EA029130B1 - Применение соединения для получения медетомидина - Google Patents
Применение соединения для получения медетомидина Download PDFInfo
- Publication number
- EA029130B1 EA029130B1 EA201691508A EA201691508A EA029130B1 EA 029130 B1 EA029130 B1 EA 029130B1 EA 201691508 A EA201691508 A EA 201691508A EA 201691508 A EA201691508 A EA 201691508A EA 029130 B1 EA029130 B1 EA 029130B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- formula
- acid
- reac
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/20—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms
- C07C1/22—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms by reduction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/20—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms
- C07C1/24—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms by elimination of water
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/86—Use of additives, e.g. for stabilisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
- C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
- C07D301/12—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with hydrogen peroxide or inorganic peroxides or peracids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
- C07D301/24—Synthesis of the oxirane ring by splitting off HAL—Y from compounds containing the radical HAL—C—C—OY
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11B—PRODUCING, e.g. BY PRESSING RAW MATERIALS OR BY EXTRACTION FROM WASTE MATERIALS, REFINING OR PRESERVING FATS, FATTY SUBSTANCES, e.g. LANOLIN, FATTY OILS OR WAXES; ESSENTIAL OILS; PERFUMES
- C11B9/00—Essential oils; Perfumes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11B—PRODUCING, e.g. BY PRESSING RAW MATERIALS OR BY EXTRACTION FROM WASTE MATERIALS, REFINING OR PRESERVING FATS, FATTY SUBSTANCES, e.g. LANOLIN, FATTY OILS OR WAXES; ESSENTIAL OILS; PERFUMES
- C11B9/00—Essential oils; Perfumes
- C11B9/0061—Essential oils; Perfumes compounds containing a six-membered aromatic ring not condensed with another ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2531/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- C07C2531/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- C07C2531/025—Sulfonic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
В изобретении раскрыто применение соединения формулы (XXI) для получения медетомидина
Description
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2018.02.28
(21) Номер заявки
201691508
(22) Дата подачи заявки 2012.11.15
(51) Ιπί. С1. С07С47/228 (2006.01) С07С 45/58 (2006.01) С07Б 303/04 (2006.01) С07Б 301/24 (2006.01) С07Б 301/03 (2006.01) С07С15/02 (2006.01) С07С 5/48 (2006.01) С07С33/20 (2006.01) С07С29/40 (2006.01) С07Б 233/58 (2006.01) С11В 9/00 (2006.01)
(54) ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ МЕДЕТОМИДИНА
(31) 12167135.8; 61/644,198; 12187354.1; РСТ/ЕР2012/070873; 12192621.6
(32) 2012.05.08; 2012.05.08; 2012.10.05; 2012.10.22; 2012.11.14
(33) ЕР; ϋδ; ЕР; ЕР; ЕР
(43) 2016.11.30
(62) 201400937; 2012.11.15
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЛОНЦА ЛТД (СН)
(72) Изобретатель:
Сарагоса Дёрвальд Флоренсио, Кулеша Анна, Эльцнер Штефан (СН), Буйок Роберт, Вробель Збигнев, Войцеховски Кшиштов (РЬ)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (Κϋ)
(56) МиКНЕЮЕЕ-МОЕЬЕК О. ЕТ ЛЬ.: "176.
8аигека1а1у51ег1е иш1адегипдеп νοη 1,5.Э1те1Ъу1-6ше1Бу114еп-1г1сус1о[3.2.1.0.2,7]ос1-3-еп-8еп4оо1еп", НЕЬУЕТ1СА СН1М1СА АСТА, УЕКЬАО НЕЕУЕТ1СА СН1М1СА АСТА, ВАЗЕЬ, СН, νο1. 60, по. 5, 31 ЭесешЪег 1977 (1977-12-31), радез 1758-1780, ХР002683671, Ι33Ν: 0018-019Х, раде 1765; йдиге 3; сошроипдз 25, 26, 27, раде 1771; сошроипд 5, раде 1777-1778
№0-А1-2011070069
029130 Β1
029130 Β1
(57) В изобретении раскрыто применение соединения формулы (XXI) для получения медетомидина
029130
В изобретении раскрыто применение соединения формулы (XXI) для получения медетомидина. Соединение формулы (XXI) представляет собой
Медетомидин представляет собой соединение формулы (XX)
и является альфа-2-адренергическим агонистом, который в настоящее время применют в ветеринарии в качестве седативного и анальгезирующего средства и расценивается как обезболивающее средство.
В АО 2011/070069 А раскрыт способ получения медетомидина, в котором имидазольное кольцо образуется в ходе многостадийного процесса, исходя из коммерчески доступной 2,3-диметилбензойной кислоты.
Соединение формулы (XX) предпочтительно получают из соединения формулы (XXI) способом, который включает в себя реакцию (М1);
реакция (М1) представляет собой реакцию между соединением формулы (XXI), изоцианидом и соединением, действующим в качестве источника азота;
изоцианид предпочтительно представляет собой реагент (М), реагент (М) выбирают из группы, состоящей из и-толуолсульфонилметил изоцианида, трифторметансульфонилметил изоцианида, метансульфонилметил изоцианида, бензолсульфонилметил изоцианида, 4-ацетамидобензолсульфонилметил изоцианида и их смесей;
соединение, действующее в качестве источника азота, предпочтительно представляет собой реагент (М-А), реагент (М-А) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, птолуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида, мочевины, уротропина, этилкарбамата, ацетамида и их смесей;
предпочтительно реакцию (М1) осуществляют в растворителе (М), предпочтительно растворитель (М) выбирают из группы, состоящей из Ν,Ν-диметилформамида, С1-6алканола, формамида, 1,2диметоксиэтана, ΝΜΡ, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, Ν,Ν-диметилацетамида, воды, ацетамида и их смесей.
В реакции (М1) может быть использована любая последовательность реакционного реагента (М) и реагента (М-А) с соединением формулы (XXI):
соединение формулы (XXI) может первым вступать в реакцию с реагентом (М) и затем добавляют реагент (М-А); или
соединение формулы (XXI) может первым вступать в реакцию с реагентом (М-А) и затем добавляют реагент (М); или
соединение формулы (XXI) может одновременно вступать в реакцию с реагентом (М) и с реагентом (М-А), этот вариант осуществления предпочтительно пригоден в том случае, когда реагент (М-А) и растворитель (М) являются одинаковыми и представляют собой формамид, этилкарбамат или ацетамид; предпочтительно формамид.
В нижеследующем тексте
галоген означает Р, С1, Вг или I, предпочтительно С1, Вг или I;
"алкил" означает линейный, разветвленный, циклический или циклоалкил, предпочтительно он имеет общепринятое значение линейный или разветвленный алкил; если не указано иное. Примеры "алкила" включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил, адамантил и т.п.;
"циклический алкил" или "циклоалкил" включают циклоалифатические, бициклоалифатические и трициклоалифатические остатки;
"алкан" означает линейный, разветвленный или циклический алкан, предпочтительно линейный или разветвленный алкан;
"алканол" означает гидроксиалкан, с алканом, имеющим определенное выше значение, также с его предпочтительными вариантами осуществления;
Ас - ацетил;
1Ви - третичный бутил;
ЭВИ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
ЭАВСО - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан;
ГИРНА - Аэтил-ЛА-диизопропиламин;
ЭМА - Ν,Ν-диметилацетамид;
- 1 029130
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид;
ΕΏΤΆ-Να2 - двунатриевая этилендиаминтетрауксусная кислота; гексаны - смесь изомерных гексанов;
ΝΜΡ - ^метил-2-пирролидон;
ОТГ - трифторметасульфонат, также известен как трифлат;
МР8 - КН8О5, также известен как пероксомоносульфат калия или моноперсульфат калия, и имеющийся в продаже как тройная соль с формулой 2КН8О5КН8О4К28О4 под торговыми названиями Сагоа!® и Охопе®, вследствие этого КН8О5 часто применяют в форме этой тройной соли;
сален - лиганд, полученный от конденсации салицилальдегида или производного замещенного салицилальдегида с этилендиамином или с замещенным этилендиамином;
сульфаминовая кислота - НО-8О2-ЛН2;
ТЕМРО - 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ксилол - 1,2-диметилбензол, 1,3-диметилбензол, 1,4-диметилбензол или их смесь; если не указано иное.
Соединение формулы (XXI) может быть получено следующим способом:
способ включает стадию (Ν);
стадия (Ν) включает в себя реакцию (Ν-реак.);
реакция (Ν-реак.) представляет собой реакцию соединения формулы (XXII) с катализатором (Νкат.)
катализатор (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, птолуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, НС1, НВг, Н28О4, НЛО3, Н3РО4, НС1О4, ВС13, ВВг3, ВР3ОЕ!2, ВР38Ме2, ВР3ТНР, М§С12, М§Вг2, М§12, А1С13, А1(О-С1-4алкил)3, 8пС14, ПС14, Т1(О-С14алкил)4, ΖγΟ4, В12О3, В1С13, ΖηΟ2, РЬС12, РеС13, 8сС13, №С12, УЬ(ОТ!)3, УЬ(С1)3, СаС13, А1Вг3, Се(ОТГ)3, ЫС1, Си(ВР4)2, Си(ОТГ)2, №Вг2(РРй3)2, №Вг2, №С12, Рб(ОАс)2, РбС12, Р!С12, 1пС13, кислотного неорганического твердого вещества, кислотной ионообменной смолы, углерода, обработанного неорганической кислотой и их смесей.
Предпочтительно кислотное неорганическое твердое вещество представляет собой алюмосиликаты.
Предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфорированных разветвленных или линейных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством 8О3Н групп;
более предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола, содержащей более чем 5% дивинилбензола, предпочтительно являющейся макросетчатой, и перфорированных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством 8О3Н групп.
Предпочтительно неорганическую кислоту, которой был обработан углерод, выбирают из группы, состоящей из НС1, Н28О4 и НЛО3.
Предпочтительно катализатор (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, НС1, НВг, Н28О4, Н3РО4, ВС13, ВР3ОЕ!2, М§С12, М§Вг2, А1С13, ΖηΟ2, Си(ВР4)2, алюмосиликатов, кислотных ионообменных смол, углерода, обработанного с помощью НС1, Н28О4 или НЛО3, и их смесей;
более предпочтительно катализатор (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, НС1, Н28О4, ВР3ОЕ!2, Си(ВР4)2, алюмосиликатов, кислотных ионообменных смол и их смесей.
Предпочтительно реакцию (Ν-реак.) проводят в растворителе (Ν-раств.);
растворитель (Ν-раств.) выбирают из группы, состоящей из воды, трет-бутанола, изопропанола, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, метил-ТГФ, NΜΡ, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2дихлорэтана, хлороформа, толуола, бензола, хлорбензола, гексана, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты и их смесей;
предпочтительно из воды, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты и их смесей;
более предпочтительно из воды, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, толуола, этилацетата и их смесей;
еще более предпочтительно из ацетонитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, дихлорметана, толуола, этилацетата и их смесей.
- 2 029130
Катализатор (Ν-кат.) можно применять в чистом виде или в виде гидрата.
Катализатор (Ν-кат.) можно применять в виде раствора в растворителе (Ν-раств.).
Предпочтительно молярное соотношение между катализатором (Ν-кат.) и соединением формулы (XXII) составляет от 1:1000 до 10:1, более предпочтительно от 1:100 до 5:1, еще более предпочтительно от 1:20 до 1:1, в особенности от 1:10 до 1:2.
Предпочтительно реакционная температура реакции (Ν-реак.) составляет от -20 до 200°С, более предпочтительно от 0 до 150°С, еще более предпочтительно от 10 до 100°С.
Реакция (Ν-реак.) может быть осуществлена в системе, которая закрыта или сообщается с атмосферой.
В закрытой системе, давление главным образом зависит от точки кипения растворителя (Ν-раств.) и от реакционной температуры реакции (Ν-реак.).
Предпочтительно реакцию (Ν-реак.) осуществляют под давлением от 0.01 до 20 бар, более предпочтительно от 0.1 до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар.
Более предпочтительно реакцию (Ν-реак.) осуществляют в открытой системе.
Предпочтительно реакционное время реакции (Ν-реак.) составляет от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 1 до 48 ч, еще более предпочтительно от 2 до 24 ч.
Альтернативно, реакция (Ν-реак.) может быть осуществлена как непрерывная газофазная реакция путем прохождения выпаренного соединения формулы (XXII) через катализатор (Ν-кат.). Эта газофазная реакция может быть осуществлена в присутствии инертного газа, инертный газ предпочтительно выбирают из группы, состоящей из азота, благородного газа и диоксида углерода.
После реакции (Ν-реак.) соединение формулы (XXI) может быть выделено стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, фильтрация, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники.
Предпочтительно любые летучие компоненты реакционной смеси или добавленные или образованные в ходе выделения могут быть удалены выпариванием под сниженным давлением.
Предпочтительно реакционная смесь, полученная из реакции (Ν-реак.) или любая водная фаза в ходе выделения после реакции (Ν-реак.), может быть экстрагирована растворителем (М-экстракт), растворитель (М-экстракт) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из воды, толуола, бензола, ксилола, хлорбензола, дихлорметана, хлороформа, С1-8алкилового эфира уксусной кислоты и их комбинаций;
С1-8алкиловый эфир уксусной кислоты предпочтительно представляет собой С1-4алкиловый эфир уксусной кислоты, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из этилацетата, изопропилацетата и бутилацетат;
предпочтительно растворитель (М-экстракт) выбирают из группы, состоящей из толуола, дихлорметана, этилацетата, изопропилацетата и их смесей.
Предпочтительно любое промывание любой органической фазы после реакции (Ν-реак.) может быть осуществлено при помощи воды, основания (М-подщелачивание), посредством водного раствора основания (М-подщелачивание), посредством водного раствора кислоты (М-кислота) или рассолом.
Предпочтительно основание (М-подщелачивание) выбирают из группы, состоящей из NаΗСΟ3, №-ьСО3. ΝαΟΗ и их смесей.
Предпочтительно основание (М-подщелачивание) добавляют в таком количестве, что рН полученной смеси составляет от 7 до 12, более предпочтительно от 8 до 10, еще более предпочтительно от 8 до 9.
Предпочтительно кислоту (М-кислота) выбирают из группы, состоящей из щавелевой кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, виннокаменной кислоты, ΝΗ4Ο, НС1, НВг, Н2§О4, Н3РО4 и их смесей.
Любая экстракция или промывание может сопровождаться фильтрацией и концентрированием экстракта или промытой смеси.
В другом предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (XXI) очищают после реакции (Ν-реак.) посредством хроматографии.
Любую органическую фазу можно высушить предпочтительно над М§§О4 или Να2δΟ4.
Любое концентрирование предпочтительно осуществляют дистилляцией, предпочтительно под сниженным давлением.
Соединение формулы (XXI) может быть получено в стадии (Ν) в качестве альдегида, как изображено в формуле (XXI), но также в форме его гидрата или полуацеталя. Полуацеталь соединения формулы (XXI), который может быть получен как продукт из стадии (Ν), может быть продуктом реакции присоединения между альдегидом, как изображено в формуле (XXI), и спиртом, выбранным из группы, состоящей из трет-бутаиола и изопропанола, или между альдегидом, как изображено в формуле (XXI), и любым спиртом, который применяют в ходе выделения после реакции (Ν-реак.).
Вследствие этого формула (XXI) в целях настоящего изобретения охватывает альдегид, гидрат и полуацеталь.
Если соединение формулы (XXI) получают из реакции (Ν-реак.) в форме его гидрата или полуацеталя, то гидрат или полуацеталь может быть превращен в альдегид с помощью стандартных реакций,
- 3 029130
известных специалисту в данной области техники.
Предпочтительно соединение формулы (XXII) получают в стадии (О) или в две стадии, две стадии
представляют собой стадию (О1) и стадию (О2); стадия (О) включает в себя реакцию (О-реак.);
реакция (О-реак.) представляет собой реакцию соединения формулы (XXIII) с реагентом (О-реаг.)
реагент (О-реаг.) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, трифторперуксусной кислоты, пербензойной кислоты, 3-хлорпербензойной кислоты, моноперфталевой кислоты, диметилдиоксирана, трет-бутилгидропероксида, пероксида дибензоила, гидропероксида кумена, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, КН8О5, Ыа2О2, водного Н2О2, Н2О2, растворенного в уксусной кислоте, Н2О2, растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей;
стадия (О1) включает в себя реакцию (О1-реак.);
реакция (О1-реак.) представляет собой реакцию соединения формулы (XXIII) с водой и с соединением (О1-соед.);
соединение (О1-соед.) выбирают из группы, состоящей из брома, Ν-бромсукцинимида, хлора, Νхлорсукцинимида, йода, Ν-йодсукцинимида, ГОг, ВгС1 и их смесей;
стадия (О2) включает в себя реакцию (О2-реак.);
реакция (О2-реак.) представляет собой реакцию продукта взаимодействия из реакции (О1-реак.) с основанием (О2-основание);
основание (О2-основание) выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и их смеси.
Предпочтительно реагент (О-реаг.) выбирают из группы, состоящей из перуксусной кислоты, третбутилгидропероксида, кислорода, воздуха, гипохлорита натрия, водного Н2О2, Н2О2, растворенного в уксусной кислоте, Н2О2, растворенного в трифторуксусной кислоте, и их смесей;
более предпочтительно реагент (О-реаг.) представляет собой водный Н2О2.
Предпочтительно реакцию (О-реак.) осуществляют в растворителе (О-раств.);
растворитель (О-раств.) выбирают из группы, состоящей из воды, водных растворов №11СО3, №:СО3, ^Н4)НСО3, ^Н4)2СО3, КНСО3 или К2СО3, бензола, толуола, ΝΜΡ, диоксана, ацетон, этилацетата, метилэтилкетона, трет-бутаиола, ацетонитрила, хлороформа, дихлорметана и их смесей;
предпочтительно из воды, водных растворов ΝαΙ 1СО3, №:СО3, КНСО3 или К2СО3, толуола, диоксана, ацетона, этилацетата, метилэтилкетона, трет-бутанола, ацетонитрила, дихлорметана и их смесей.
Реакция (О-реак.) может быть осуществлена в присутствии катализатора (О-кат.);
катализатор (О-кат.) выбирают из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты, трифторацетона, комплекса Мп(сален), альдегидов, ^метилморфолин-Л-оксида, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1оксила и их смесей;
альдегиды предпочтительно представляют собой изобутиральдегид или бензальдегид.
Реакция (О-реак.) может быть осуществлена в присутствии буфера (О-буф.);
предпочтительно буфер (О-буф) представляет собой водный буфер и выбирают из группы, состоящей из буфера К2СО3/БПТЛ-Аа2, фосфатного буфера и других буферов, известных специалисту в данной области техники;
более предпочтительно буфер (О-буф.) представляет собой буфер К2СО3/БПТЛ-Аа2.
Предпочтительно реакционная температура реакции (О-реак.) составляет от -20 до 100°С, более предпочтительно от -10 до 80°С, еще более предпочтительно от 0 до 50°С.
Реакция (О-реак.) может быть осуществлена в системе, которая закрыта или сообщается с атмосферой.
В закрытой системе давление зависит от точки кипения растворителя (О-раств.) и от реакционной температуры реакции (О-реак.).
Предпочтительно реакцию (Ν-реак.) осуществляют под давлением от 0.01 до 20 бар, более предпочтительно от 0.1 до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар.
Более предпочтительно реакцию (О-реак.) осуществляют в открытой системе.
Предпочтительно реакционное время реакции (О-реак.) составляет от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 1 до 48 ч, еще более предпочтительно от 2 до 24 ч.
После реакции (О-реак.) соединение формулы (XXII) может быть выделено стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Предпочтительно реакцию (О1-реак.) и реакцию (О2-реак.) проводят в растворителе (О-раств.), с растворителем (О-раств.), как определено выше, также со всеми его предпочтительными вариантами осуществления.
- 4 029130
Предпочтительно реакционные температуры реакции (01-реак.) и реакции (02-реак.) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга составляют от -20 до 100°С, более предпочтительно от -10 до 80°С, еще более предпочтительно от 0 до 50°С.
Реакция (01-реак.) и реакция (02-реак.) может быть осуществлена независимо одна от другой в системах, которые закрыты или сообщаются с атмосферой.
В закрытой системе давление зависит от точки кипения растворителя (0-раств.) и от реакционной температуры реакции (01-реак.) и соответственно реакции (0-реак.).
Предпочтительно реакцию (01-реак.) и реакцию (02-реак.) осуществляют независимо одна от другой под давлением от 0.01 до 20 бар, более предпочтительно от 0.1 до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар.
Более предпочтительно реакцию (01-реак.) и реакцию (02-реак.) осуществляют в открытой системе.
Предпочтительно реакционное время реакции (01-реак.) и реакции (02-реак.) независимо друг от друга составляют от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 1 до 48 ч, еще более предпочтительно от 2 до 24 ч.
Реакционный продукт из реакции (01-реак.) и соединение формулы (XXII) из реакции (02-реак.) могут быть выделены стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, фильтрация, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Реакция (01-реак.) и реакция (02-реак.) могут быть осуществлены последовательно без выделения реакционного продукта из реакции (01-реак.), они могут быть осуществлены в одном реакторе.
Предпочтительно соединение формулы (XXII) не выделяют, стадию (Ν) осуществляют непосредственно после стадии (0) или стадии (02) соответственно в одном реакторе. Для этого, катализатор (Νкат.) просто добавляют к реакционной смеси, полученной из реакции (0-реак.) или соответственно из реакции (02-реак.).
Предпочтительно соединение формулы (XXIII) получают в стадии (Р); стадия (Р) включает в себя реакцию (Р-реак.);
в реакции (Р-реак.) соединение формулы (XXIV) подвергают воздействию температуры (Р-темп.)
температура (Р-темп.) составляет от 0 до 300°С.
Предпочтительно температура (Р-темп.) составляет от 5 до 200°С, более предпочтительно от 100 до 150°С.
Реакция (Р-реак.) может быть осуществлена в растворителе (Р-раств.);
растворитель (Р-раств.) выбирают из группы, состоящей из бензола, толуола, ксилола, гексана, гептана, 1,2-дихлорэтана, ΝΜΡ, дихлорметана, хлороформа и их смесей;
предпочтительно из бензола, толуола, ксилола, дихлорметана и их смесей.
Предпочтительно реакцию (Р-реак.) осуществляют в присутствии катализатора (Р-кат.); катализатор (Р-кат.) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты,
трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, птолуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, НС1, НВг, Н2804, К0Н, Να0Η, КН804, ΗΝ03, Н3РО4, НС104, ВС13, ВВг3, ВР30Е12, ВР38Ме2, ВР3ТНР, МдС12, МдВг2, МдЦ, А1С13, А1(0-С14алкил)3, Т2, А1203, 8пС14, Т1С14, П(0-С1-4алкил)4, ΖγΟ4, В1203, В1С13, ΖηΟ2, РЬС12, РеС13, УЬ(0Т1)3,
УЬ(С1)3, ОаС13, А1Вг3, Се(0Т1)3, Ъ1С1, кислотного нерастворимого неорганического твердого вещества, кислотных ионообменных смол, углерода, обработанного с помощью неорганической кислоты, и их смесей;
предпочтительно из метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, птолуолсульфоновой кислоты, Н2804, КН804, Н3Р04, кислотного нерастворимого неорганического твердого вещества, кислотных ионообменных смол, углерода, обработанного с помощью неорганической кислоты, и их смесей.
Предпочтительно кислотное нерастворимое неорганическое твердое вещество представляет собой кислотные алюмосиликаты или силикагель.
Предпочтительно неорганическую кислоту, которой был обработан углерод, выбирают из группы, состоящей из НС1, Н2804 и IΙΝ03.
Предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфорированных разветвленных или линейных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством 803Н групп;
более предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола, содержащей более чем 5% дивинилбензола, предпочтительно яв- 5 029130
ляющейся макросетчатой, и перфорированных полиэтиленов, эти полимеры функционализированы посредством 8О3Н групп.
Если реакцию (Р-реак.) осуществляют в присутствии катализатора (Р-кат.), то температура (Р-темп.) предпочтительно составляет от 0 до 200°С, более предпочтительно от 10 до 150°С, еще более предпочтительно от 10 до 100°С.
Реакция (Р-реак.) может быть осуществлена в газовой фазе путем пропускания выпаренного соединения формулы (XXIV) через нагретую трубку, нагретая трубка может быть загружена катализатором (Ркат.).
После реакции (Р-реак.) соединение формулы (XXIII) может быть выделено стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Предпочтительно соединение формулы (XXIV) получают в три стадии, три стадии представляют собой стадию (ф1), стадию (ф2) и стадию (ф3);
стадия (ф1) включает в себя реакцию (р1-реак.) посредством реакции соединения формулы (XXV) с реагентом (р1-реаг.)
сн
(XXV)
О означает Вг, С1 или I;
реагент (р1-реаг.) выбирают из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, цинка, кальция, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, бутиллития, втор-бутиллития и их смесей;
стадия (ф2) включает в себя реакцию (р2-реак.);
реакция (р2-реак.) представляет собой реакцию реакционного продукта из реакции (р1-реак.) с ацетоном;
стадия (ф3) включает в себя реакцию (Р3-реак.);
реакция (Р3-реак.) представляет собой реакцию реакционного продукта из реакции (р2-реак.) с реагентом (Р3-реаг.);
реагент (Р3-реаг.) выбирают из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, N114С1, НС1, НВг, ΗΝΟ3, Н28О4, Н3РО4, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.
Предпочтительно О означает Вг.
Предпочтительно реагент (р1-реаг.) выбирают из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния и их смесей.
Реакция (р1-реак.) может быть катализирована катализатором (р1-кат.).
Катализатор (р1-кат.) выбирают из группы, состоящей из йода, 1,2-дибромэтана, Т1С14, А1С13, РЬС12, В1С13, ЫС1 и их смесей.
Предпочтительно реагент (Р3-реаг.) представляет собой воду или водный N114С1.
Предпочтительно реакцию (р1-реак.) проводят в растворителе (р1-раств.).
Предпочтительно реакцию (р2-реак.) проводят в растворителе (р2-раств.).
Предпочтительно реакцию (Р3-реак.) проводят в растворителе (Р3-раств.).
Предпочтительно растворитель (р1-раств.), растворитель (р2-раств.) и растворитель (Р3-раств.) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из ТГФ, метил-ТГФ, ΝΜΡ, простого диэтилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, метоксициклопентана, диизопропилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, три-С1-4алкиламина и их смесей;
более предпочтительно из ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиэтана, метил-трет-бутилового эфира, метоксициклопентана, три-С1-4алкиламина и их смесей;
еще более предпочтительно из группы, состоящей из ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиэтана, триэтиламина и их смесей.
Предпочтительно растворитель (р1-раств.), растворитель (р2-раств.) и растворитель (Р3-раств.) являются одинаковыми.
Реакционные температуры реакции (р1-реак.), реакции (р2-реак.) и реакции (Р3-реак.) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга предпочтительно составляют от -100 до 150°С, более предпочтительно от -60 до 100°С и еще более предпочтительно от -20 до 80°С.
Реакция (р1-реак.), реакция (р2-реак.) и реакция (Р3-реак.) может быть осуществлена при постоянной температуре, или температура может быть изменена в ходе прогресса реакций. К примеру, реакции могут протекать в течение некоторого периода времени при одной температуре, и затем в течение последующего периода времени при другой температуре, отличающейся от первой температуры. Альтернативно, в ходе реакции температура может постоянно изменяться.
Реакционные периоды времени реакции (р1-реак.), реакции (р2-реак.) и реакции (Р3-реак.) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга предпочтительно составляют от 30 мин до
- 6 029130
48 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч, еще более предпочтительно от 2 до 12 ч.
Количества растворителя (О1-раств.), растворителя (О2-раств.) и растворителя (О3-раств.) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга предпочтительно находятся от 2 до 40-кратном диапазоне, более предпочтительно от 3 до 10-кратном диапазоне, еще более предпочтительно от 5 до 7кратном диапазоне, от массы соединения формулы (XXV), от массы реакционного продукта из реакции (01-реак.) и от массы реакционного продукта из реакции (02-реак.) соответственно.
Предпочтительно применяют от 1.0 до 10 моль эквивалентов, более предпочтительно от 1.1 до 5 моль эквивалентов, еще более предпочтительно от 1.1 до 3 моль эквивалентов реагента (01-реаг.), моль эквивалентов в пересчете на моль соединения формулы (XXV).
Предпочтительно применяют от 1.0 до 10 моль эквивалентов, более предпочтительно от 1.1 до 5 моль эквивалентов, еще более предпочтительно от 1.1 до 3 моль эквивалентов ацетона, моль эквивалентов в пересчете на моль соединения формулы (XXV).
Предпочтительно применяют от 1.0 до 100 моль эквивалентов, более предпочтительно от 1.1 до 50 моль эквивалентов, еще более предпочтительно от 1.1 до 30 моль эквивалентов реагента (03-реаг.), моль эквивалентов в пересчете на моль соединения формулы (XXV) или на моль реакционного продукта из реакции (02-реак.).
Предпочтительно реакцию (01-реак.), реакцию (02-реак.) и реакцию (03-реак.) осуществляют под атмосферным давлением.
Предпочтительно реакцию (01-реак.), реакцию (02-реак.) и реакцию (03-реак.) проводят под инертной атмосферой. Предпочтительно инертная атмосфера достигается путем применения инертного газа, выбранного из группы, состоящей из аргона, другого благородного газа, низкокипящего алкана, азота и их смесей.
Низкокипящий алкан представляет собой предпочтительно С^алкан, т.е. метан, этан или пропан.
После реакции (01-реак.), реакции (02-реак.) и реакции (03-реак.), реакционный продукт из реакции (01-реак.), реакционный продукт из реакции (02-реак.) и соединение формулы (XXIV) соответственно могут быть выделены стандартными способами, такими как выпаривание летучих компонентов, экстракция, промывание, высушивание, концентрирование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация.
Предпочтительно реакционный продукт из реакции (01-реак.) и реакционный продукт из реакции (02-реак.) не выделяют.
Предпочтительно реакцию (01-реак.), реакцию (02-реак.) и реакцию (03-реак.) осуществляют последовательно; предпочтительно, реакцию (01-реак.), реакцию (02-реак.) и реакцию (03-реак.) осуществляют в одном реакторе.
В другом предпочтительном варианте осуществления, реакция (01-реак.) и реакция (02-реак.) может быть осуществлена в одном реакторе посредством добавления реагента(О1-реаг.) к смеси соединения формулы (XXV) и ацетона в растворителе (01-раств.); после этого осуществляют реакцию (03реак.), предпочтительно в том же самом реакторе.
Соединение формулы (XXIV) предпочтительно выделяют с применением обычных способов, таких как выпаривание летучих компонентов, гидролиз и необязательно подкисление высококипящего остатка, экстракция, и дистилляция.
Любая водная фаза может быть экстрагирована, предпочтительно экстракцию осуществляют с растворителем (О-экстракт). Растворитель (О-экстракт) представляет собой бензол, толуол, этилацетат, или изопропилацетат.
Любую органическую фазу можно высушить, предпочтительно сульфатом магния.
Любое концентрирование предпочтительно осуществляют дистилляцией, предпочтительно под сниженным давлением.
Соединение формулы (XXIV) может быть очищено, предпочтительно кристаллизацией или дистилляцией под сниженным давлением.
Соединения формулы (XXI) и (XXII) являются хиральными соединениями, и формулы содержат любой энантиомер, а также любую смесь энантиомеров соединений формулы (XXI), или формулы (XXII) соответственно.
Соединения формулы (XXV) представляют собой известные соединения и могут быть получены в соответствии с известными способами.
Развитие любой из реакций реакции (Ν-реак.), реакции (О-реак.), реакции (01-реак.), реакции (02реак.), реакция (Р-реак.), реакции (01-реак.), реакции (02-реак.) и реакции (03-реак.) можно контролировать с помощью стандартных методик, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), инфракрасная спектроскопия (ИК), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), жидкостная хроматография масс-спектрометрия (ЖХМС), или тонкослойная хроматография (ТСХ), и выделение реакционной смеси может начаться, когда превращение исходного вещества превышает 95%, или если исходное вещество больше не обнаруживается. Время, необходимое для того чтобы это произошло, будет зависеть от точной реакционной температуры и точных концентраций всех реагентов, и может варьироваться от партии к партии.
- 7 029130
Как правило, любую органическую фазу можно высушить, предпочтительно над Мд804 или №-ь804. если не указано иное.
Примеры
Способы.
1Н и 13С ЯМР спектры записывали на Уапаи ΥΝΜΚδ 500 (500 МГц для 1Н и 125 МГц для 13С) инструментов в СЭС13. Химические сдвиги выражены в частях на миллион относительно ТМС и постоянные взаимодействия (1) в герцах.
ЭИ означает масс-спектры с ионизацией электронным ударом (70 еУ), их получали на спектрометре ΆΜΌ-604.
ЭСИ означает масс-спектры с ионизацией электрораспылением.
ТГФ перед применением перегоняют из натрий/бензофенон-кетила; полученный безводный ТГФ в нижеследующем тексте называется "сухой ТГФ".
Пример 1. 2-(2,3-Диметилфенил)пропан-2-ол, соединение формулы (XXIV), полученное посредством магнийорганического промежуточного соединения.
1-Бром-2,3-диметилбензол (соединение формулы (XXV), причем О означает Вг; 8.43 г, 45.6 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (15 мл) и помещали в капельную воронку. Отдельно, Мд проволоку (1.10 г, 45.3 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) помещали в колбу, оснащенную указанной выше капельной воронкой, мешалкой и обратным холодильником. Раствор 1-бром-2,3-диметилбензола (1.0 мл) добавляли через капельную воронку и реакцию инициировали путем добавления 1,2-дибромэтана (3 капли), и затем добавляли остаток раствора 1-бром-2,3-диметилбензола. Содержимое капельной воронки добавляли с такой скоростью, чтобы поддерживать легкое нагревание в колбе с обратным холодильником. После завершения добавления, смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. и затем охлаждали до 0°С. Раствор сухого ацетона (4.2 мл, 58 ммоль) добавляли по каплям в сухой ТГФ (15 мл) и смесь взбалтывали при температуре между 0 и 20°С в течение 3 ч. Смесь выливали в насыщенный ЫН4С1 водный раствор (100 мл), экстрагированный гексаном (5 раз посредством 50 мл каждый), высушенный с помощью Ыа2804 и выпаривали под сниженным давлением. Главный продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с гексан:этилацетатом в качестве элюента (об./об. от 15:1 к 10:1 градиент), чтобы получить 3.50 г (47%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР: 1.68 (5, 6Н), 1.70 (5, 1Н), 2.29 (5, 3Н), 2.50 (5, 3Н), 7.03 до 7.10 (т, 2Н), 7.29 до 7.32 (т, 1Н).
13С ЯМР: 17.72, 21.08, 31.24, 73.71, 123.11, 125.02, 129.02, 135.09, 138.69, 145.47.
МС (ЭИ): 164 (12), 149 (35), 146 (100), 131, 116, 105, 91.
Пример 2. 2-(2,3-Диметилфенил)пропан-2-ол, соединение формулы (XXIV), полученное посредством литийорганического промежуточного соединения.
1- Бром-2,3-диметилбензол (соединение формулы (XXV), причем О означает Вг (4.25 г, 23.0 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (20 мл) в колбе, оснащенной термометром и магнитной мешалкой. Смесь охлаждали до -78°С. С помощью спринцовки добавляли по каплям н-бутиллитий (1.6 М в гексане, 17.5 мл, 28.0 ммоль), удерживая температуру ниже -70°С. Когда добавление было завершено, смесь поддерживали при -78°С и при этой температуре перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли раствор сухого ацетона (1.85 мл, 25.2 ммоль) в сухой ТГФ (5 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, охлаждающую ванну удаляли и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь выливали в насыщенный водный раствор ХН4С1 (100 мл), экстрагированный гексаном (4 раз посредством 50 мл каждый), высушивали над Ыа2804, и очищали с помощью колоночной хроматографии с применением гексан:этилацетата в качестве элюента (об./об. 32:1) с получением 3.45 г (91%) указанного в заголовке соединения.
Измеренные спектры ЯМР были одинаковыми со спектрами, записанными в примере 1.
Пример 3. 1,2-Диметил-3-(2-пропенил)бензол, соединение формулы (XXIII).
2- (2,3-Диметилфенил)пропан-2-ол, соединение формулы (XXIV), полученное согласно или примеру 1 или примеру 2, (1.10 г, 6.70 ммоль), растворяли в бензоле (20 мл), и добавляли моногидрат птолуолсульфоновой кислоты (35 мг, 0.18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли силикагель (200 мг), перемешивание продолжали в течение прибл. 16 ч, и затем реакционную смесь кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры, смесь отфильтровывали, промывали водным раствором К2С03, высушивали обычным способом, и концентрировали под сниженным давлением, чтобы получить 0.90 г (92%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР: 2.02 (т, 3Н), 2.21 (5, 3Н), 2.28 (5, 3Н), 4.82 (т, 1Н), 5.17 (т, 1Н), 6.97 (т, 1Н), 7.05 (т, 2Н).
Пример 4. 2-(2,3-Диметилфенил)метилоксиран, соединение формулы (XXII).
Буфер получали посредством растворения К2С03 (20.7 г) и ЕЭТЛ-№ь (11.5 мг) в воде (100 мл). 1,2Диметил-3-(2-пропенил)бензол, соединение формулы (XXIII), полученное в соответствии с примером 3 (0.90 г, 6.16 ммоль), растворяли в смеси из дихлорметана и ацетонитрила (об./об. 1:1, 60 мл) и добавляли буфер, полученный, как описано выше (9.3 мл). К полученной смеси добавляли сначала 1,1,1трифторацетон (60 мкл) и затем пероксид водорода (30% в воде, 6.2 мл, 60.7 ммоль), смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с водой (100 мл), органиче- 8 029130
скую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 раза посредством 50 мл каждый). Объединенные органические фазы высушивали над Иа2ЗО4, концентрировали под сниженным давлением и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением гексан:этилацетата в качестве элюента (об./об. 32:1) с получением 851 мг (85%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР: 1.59 (δ, 3Н), 2.28 (δ, 3Н), 2.31 (δ, 3Н), 2.83 (Ьг ά, 1=5.4, 1Н), 2.98 (ά, 1=5.4 Гц, 1Н), 7.08 (т, 2Н), 7.21 (т, 1Н).
МС (ЭИ): 162, 147, 133, 117 (100).
Пример 5. 2-(2,3-Диметилфенил)пропанал, соединение формулы (XXI).
2-(2,3-Диметилфенил)метилоксиран, соединение формулы (XXII), полученное в соответствии с примером 4 (0.84 г, 5.18 ммоль), растворяли в сухом дихлорметане (50 мл) и при комнатной температуре добавляли порошкообразный гидрат Си(ВГ4)2 (318 мг). Через 2 ч. при комнатной температуре смесь промывали водой, высушивали над Иа2ЗО4 и концентрировали под сниженным давлением, чтобы получить 0.84 г (100%) указанного в заголовке продукта.
1Н ЯМР: 1.40 (ά, 1=7.1 Гц, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 2.32 (δ, 3Н), 3.89 (я4, 1=7.1, 1.0 Гц, 1Н), 6.89 (о 6.92 (т, 1Н), 7.12 (т, 2Н), 9.67 (ά, Д=1.0 Гц, 1Н).
Пример 6. Медетомидин, соединение формулы (XX).
2-(2,3-Диметилфенил)пропанал, соединение формулы (XXI), полученное в соответствии с примером 5 (2.43 г, 15.0 ммоль) и η-толуолсульфонилметил изоцианид (2.73 г, 14.0 ммоль) смешивали с Е(ОН (30 мл). К взболтанной суспензии добавляли порошкообразный ИаСИ (73 мг, 1.5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем выпаривали под сниженным давлением до сухости. Остаток помещали в ампулу и обрабатывали посредством МеОН, насыщенного посредством N113 (50 мл). Ампулу нагревали до 110°С в масляной ванне в течение трех дней.
Этот эксперимент повторяли еще раз (2-(2,3-диметилфенил)пропанал: 3.24 г, 20.0 ммоль; птолуолсульфонилметил изоцианид: 3.90 г, 20.0 ммоль).
Обе реакционные смеси объединяли, выпаривали до сухости, растворяли в дихлорметане (150 мл) и промывали с помощью 10% (мас./мас.) водного Иа2СО3 (200 мл) и затем водой (200 мл), высушивали обычным способом, выпаривали под сниженным давлением и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением дихлометан:метанола в качестве элюента (об./об. 15:1 до 10:1 градиент), чтобы получить 3.0 г (44%) медетомидина в виде вязкого масла. Медетомидин кристаллизовали из толуол:иклогексана и затем перекристаллизовывали из водного этанола.
1Н ЯМР: 1.56 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н), 2.18 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 4.35 (ц, 1=7.2 Гц, 1Н), 6.66 (δ, 1Н), 6.93 (άά, 1=6.6, 2.2 Гц, 1Н), 6.99 до 7.05 (т, 2Н), 7.30 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 9.84 (шир. δ, 1Н).
13С ЯМР: 14.65, 20.72, 20.88, 14.12, 117.61, 124.62, 125.53, 127.91, 134.05, 134.60, 136.76, 141.11, 143.23.
МС (ЭСИ): 201 [М+Н]+.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Применение соединения формулы (XXI)для получения медетомидина.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261644198P | 2012-05-08 | 2012-05-08 | |
| EP12167135 | 2012-05-08 | ||
| EP12187354 | 2012-10-05 | ||
| PCT/EP2012/070873 WO2012172120A2 (en) | 2012-05-08 | 2012-10-22 | 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal and its use as perfume |
| EP12192621 | 2012-11-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201691508A1 EA201691508A1 (ru) | 2016-11-30 |
| EA029130B1 true EA029130B1 (ru) | 2018-02-28 |
Family
ID=47558544
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691508A EA029130B1 (ru) | 2012-05-08 | 2012-11-15 | Применение соединения для получения медетомидина |
| EA201400937A EA025591B1 (ru) | 2012-05-08 | 2012-11-15 | Способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропанала |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201400937A EA025591B1 (ru) | 2012-05-08 | 2012-11-15 | Способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропанала |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9126915B2 (ru) |
| EP (1) | EP2847157B1 (ru) |
| JP (1) | JP5777840B2 (ru) |
| KR (1) | KR101537204B1 (ru) |
| CN (1) | CN104203893B (ru) |
| AU (1) | AU2012285676B2 (ru) |
| CA (1) | CA2866431C (ru) |
| CL (2) | CL2014002908A1 (ru) |
| CY (1) | CY1117404T1 (ru) |
| DK (1) | DK2847157T3 (ru) |
| EA (2) | EA029130B1 (ru) |
| ES (1) | ES2557638T3 (ru) |
| HK (1) | HK1201060A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20151390T1 (ru) |
| HU (1) | HUE026686T2 (ru) |
| IN (1) | IN2014DN07982A (ru) |
| MY (1) | MY165212A (ru) |
| PL (1) | PL2847157T3 (ru) |
| PT (1) | PT2847157E (ru) |
| SG (1) | SG11201405611SA (ru) |
| TW (1) | TWI531557B (ru) |
| WO (1) | WO2013011156A2 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG11201405611SA (en) * | 2012-05-08 | 2014-11-27 | Lonza Ag | Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal |
| IN2014DN07983A (ru) | 2012-05-08 | 2015-05-01 | Lonza Ag | |
| US9156793B2 (en) | 2012-06-28 | 2015-10-13 | Lonza Ltd. | Method for preparation of medetomidine with chloroacetone |
| KR101537203B1 (ko) * | 2012-06-28 | 2015-07-22 | 론자 아게 (론자 엘티디.) | 2-(2,3-디메틸페닐)-1-프로파날의 클로로아세톤으로의 제조 방법 |
| WO2016074118A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Givaudan Sa | Improvements in or relating to organic compounds |
| WO2022139117A1 (ko) * | 2020-12-21 | 2022-06-30 | 주식회사 엘지화학 | 알파-메틸스타이렌의 제조방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011070069A1 (en) * | 2009-12-09 | 2011-06-16 | I-Tech Ab | Process for preparation of medetomidine |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790604A (fr) | 1971-10-28 | 1973-04-26 | Sandoz Sa | Nouveaux aminoalcanols, leur preparation et leur application comme medicaments |
| DE2340812C2 (de) * | 1973-08-11 | 1982-05-27 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Phenylpropanale sowie ein Verfahren zu deren Herstellung |
| JPS51100041A (en) | 1975-02-26 | 1976-09-03 | Kanebo Ltd | 22 * 44 isobuchirufueniru * puropionsanno seizoho |
| JPS51100042A (en) | 1975-02-26 | 1976-09-03 | Kanebo Ltd | 22 * 44 isobuchirufueniru * puropionsanno seizoho |
| GB2092569B (en) | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| EP0153692B1 (en) | 1984-02-24 | 1992-07-29 | Sagami Chemical Research Center | Method for isomerization a glycidate derivative |
| JPS62103037A (ja) * | 1985-10-29 | 1987-05-13 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | ２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオンアルデヒドの製造法 |
| DE19714042A1 (de) * | 1997-04-05 | 1998-10-08 | Henkel Kgaa | Verfahren zur Herstellung aromatischer Aldehyde |
| SE513474C2 (sv) | 1999-01-25 | 2000-09-18 | Hans Elwing Instutionen Foer C | Metod för att förhindra kräftdjurs, särskilt havstulpaners, etablering på fasta ytor med hjälp av en substans som stör nervsignaler, varvid substansen är medetomidin, dvs (+)-4-/1- (2,3-dimetylfenyl)-etyl/-IH-imidazol |
| EP1918282A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-07 | "Joint Stock Company Grindeks" | Method for preparing medetomidine and its salts |
| GB2453982B (en) | 2007-10-24 | 2009-09-16 | Norbrook Lab Ltd | Chemical process for the preparation of Medetomidine |
| US7902247B2 (en) | 2008-01-09 | 2011-03-08 | Allergan, Inc. | Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors |
| WO2012172120A2 (en) * | 2012-05-08 | 2012-12-20 | Lonza Ltd | 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal and its use as perfume |
| IN2014DN07983A (ru) * | 2012-05-08 | 2015-05-01 | Lonza Ag | |
| SG11201405611SA (en) * | 2012-05-08 | 2014-11-27 | Lonza Ag | Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal |
| WO2012172119A2 (en) * | 2012-05-08 | 2012-12-20 | Lonza Ltd | Method for the preparation of medetomidine |
| US9156793B2 (en) * | 2012-06-28 | 2015-10-13 | Lonza Ltd. | Method for preparation of medetomidine with chloroacetone |
| WO2012172121A1 (en) * | 2012-06-28 | 2012-12-20 | Lonza Ltd | Method for the preparation of medetomidine with chloroacetone |
| WO2012172122A2 (en) * | 2012-06-28 | 2012-12-20 | Lonza Ltd | Method for the preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal |
| KR101537203B1 (ko) * | 2012-06-28 | 2015-07-22 | 론자 아게 (론자 엘티디.) | 2-(2,3-디메틸페닐)-1-프로파날의 클로로아세톤으로의 제조 방법 |
-
2012
- 2012-11-15 SG SG11201405611SA patent/SG11201405611SA/en unknown
- 2012-11-15 CN CN201280072267.0A patent/CN104203893B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-15 CA CA2866431A patent/CA2866431C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-15 DK DK12784297.9T patent/DK2847157T3/en active
- 2012-11-15 US US14/386,020 patent/US9126915B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-15 IN IN7982DEN2014 patent/IN2014DN07982A/en unknown
- 2012-11-15 AU AU2012285676A patent/AU2012285676B2/en not_active Ceased
- 2012-11-15 ES ES12784297.9T patent/ES2557638T3/es active Active
- 2012-11-15 JP JP2015510661A patent/JP5777840B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-15 HU HUE12784297A patent/HUE026686T2/en unknown
- 2012-11-15 PL PL12784297T patent/PL2847157T3/pl unknown
- 2012-11-15 KR KR1020147029913A patent/KR101537204B1/ko active IP Right Grant
- 2012-11-15 EP EP12784297.9A patent/EP2847157B1/en not_active Not-in-force
- 2012-11-15 PT PT127842979T patent/PT2847157E/pt unknown
- 2012-11-15 MY MYPI2014002578A patent/MY165212A/en unknown
- 2012-11-15 EA EA201691508A patent/EA029130B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-11-15 EA EA201400937A patent/EA025591B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-11-15 WO PCT/EP2012/072797 patent/WO2013011156A2/en active Application Filing
-
2013
- 2013-05-06 TW TW102116031A patent/TWI531557B/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-10-27 CL CL2014002908A patent/CL2014002908A1/es unknown
-
2015
- 2015-01-29 HK HK15100992.1A patent/HK1201060A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2015-12-18 HR HRP20151390TT patent/HRP20151390T1/hr unknown
- 2015-12-23 CY CY20151101185T patent/CY1117404T1/el unknown
-
2016
- 2016-06-29 CL CL2016001663A patent/CL2016001663A1/es unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011070069A1 (en) * | 2009-12-09 | 2011-06-16 | I-Tech Ab | Process for preparation of medetomidine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MUKHERJEE-MÜLLER G. ET AL.: "176. Säurekatalysierte Umlagerungen von 1,5.Dimethyl-6-methyliden-tricyclo[3.2.1.0.2,7]oct-3-en-8endo-olen", HELVETICA CHIMICA ACTA, VERLAG HELVETICA CHIMICA ACTA, BASEL, CH, vol. 60, no. 5, 31 December 1977 (1977-12-31), pages 1758-1780, XP002683671, ISSN: 0018-019X, page 1765; figure 3; compounds 25, 26, 27, page 1771; compound 5, page 1777-1778 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5779298B2 (ja) | クロロアセトンを用いて２−（２，３−ジメチルフェニル）−１−プロパナールを調製するための方法 | |
| KR101530506B1 (ko) | 메데토미딘 제조 방법 | |
| WO2012172120A2 (en) | 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal and its use as perfume | |
| EA029130B1 (ru) | Применение соединения для получения медетомидина | |
| UA112344C2 (uk) | Спосіб одержання медетомідину | |
| JP5777841B2 (ja) | クロロアセトンを用いてメデトミジンを調製するための方法 | |
| WO2012172122A2 (en) | Method for the preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal | |
| AU2012285676A1 (en) | Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal | |
| NZ700640B2 (en) | Method for preparation of medetomidine | |
| NZ700641B2 (en) | Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal | |
| UA110746C2 (uk) | Спосіб одержання 2-(2,3-диметилфеніл)-1-пропаналю |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |