3-二甲基苯基)丙-2-醇，式(XXIV)化合物
將1-溴-2,3-二甲基苯(式(XXV)化合物，其中Q為Br；8.43g，45.6mmol)溶解於無水THF(15mL)中且置於滴液漏斗中。各別地，將含Mg金屬絲(1.10g，45.3mmol)之無水THF(5mL)置於配備有上述滴液漏斗、攪拌器及回流冷凝器之燒瓶中。經由滴液漏斗添加1-溴-2,3-二甲基苯溶液(1.0mL)，且藉由添加1,2-二溴乙烷(3滴)起始反應，接著添加剩餘1-溴-2,3-二甲基苯溶液。以維持少量回流之速率添加滴液漏斗之內含物。添加完成後，使混合物回流1小時，接著冷卻至0℃。逐滴添加無水丙酮(4.2mL，58mmol)於無水THF(15mL)中之溶液，且在介於0℃與20℃之間的溫度下攪拌混合物3小時。將混合物傾倒於飽和NH4Cl水溶液(100mL)中，用己烷萃取(5次，每次50mL)，用Na2SO4脫水且在減壓下蒸發。經由矽膠管柱層析，用己烷：乙酸乙酯作為洗提劑(v/v 15：1至10：1梯度)分離主要產物，得到3.50g(47%)標題化合物。
1H NMR：1.68(s,6H),1.70(s,1H),2.29(s,3H),2.50(s,3H),7.03至7.10(m,2H),7.29至7.32(m,1H)。
13C NMR：17.72,21.08,31.24,73.71,123.11,125.02,129.02,135.09,138.69,145.47。
MS(EI)：164(12),149(35),146(100),131,116,105,91。
實施例2：經由有機鋰中間物製備之2-(2,3-二甲基苯基)丙-2-醇，式(XXIV)化合物
在配備有溫度計及攪拌棒之燒瓶中，將1-溴-2,3-二甲基苯(式(XXV)化合物，其中Q為Br；4.25g，23.0mmol)溶解於無水THF(20mL)中。使混合物冷卻至-78℃。經由注射器逐滴添加正丁基鋰(1.6M，於己烷中，17.5mL，28.0mmol)，同時保持溫度低於-70℃。當添加完成時，將混合物維持於-78℃下且在此溫度下攪拌1小時。接著在-78℃下添加無水丙酮(1.85mL，25.2mmol)於無水THF(5mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，移除冷卻浴，且使混合物達到室溫。將混合物傾倒於飽和NH4Cl水溶液(100mL)中，用己烷萃取(4次，每次50mL)，經Na2SO4脫水，且藉由矽膠管柱層析，使用己烷：乙酸乙酯作為洗提劑(v/v 32：1)純化，得到3.45g(91%)標題化合物。
所量測之NMR光譜與實施例1中所記錄者一致。
實施例3：1,2-二甲基-3-(2-丙烯基)苯，式(XXIII)化合物
將根據實施例1或實施例2製備之式(XXIV)化合物2-(2,3-二甲基苯基)丙-2-醇(1.10g，6.70mmol)溶解於苯(20mL)中，且添加單水合對甲苯磺酸(35mg，0.18mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。添加矽膠(200mg)，且繼續攪拌約16小時，接著使反應混合物回流30分鐘。冷卻至室溫後，過濾混合物，用K2CO3水溶液洗滌，以習知方式脫水，且在減壓下濃縮，得到0.90g(92%)標題化合物。
1H NMR：2.02(m,3H),2.21(s,3H),2.28(s,3H),4.82(m,1H),5.17(m,1H),6.97(m,1H),7.05(m,2H)。
實施例4：2-(2,3-二甲基苯基)甲基氧 ，式(XXII)化合物
藉由將K2CO3(20.7g)及EDTA-Na2(11.5mg)溶解於水(100mL)中來製備緩衝液。將根據實施例3製備之式(XXIII)化合物1,2-二甲基-3-(2-丙烯基)苯(0.90g，6.16mmol)溶解於二氯甲烷與乙腈之混合物(v/v 1：1，60mL)中，且添加如上文所述而製備之緩衝液(9.3mL)。向所得混合物中首先添加1,1,1-三氟丙酮(60μL)，接著添加過氧化氫(30%，於水中，6.2mL，60.7mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。用水(100mL)稀釋反應混合物，分離有機相，且將水相用二氯甲烷萃取(2次，每次50mL)。將合併之有機相經Na2SO4脫水，在減壓下濃縮，且經由矽膠管柱層析，使用己烷：乙酸乙酯作為洗提劑(v/v 32：1)純化殘餘物，得到851mg(85%)標題化合物。
1H NMR：1.59(s,3H),2.28(s,3H),2.31(s,3H),2.83(brd,J=5.4,1H),2.98(d,J=5.4Hz,1H),7.08(m,2H),7.21(m,1H)。
MS(EI)：162,147,133,117(100)。
實施例5：2-(2,3-二甲基苯基)丙醛，式(XXI)化合物
將根據實施例4製備之式(XXII)化合物2-(2,3-二甲基苯基)甲基氧(0.84g,5.18mmol)溶解於無水二氯甲烷(50mL)中，且在室溫下添加粉末狀水合Cu(BF4)2(318mg)。在室溫下2小時後，用水洗滌混合物，經Na2SO4脫水，且在減壓下濃縮，得到0.84g(100%)標題產物。
1H NMR：1.40(d,J=7.1Hz,3H),2.25(s,3H),2.32(s,3H),3.89(qd,J=7.1,1.0Hz,1H),6.89至6.92(m,1H),7.12(m,2H),9.67(d,J=1.0Hz,1H)。
實施例6：美托咪定，式(XX)化合物
將根據實施例5製備之式(XXI)化合物2-(2,3-二甲基苯基)丙醛(2.43g，15.0mmol)及對甲苯磺醯基甲基異腈(2.73g，14.0mmol)與EtOH(30mL)混合。向經攪拌之懸浮液中添加粉末狀NaCN(73mg， 1.5mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，接著在減壓下蒸發至乾燥。將殘餘物置於安瓿中且用經NH3飽和之MeOH(50mL)處理。在油浴中將該安瓿加熱至110℃，維持三天。
再次重複此實驗(2-(2,3-二甲基苯基)丙醛：3.24g，20.0mmol；對甲苯磺醯基甲基異腈：3.90g，20.0mmol)。
合併兩種反應混合物，蒸發至乾燥，溶解於二氯甲烷(150mL)中且依序用10%(w/w)Na2CO3水溶液(200mL)及水(200mL)洗滌，以習知方式脫水，在減壓下蒸發，且經由矽膠管柱層析，使用二氯甲烷：甲醇作為洗提劑(v/v 15：1至10：1梯度)純化，得到3.0g(44%)呈黏性油狀之美托咪定。使美托咪定自甲苯：環己烷中結晶，接著自乙醇水溶液中再結晶。
1H NMR：1.56(d,J=7.2Hz,3H),2.18(s,3H),2.25(s,3H),4.35(q,J=7.2Hz,1H),6.66(s,1H),6.93(dd,J=6.6,2.2Hz,1H),6.99至7.05(m,2H),7.30(d,J=1.1Hz,1H),9.84(寬單峰，1H)。
13C NMR：14.65,20.72,20.88,14.12,117.61,124.62,125.53,127.91,134.05,134.60,136.76,141.11,143.23。
MS(ESI)：201[M+H]+

Claims (9)

  1. 一種製備式(XXI)化合物之方法， 該方法包含步驟(N)；步驟(N)包含反應(N-反應)；反應(N-反應)為式(XXII)化合物與催化劑(N-催化劑)之反應； 催化劑(N-催化劑)選自由以下組成之群：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、HCl、HBr、H2SO4、HNO3、H3PO4、HClO4、BCl3、BBr3、BF3OEt2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr2、MgI2、AlCl3、Al(O-C1-4烷基)3、SnCl4、TiCl4、Ti(O-C1-4烷基)4、ZrCl4、Bi2O3、BiCl3、ZnCl2、PbCl2、FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb(OTf)3、Yb(Cl)3、GaCl3、AlBr3、Ce(OTf)3、LiCl、Cu(BF4)2、Cu(OTf)2、NiBr2(PPh3)2、NiBr2、NiCl2、Pd(OAc)2、PdCl2、PtCl2、InCl3、酸性無機固體物質、酸性離子交換樹脂、經無機酸處理之碳及其混合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該催化劑(N-催化劑)選自由以下組成之群：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、BCl3、BF3OEt2、MgCl2、MgBr2、AlCl3、ZnCl2、Cu(BF4)2、鋁矽酸鹽、酸性離子交換樹脂、經HCl、H2SO4或HNO3處理之碳、及其 混合物。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中反應(N-反應)在溶劑(N-溶劑)中進行；溶劑(N-溶劑)選自由以下組成之群：水、第三丁醇、異丙醇、乙腈、丙腈、THF、甲基-THF、NMP、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、氯苯、己烷、環己烷、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、三氟乙酸及其混合物。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中-或多項之方法，其中式(XXII)化合物在步驟(O)中或在兩個步驟中製備，該兩個步驟為步驟(O1)及步驟(O2)；步驟(O)包含反應(O-反應)；反應(O-反應)為式(XXIII)化合物與試劑(O-試劑)之反應； 試劑(O-試劑)選自由以下組成之群：過乙酸、三氟過乙酸、過苯甲酸、3-氯過苯甲酸、單過鄰苯二甲酸、二甲基二氧、氫過氧化第三丁基、過氧化二苯甲醯基、氫過氧化異丙苯、氧氣、空氣、次氯酸鈉、KHSO5、Na2O2、H2O2水溶液、溶解於乙酸中之H2O2、溶解於三氟乙酸中之H2O2及其混合物；步驟(O1)包含反應(O1-反應)；反應(O1-反應)為式(XXIII)化合物與水及與化合物(O1-化合物)之反應； 化合物(O1-化合物)選自由溴、N-溴丁二醯亞胺、氯、N-氯丁二醯亞胺、碘、N-碘丁二醯亞胺、IBr、BrCl及其混合物組成之群；步驟(O2)包含反應(O2-反應)；反應(O2-反應)為來自反應(O1-反應)之反應產物與鹼(O2-鹼)之反應；鹼(O2-鹼)選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及其混合物組成之群。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中試劑(O-試劑)選自由以下組成之群：過乙酸、氫過氧化第三丁基、氧氣、空氣、次氯酸鈉、H2O2水溶液、溶解於乙酸中之H2O2、溶解於三氟乙酸中之H2O2及其混合物。
  6. 如申請專利範圍第4項或第5項之方法，其中式(XXIII)化合物在步驟(P)中製備；步驟(P)包含反應(P-反應)；在反應(P-反應)中，使式(XXIV)化合物暴露於溫度(P-溫度)； 溫度(P-溫度)為0℃至300℃。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中式(XXIV)化合物在三個步驟中製備，該三個步驟為步驟(Q1)、步驟(Q2)及步驟(Q3)；步驟(Q1)包含藉由式(XXV)化合物與試劑(Q1-試劑)反應而進行之反應(Q1-反應)； Q為Br、Cl或I；試劑(Q1-試劑)選自由鋰、鎂、鋁、鋅、鈣、氯化異丙基鎂、溴化異丙基鎂、丁基鋰、第二丁基鋰及其混合物組成之群；步驟(Q2)包含反應(Q2-反應)；反應(Q2-反應)為反應(Q1-反應)之反應產物與丙酮之反應；在步驟(Q3)中包含反應(Q3-反應)；反應(Q3-反應)為反應(Q2-反應)之反應產物與試劑(Q3-試劑)之反應；試劑(Q3-試劑)選自由水、甲醇、乙醇、草酸、檸檬酸、NH4Cl、HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、乙酸、丙酸、甲酸及其混合物組成之群。
  8. 一種式(XXI)化合物作為芳香劑之用途，其中該化合物為如申請專利範圍第1項所定義。
  9. 一種式(XXI)化合物用於製備美托咪定(medetomidine)之用途，其中該化合物為如申請專利範圍第1項所定義。
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