ES2565066T3 - Método para la preparación de medetomidina con cloroacetona - Google Patents
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Abstract
Método de preparación del compuesto de fórmula (XX);**Fórmula** el método comprende cuatro etapas, las cuatro etapas son una etapa (Q1), una etapa (Q2), una etapa (N) y una etapa (M1); el compuesto de fórmula (XX) se prepara en la etapa (M1); la etapa (M1) comprende una reacción (M1-reac); la reacción (M1-reac) es una reacción entre un compuesto de fórmula (XXI),**Fórmula** un reactivo (M-react) y un reactivo (M-A) en un disolvente (M-disv); el reactivo (M-react) se selecciona entre el grupo que consiste en isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo, isocianuro de trifluorometanosulfonilmetilo, isocianuro de metanosulfonilmetilo, isocianuro de bencenosulfonilmetilo, isocianuro de 4-acetamidobencenosulfonilmetilo y sus mezclas; el reactivo (M-A) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, ácido sulfámico, p-toluenosulfonamida, bencenosulfonamida, 4-acetamidobencenosulfonamida, tritilamina, formamida, urea, urotropina, carbamato de etilo, acetamida y sus mezclas; el disolvente (M-disv) se selecciona entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, alcanol C1-6, formamida, 1,2-dimetoxietano, NMP, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, carbamato de etilo, N,N-dimetilacetamida, agua, acetamida y sus mezclas; el compuesto de fórmula (XXI) se prepara en la etapa (N); la etapa (N) comprende una reacción (N-reac); la reacción (N-reac) es una reacción de un compuesto de fórmula (XXII) con un catalizador (N-cat); R1 es Br, Cl, o I; el reactivo (Q1-react) se selecciona entre el grupo que consiste de litio, magnesio, aluminio, cinc, calcio, cloruro de propilmagnesio, bromuro de propilmagnesio, butillitio y sus mezclas; la etapa (Q2) comprende una reacción (Q2-reac); la reacción (Q2-reac) es una reacción del producto de reacción (Q1-reac) con cloroacetona; el compuesto de fórmula (XXII) se prepara mediante la reacción (Q2-reac).
Description
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DESCRIPCION
Metodo para la preparacion de medetomidina con cloroacetona
La invencion desvela un metodo para la preparacion de medetomidina partiendo de 1-bromo 2,3-dimetil-benceno y cloroacetona.
Medetomidina es el compuesto de formula (XX) y es un agonista alfa2 adrenergico, que se utiliza en la actualidad como sedante y analgesico veterinario y se evalua como anestesico.
La medetomidina es un 4-alquilimidazol. Los 4-alquilimidazoles sin sustituyentes adicionales en el resto nitrogeno suelen ser mezclas de dos tautomeros. Por ejemplo, en el caso de medetomidina, dos formas tautomericas, representadas por el compuesto de formula (XX) y el compuesto de formula (XX-T),
se interconvertiran usualmente si la medetomidina se disuelve o se encuentra en un estado no cristalino. Que prevalezca una de las formas tautomericas o que esten presentes en cantidades iguales depende de varios factores, tales como el pH, el disolvente o la temperatura. En el texto, se usa la formula (XX) para la medetomidina, y se entiende que comprende ambas formas tautomericas, as! como su mezcla.
El documento US 2010/0048915 A desvela un metodo para la preparacion de medetomidina mediante reaccion de imidazoles halogenados con 2,3-dimetilbenzaldehldo utilizando reactivos de Grignard. Cordi et al., Synth. Commun. 1996, 26, 1585-1593, desvelan la preparacion de medetomidina mediante reaccion de 4-imidazolcarboxaldehldo con bromuro de 2,3-dimetilfenilmagnesio.
El documento WO 00/42851 A desvela el uso de medetomidina para la inhibicion de bioincrustaciones marinas sobre superficies. Se desvela un metodo adicional de slntesis de medetomidina en el documento WO 2011/070069.
Los metodos de preparacion conocidos del compuesto de formula (XX) utilizan a menudo grupos protectores, por ejemplo, restos trifenilmetilo (tritilo), que conllevan un elevado consumo de material y la necesidad de etapas de proteccion/desproteccion. En consecuencia, estas slntesis son largas y caras. Adicionalmente, se utilizan materiales de partida mas bien caros y no facilmente disponibles.
Habla una necesidad de una ruta sintetica que no necesitara grupos protectores, que se inicie con sustratos menos caros, que evite grandes cantidades de residuos y que tenga rendimientos satisfactorios.
En el texto siguiente, halogeno significa F, Cl, Br o l, preferentemente Cl, Br o l;
"alquilo" significa alquilo lineal, ramificado, clclico o ciclo alquilo, preferentemente significa el significado comunmente aceptado de alquilo lineal o ramificado; si no se indica otra cosa. Los ejemplos de "alquilo" incluyen metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, y similares;
se pretende que "alquilo clclico" o "cicloalquilo" incluyan restos cicloalifaticos, bicicloalifaticos y tricicloalifaticos; "alcano" significa un alcano lineal, ramificado o clclico, preferentemente alcano lineal o ramificado;
"alcanol" significa un hidroxialcano, teniendo alcano el significado que se ha definido anteriormente tambien con sus realizaciones preferidas;
Ac acetilo;
tBu butilo terciario;
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;
DMF N,N-dimetilformamida;
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hexanos
NMP
OTf
acido sulfamico
THF:
xileno
mezcla de hexanos isomericos;
N-metil-2-pirrolidona;
trifluorometanosulfonato, conocido tambien como triflato;
HO-SO2-NH2;
tetrahidrofurano;
1,2-dimetilbenceno, 1,3-dimetilbenceno, 1,4-dimetilbenceno o una de sus mezclas;
si no se indica otra cosa.
El objeto de la invencion es un metodo para la preparacion del compuesto de formula (XX);
el metodo comprende cuatro etapas, las cuatro etapas son una etapa (Q1), una etapa (Q2), una etapa (N) y una etapa (M1); el compuesto de formula (XX) se prepara en la etapa (M1);
la etapa (M1) comprende una reaccion (M1-reac);
la reaccion (M1-reac) es una reaccion entre un compuesto de formula (XXI),
un reactivo (M-react) y un reactivo (M-A) en un disolvente (M-disv);
el reactivo (M-react) se selecciona entre el grupo que consiste en isocianuro de toluenosulfonilmetilo, isocianuro de trifluorometanosulfonilmetilo, isocianuro de metanosulfonilmetilo, isocianuro de bencenosulfonilmetilo, isocianuro de 4-acetamidobencenosulfonilmetilo y sus mezclas;
el reactivo (M-A) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, acido sulfamico, p-toluenosulfonamida, bencenosulfonamida, 4-acetamidobencenosulfonamida, tritilamina, formamida, urea, urotropina, carbamato de etilo, acetamida y sus mezclas;
el disolvente (M-disv) se selecciona entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, alcanol C1-6, formamida, 1,2-dimetoxietano, NMP, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, carbamato de etilo, N,N-dimetilacetamida, agua, acetamida y sus mezclas;
el compuesto de formula (XXI) se prepara en la etapa (N);
la etapa (N) comprende una reaccion (N-reac);
la reaccion (N-reac) es una reaccion de un compuesto de formula (XXII) con un catalizador (N-cat)
el catalizador (N-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido alcanforsulfonico, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, H3PO4, HClO4, BCb, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCb, MgBr2, Mgb, AlCb, Al(O-alquilo C1-4)3, SnCU, TiCU, Ti(O-alquilo C1-4K ZrCU, Bi2O3, BiCb, ZnCb, PbCb, FeCb, ScCl3, NiCl2, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCb, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiCb, Pd(OAc)2, PdCl2,
PtCl2, InCl3, una sustancia solida inorganica acida, una resina de intercambio ionico acida, carbon tratado con acido inorganico y sus mezclas;
la etapa (Q1) comprende una reaccion (Q1-reac); la reaccion (Q1-reac) es una reaccion de un compuesto de formula (XXV) con un reactivo (Q1-react);
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R1 es Br, Cl, o I;
el reactivo (Q1-react) se selecciona entre el grupo que consiste de litio, magnesio, aluminio, cinc, calcio, cloruro de propilmagnesio, bromuro de propilmagnesio, butillitio y sus mezclas;
la etapa (Q2) comprende una reaccion (Q2-reac);
la reaccion (Q2-reac) es una reaccion de producto de reaccion (Q1-reac) con cloroacetona; el compuesto de formula (XXII) se prepara mediante la reaccion (Q2-reac).
Preferentemente, el reactivo (M-react) se selecciona entre el grupo que consiste en isocianuro de toluenosulfonilmetilo, isocianuro de bencenosulfonilmetilo y sus mezclas; mas preferentemente, el reactivo (M-react) es isocianuro de toluenosulfonilmetilo.
Preferentemente, el reactivo (M-A) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, acido sulfamico, p- toluenosulfonamida, bencenosulfonamida, 4-acetamidobencenosulfonamida, tritilamina, formamida y sus mezclas; mas preferentemente, el reactivo (M-A) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, p- toluenosulfonamida, bencenosulfonamida, formamida, 4-acetamidobencenosulfonamida, tritilamina y sus mezclas; incluso de forma mas preferente, el reactivo (M-A) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, p- toluenosulfonamida, formamida, y sus mezclas; especialmente, el reactivo (M-A) es amoniaco o formamida.
Preferentemente, la reaccion (M1-reac) se lleva a cabo en presencia de un compuesto (M-comp), el compuesto (M- comp) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, tritilamina, NaCN, KCN, piperidina, DBU, DABCO, trietilamina, tributilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina, tBuOK, tBuONa, NaHCO3, Na2CO3, (NH4)HCO3, (NH4)2CO3, KHCO3, K2CO3, NaOAc, KOAc, NaOH, KOH, Ca(OH)2, KF y sus mezclas;
preferentemente, el compuesto (M-comp) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, tritilamina, NaCN, KCN, piperidina, tBuOK, tBuONa, KOH, K2CO3, Na2CO3, KF y sus mezclas;
mas preferentemente, el compuesto (M-comp) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, NaCN, KCN, piperidina, tBuOK, tBuONa, K2CO3, Na2CO3, Kf y sus mezclas;
incluso de forma mas preferente, el compuesto (M-comp) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, NaCN, K2CO3, tBuOK, tBuONa, Na2CO3 y sus mezclas;
especialmente, el compuesto (M-comp) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, NaCN, tBuOK, tBuONa, K2CO3, Na2CO3 y sus mezclas;
mas especialmente, el compuesto (M-comp) es K2CO3, Na2CO3, NaCN o amoniaco; incluso mas especialmente, el compuesto (M-comp) es Na2CO3, NaCN o amoniaco.
Preferentemente, el disolvente (M-disv) se selecciona entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, agua, formamida, 1,2-dimetoxietano, NMP, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, carbamato de etilo, N,N-dimetilacetamida, acetamida y sus mezclas; mas preferentemente, el disolvente (M-disv) se selecciona entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, carbamato de etilo, formamida, acetamida y sus mezclas.
El reactivo (M-A) se puede usar como tal o en forma de una solucion en un disolvente (M-A). El disolvente (M-A) es identico o diferente del disolvente (M-disv), preferentemente identica, y comprende el mismo grupo de disolventes que el disolvente (M-disv), tambien, con respecto a todas las realizaciones preferidas del disolvente (M-disv).
Cuando el reactivo (M-A) es amoniaco, entonces el reactivo (M-A) se usa preferentemente en forma de una solucion, preferentemente en forma de una solucion en metanol o etanol.
En el caso del carbamato de etilo, formamida y acetamida, el reactivo (M-A) puede ser identico con disolvente (M- disv) y se puede usar como disolvente (M-disv).
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-reac) es de -10 a 250 °C, mas preferentemente de 0 a 200 °C, incluso mas preferentemente de 10 a 180 °C.
La reaccion (M1-reac) puede llevarse a cabo en un sistema que esta cerrado o abierto a la atmosfera; preferentemente, la reaccion (M1-reac) se lleva a cabo en un sistema cerrado.
En un sistema cerrado, la presion depende principalmente del punto de ebullicion del disolvente (M-disv), de la cantidad de amoniaco utilizada, y de la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-reac);
preferentemente, la reaccion (M1-reac) se lleva a cabo a una presion desde la presion atmosferica hasta 2 MPa (20 bares), mas preferentemente desde presion atmosferica hasta 1 MPa (10 bares), incluso mas preferentemente
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desde presion atmosferica hasta 500 kPa (5 bares).
Preferentemente, el tiempo de reaccion de la reaccion (M1-reac) es de 30 min a 72 h, mas preferentemente de 30 min a 48 h, incluso mas preferentemente de 30 min a 24 h.
La reaccion (M1-reac) puede llevarse a cabo a temperatura constante, o puede modificarse la temperatura durante el progreso de la reaccion. Por ejemplo, la reaccion puede transcurrir durante un determinado tiempo a una primera temperatura, y a continuacion, durante un tiempo dado a una segunda temperatura diferente de la primera temperatura; como alternativa, la temperatura puede modificarse continuamente durante la reaccion.
Preferentemente, se usan de 0,5 a 10 moles equivalentes, mas preferentemente de 0,5 a 5 moles equivalentes, incluso de forma mas preferente 0,5 a 3 moles equivalentes de reactivo (M-react), basandose los moles equivalentes del mol de compuesto de formula (XXI).
Cuando se usan uno o mas reactivos (M-A) diferentes de amoniaco, formamida y carbamato de etilo, la cantidad total de sustancias diferentes de amoniaco, formamida y carbamato de etilo utilizadas como reactivo (M-A) es preferentemente de 1,0 a 10 moles equivalentes, mas preferentemente de 1,1 a 5 moles equivalentes, incluso de forma mas preferente de 1,1 a 3 moles equivalentes, basandose los moles equivalentes del mol de compuesto de formula (XXI).
Cuando se usan amoniaco, formamida, carbamato de etilo o sus mezclas como reactivo (M-A), se usan preferentemente de 1,0 a 100 moles equivalentes, mas preferentemente de 1,1 a 50 moles equivalentes, incluso de forma mas preferente de 1,1 a 30 moles equivalentes de amoniaco, formamida, carbamato de etilo o sus mezclas, basandose los moles equivalentes del mol de compuesto de formula (XXI).
Cuando se usan una o mas sustancias seleccionadas entre el grupo de amoniaco, formamida y carbamato de etilo, y una o mas sustancias diferentes de amoniaco, formamida y carbamato de etilo como reactivo (M-A), las cantidades dadas de amoniaco, formamida y carbamato de etilo, y las cantidades dadas para la una o mas sustancias diferentes de amoniaco, formamida y carbamato de etilo, se agregan hasta la cantidad total de reactivo (M-A); la cantidad total de reactivo (M-A) es preferentemente de 1,0 a 100 moles equivalentes, mas preferentemente de 1,1 a 50 moles equivalentes, incluso mas preferentemente de 1,1 a 30 moles equivalentes, basandose los moles equivalentes del mol de compuesto de formula (XXI).
Se usan preferentemente de 0,01 a 15 moles equivalentes, mas preferentemente de 0,02 a 10 moles equivalentes, incluso de forma mas preferente de 0,02 a 5 moles equivalentes de compuesto (M-comp), basandose los moles equivalentes del mol de compuesto de formula (XXI).
Cuando el reactivo (M-A) no es una o mas sustancias seleccionadas entre el grupo de amoniaco, formamida y carbamato de etilo, entonces se usan preferentemente de 1 a 15 moles equivalentes, mas preferentemente de 1 a 10 moles equivalentes, incluso de forma mas preferente de 1 a 5 moles equivalentes de compuesto (M-comp), basandose los moles equivalentes del mol de compuesto de formula (XXI).
Preferentemente, la cantidad de disolvente (M-disv) es de 0,5 a 20 veces, mas preferentemente de 1 a 20 veces, incluso de forma mas preferente de 2 a 20 veces, del peso del compuesto de Formula (XXI).
Preferentemente, la reaccion (M1-reac) se lleva a cabo en atmosfera inerte.
Cuando se usa tritilamina como reactivo (M-A), el producto de reaccion (M1-reac) puede ser N-tritil medetomida y el resto tritilo tendrla que eliminarse.
Preferentemente en este caso, el metodo para la preparacion del compuesto de formula (XX) comprende una etapa adicional (M2); la etapa (M2) se lleva a cabo despues de la etapa (M1); la etapa (M2) comprende una reaccion (M2- reac); la reaccion (M2-reac) es el tratamiento del producto de reaccion (M1-reac) con un acido (M-acido detrit). El acido (M-acido detrit) se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en acido acetico, acido propionico, acido formico, HCl o sus mezclas. El acido (M-acido detrit) se puede usar en forma de solucion acuosa.
Se puede usar cualquier secuencia de la reaccion del reactivo (M-react) y del reactivo (M-A) con el compuesto de formula (XXI) en la reaccion (M1-reac):
se puede hacer reaccionar en primer lugar el compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-react) y a continuacion anadirse el reactivo (MA); o
se puede hacer reaccionar en primer lugar el compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-A) y a continuacion anadirse el reactivo (M-react); o
se puede hacer reaccionar simultaneamente el compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-react) y con el
reactivo (M-A), esta realizacion es preferentemente adecuada para el caso en que el reactivo (M-A) y
el disolvente (M-disv) sean identicos y sean formamida, carbamato de etilo o acetamida; preferentemente
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formamida.
Preferentemente, el compuesto de formula (XXI) se hace reaccionar en primer lugar con el reactivo (M-react) y a continuacion se anade el reactivo (M-A); o
se hace reaccionar simultaneamente el compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-react) y con el reactivo (M-A).
La etapa (M1) puede por tanto llevarse a cabo en tres alternativas, las tres alternativas son la alternativa (M1- A1), la alternativa (M1-A2) y la alternativa (M1-A3).
La alternativa (M1-A1) comprende dos etapas consecutivas, una primera etapa (M1-A1-1) y una segunda etapa (M1- A1-2);
la etapa (M1-A1-1) comprende una reaccion (M1-A1-1);
la reaccion (M1-A1-1) es una reaccion del compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-react) en presencia del
compuesto (M-comp) en disolvente (M-disv);
la etapa (M1-A1-2) comprende una reaccion (M1-A1-2);
la reaccion (M1-A1-2) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (M1-A1-1) con el reactivo (M-A) en disolvente (M-disv).
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-A1-1) es de -10 a 250 °C, mas preferentemente de 0 a 200 °C, incluso mas preferentemente de 10 a 180 °C.
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-A1-2) es de 20 a 250 °C, mas preferentemente de 50 a 200 °C, incluso de forma mas preferente de 80 a 180 °C.
Se usan preferentemente de 0,01 a 1 moles equivalentes, mas preferentemente de 0,02 a 1 moles equivalentes, incluso de forma mas preferente de 0,02 a 1 moles equivalentes de compuesto (M-comp) en la reaccion (M1-A1-1), basandose los moles equivalentes del mol de compuesto de formula (XXl).
La reaccion (M1-A 1-2) se puede llevar a cabo en presencia del compuesto (M-comp).
Cuando el reactivo (M-A) no es una o mas sustancias seleccionadas entre el grupo de amoniaco, formamida y carbamato de etilo, despues, la reaccion (M1-A1-2) se lleva a cabo preferentemente en presencia de un compuesto (M-comp); preferentemente de 1 a 15 moles equivalentes, mas preferentemente de 1 a 10 moles equivalentes, incluso de forma mas preferente de 1 a 5 moles equivalentes de compuesto (M-comp), basandose los moles equivalentes del mol de compuesto de formula (XXI).
Tras la reaccion (M1-A1-1), el producto de reaccion de la reaccion (M1-A1-1) se puede aislar mediante metodos normalizados tales como hidrolisis, filtracion, evaporacion de los componentes volatiles, extraccion, lavado, secado, concentracion, cristalizacion, destilacion, cromatografla y cualquiera de sus combinaciones, que son conocidos per se por las personas expertas en la materia.
El producto de reaccion de la reaccion (M1-A1-1) es el compuesto de formula (XXIII);
en la que
R2 es 4-tolilo, fenilo, 4-acetamidofenilo, metilo o trifluorometilo; preferentemente, R2 es 4-tolilo, que es un compuesto de formula (23).
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Se puede aislar el compuesto de formula (XXIII) tras la reaccion (M1-A1-1) mediante adicion de agua a la mezcla de reaccion que se obtiene a partir de la reaccion (M1-A1-1). La adicion de agua precipita el compuesto de formula (XXIII). A continuacion, el compuesto de formula (XXIII) puede aislarse mediante filtracion, seguido preferentemente por lavado y secado. El compuesto de formula (XXIII) puede purificarse adicionalmente mediante cristalizacion.
El volumen de agua utilizado para esta precipitacion es preferentemente de 0,01 a 5 veces, mas preferentemente de 0,05 a 2 veces, del volumen del disolvente (M-disv).
La alternativa (M1-A2) comprende dos etapas consecutivas, una primera etapa (M1-A2-1) y una segunda etapa (M1- A2-2);
la etapa (M1-A2-1) comprende una reaccion (M1-A2-1);
la reaccion (M1-A2-1) es una reaccion del compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-A) en disolvente (M- disv);
la etapa (M1-A2-2) comprende una reaccion (M1-A2-2).
la reaccion (M1-A2-2) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (M1-A2-1) con el reactivo (M- react) en presencia del compuesto (M-comp) en disolvente (M-disv).
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-A2-1) es de 0 a 250 °C, mas preferentemente de 10 a 200 °C, incluso mas preferentemente de 20 a 180 °C.
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-A2-2) es de -10 a 250 °C, mas preferentemente de 0 a 200 °C, incluso mas preferentemente de 20 a 180 °C.
En el caso de que el reactivo (M-A) no sea amoniaco y tritilamina, la reaccion (M1-A2-1) se puede llevar a cabo en presencia de un acido (M1-A2-1); el acido (M1-A2-1) se selecciona entre el grupo que consiste en acido p- toluenosulfonico, acido metanosulfonico y acido bencenosulfonico; preferentemente de 0,01 a 1 moles equivalentes, mas preferentemente de 0,05 a 0,5 moles equivalentes, incluso de forma mas preferente de 0,1 a 0,3 moles equivalentes de compuesto (M1-A2-1) en la reaccion (M1-A2-1), basandose los moles equivalentes del mol de compuesto de formula (XXI).
La reaccion (M1-A2-1) se puede llevar a cabo en presencia del compuesto (M-comp).
Cuando el reactivo (M-A) no es una o mas sustancias seleccionadas entre el grupo de amoniaco, formamida y carbamato de etilo, despues, la reaccion (M1-A2-1) se lleva a cabo preferentemente en presencia de un compuesto (M-comp); preferentemente de 1 a 15 moles equivalentes, mas preferentemente de 1 a 10 moles equivalentes, incluso de forma mas preferente de 1 a 5 moles equivalentes de compuesto (M-comp), basandose los moles equivalentes del mol de compuesto de formula (XXI).
Se usan preferentemente de 0,01 a 1 moles equivalentes, mas preferentemente de 0,02 a 1 moles equivalentes, incluso de forma mas preferente de 0,02 a 1 moles equivalentes de compuesto (M-comp) en la reaccion (M1-A2-2), basandose los moles equivalentes del mol de compuesto de formula (XXI).
La alternativa (M1-A3) comprende una etapa (M1-A3-1),
la etapa (M1-A3-1) comprende una reaccion (M1-A3-1);
la reaccion (M1-A3-1) es una reaccion del compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-react) y con el reactivo (M-A) en disolvente (M-disv).
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Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-A3-1) es de 0 a 250 °C, mas preferentemente de 20 a 200 °C, incluso mas preferentemente de 50 a 180 °C.
La reaccion (M1-A3-1) se puede llevar a cabo en presencia del compuesto (M-comp); preferentemente de 1 a 15 moles equivalentes, mas preferentemente de 1 a 10 moles equivalentes, incluso de forma mas preferente de 1 a 5 moles equivalentes de compuesto (M-comp) en la reaccion (M1-A3-1), basandose los moles equivalentes del mol de compuesto de formula (XXl).
En el caso de las tres alternativas, el reactivo (M-react), el reactivo (M-A), el compuesto (M-comp) y el disolvente (M- disv) son como se han definido anteriormente en el presente documento, tambien con todas sus realizaciones preferidas.
Cuando la reaccion (M1-reac) se completa, el compuesto de formula (XX) se puede aislar mediante metodos normalizados tales como evaporacion de componentes volatiles, extraccion, lavado, secado, concentracion, filtracion, cristalizacion, destilacion, cromatografla y cualquiera de sus combinaciones, que son conocidos per se por las personas expertas en la materia.
Preferentemente, los componentes volatiles de la mezcla de reaccion se eliminan mediante evaporacion a presion reducida.
Preferentemente, la mezcla de reaccion resultante de la reaccion (M1-reac) o la mezcla de reaccion resultante de la reaccion (M2-reac) se pueden extraer con un disolvente (M-extract),
el disolvente (M-extract) se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en agua, tolueno, benceno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo, ester de alquilo C1-8 del acido acetico y sus combinaciones; el ester de alquilo C1-8 del acido acetico es preferentemente un ester de alquilo C1-4 del acido acetico, mas preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo;
preferentemente, el disolvente (M-extract) se selecciona entre el grupo que consiste en tolueno, diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo y sus mezclas.
La extraccion puede proseguir mediante filtracion y concentracion del extracto.
Preferentemente, despues de una extraccion con un disolvente (M-extract), el extracto resultante de la extraccion con disolvente (M-extract) puede extraerse con una solucion acuosa de un acido (M-acido). Se selecciona preferentemente (M-acido) entre el grupo que consiste en acido oxalico, acido cltrico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, NH4Cl, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 y sus mezclas.
El extracto resultante procedente de la extraccion con una solucion acuosa de acido (M-acido) se puede lavar con un disolvente (M-lavado).
Preferentemente, el disolvente (M-lavado) se selecciona entre el grupo que consiste en tolueno, benceno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo, ester de alquilo C1-8 de acido acetico y sus combinaciones; el ester de alquilo C1-8 de acido acetico es preferentemente un ester de alquilo C1-4 de acido acetico, mas preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de isopropilo y, acetato de butilo.
El producto puede aislarse mediante concentracion del extracto que se lava con disolvente (M-lavado).
En otra realizacion preferida, la mezcla de reaccion resultante de la reaccion (M1-reac) o la mezcla de reaccion (M2- reac) pueden, sin la extraccion mencionada anteriormente con disolvente (M-extract), acidificarse mezclando con una solucion acuosa de acido (M-acido). La mezcla, que se ha obtenido de esta forma, puede lavarse con disolvente (M-lavado), y el producto puede aislarse mediante concentracion.
Si se va a aislar la medetomidina desprotonada, una suspension o solucion de la sal de medetomidina, preferentemente una suspension o solucion acuosa de la sal de medetomidina, se puede basificar mediante la adicion de una base (M-basif) o de una solucion acuosa de base (M-basif); preferentemente, la base (M-basif) se selecciona entre el grupo que consiste en NaHCO, Na2CO3, NaOH y sus mezclas.
Preferentemente, se anade la base (M-basif) en una cantidad, de tal manera que el pH de la mezcla resultante este entre 7 y 12, mas preferentemente entre 8 y 10, incluso mas preferentemente entre 8 y 9.
Tras la adicion de la base (M-basif), se puede extraer una fase acuosa con disolvente (M-extract), seguido por el aislamiento del producto mediante concentracion del extracto.
Preferentemente, se puede llevar a cabo cualquier lavado de cualquier fase organica tras la reaccion (M1-reac) o tras la reaccion (M2-reac) con agua, con base (M-basif), con una solucion acuosa de base (M-basif) o con salmuera.
Preferentemente, cualquier extraccion de cualquier fase acuosa tras la reaccion (M1-reac) o tras la reaccion (M2- reac) se lleva a cabo con disolvente (M-extract).
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Preferentemente, la mezcla de reaccion tras la reaccion (M1-reac) o tras la reaccion (M2-reac) se concentra en primer lugar a presion reducida, a continuacion se diluye con agua y se acidifica con acido (M-acido) como se ha descrito anteriormente, se lava con disolvente (M-lavado), preferentemente, el disolvente (M-lavado) es tolueno, se basifica con base (M-basif), preferentemente, la base (M-basif) es una solucion acuosa de NaHCO3, y a continuacion se extrae con disolvente (M-extract), preferentemente, el disolvente (M-extract) se selecciona entre el grupo que consiste en tolueno, diclorometano, acetato de isopropilo y acetato de etilo; seguido por el aislamiento del producto mediante concentracion del extracto.
En otra realization preferida, el compuesto de formula (XX) se purifica tras la reaccion (M1-reac) o tras la reaccion (M2-reac) mediante cromatografla.
Cualquier fase organica se puede secar, preferentemente con MgSO4 o Na2SO4.
Cualquier concentracion se lleva a cabo preferentemente mediante destilacion, preferentemente a presion reducida.
El compuesto de formula (XX) se puede purificar, preferentemente mediante cristalizacion o destilacion a presion reducida, mas preferentemente mediante cristalizacion de una mezcla de ciclohexano y tolueno, incluso de forma mas preferente en ciclohexano : tolueno 99 : 1 v/v.
El compuesto de formula (XX) puede convertirse tambien en una sal mezclandolo con un acido (M-acido sal), el acido (M-acido sal) se usa preferentemente en forma de solucion acuosa, el acido (M-acido sal) se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en acido acetico, acido oxalico, HCl y H2SO4; a continuacion, este se puede aislar mediante filtration y purificarse mediante recristalizacion en un disolvente (M-crist), el disolvente (M- crist) se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en agua, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, hexano, ciclohexano, heptano, tolueno, acetato de etilo y sus mezclas; se puede repetir la recristalizacion usando un disolvente diferente (M-crist).
Preferentemente, la sustancia solida inorganica acida en la lista de posibles compuestos para catalizador (N-cat) es un silicato de aluminio.
Preferentemente, la resina de intercambio ionico acida en la lista de posibles compuestos para catalizador (N-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en pollmeros de estireno y divinilbenceno y de polietilenos perfluorados ramificados o lineales, estando funcionalizados dichos pollmeros con grupos SO3H;
mas preferentemente, la resina de intercambio ionico acida se selecciona entre el grupo que consiste en copollmeros de estireno y divinilbenceno que contienen mas de un 5 % de divinilbenceno, siendo preferentemente macrorreticulares, y de polietilenos perfluorados, estos pollmeros se funcionalizan con grupos SO3H.
Preferentemente, el acido inorganico en la lista de posibles compuestos para catalizador (N-cat), con que se trata el carbono, se selecciona entre el grupo que consiste en HCl, H2SO4 y HNO3.
Preferentemente, el catalizador (N-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, BCl3, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCb, ZnCh, Cu(BF4)2, silicato de aluminio, una resina de intercambio ionico acida, carbono tratado con HCl, H2SO4 o HNO3, y sus mezclas; mas preferentemente, el catalizador (N-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, HCl, H2SO4, BF3OEt2, Cu(BF4)2, silicato de aluminio, resina de intercambio ionico acida, y sus mezclas; incluso de forma mas preferente, el catalizador (N-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, H2SO4, BF3OEt2, Cu(BF4)2, silicato de aluminio, resina de intercambio ionico acida, y sus mezclas; especialmente, el catalizador (N-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, H2SO4, BF2OEt2 y sus mezclas.
Preferentemente, la reaccion (N-reac) se lleva a cabo en un disolvente (N-disolv).
El disolvente (N-disolv) se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en agua, terc-butanol, isopropanol, acetonitrilo, propionitrilo, tHf, metil-THF, NMP, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2- dicloroetano, cloroformo, tolueno, benceno, clorobenceno, hexano, ciclohexano, acetato de etilo, acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico y sus mezclas;
mas preferentemente de agua, acetonitrilo, propionitrilo, THF, 2-metil-THF, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2- dicloroetano, cloroformo, tolueno, ciclohexano, acetato de etilo, acido acetico, acido formico y sus mezclas; incluso mas preferentemente de agua, acetonitrilo, propionitrilo, THF, 2-metil-THF, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo y sus mezclas;
especialmente de acetonitrilo, THF, 2-metil-THF, diclorometano, tolueno, acetato de etilo y sus mezclas.
El catalizador (N-cat) se puede usar en forma pura o como hidrato.
El catalizador (N-cat) se puede usar en forma de solucion en un disolvente (N-disolv).
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Preferentemente, la relacion molar entre el catalizador (N-cat) y el compuesto de formula (XXII) es de 1:1000 a 10:1, mas preferentemente de 1:100 a 5:1, incluso de forma mas preferente de 1:50 a 1:1, especialmente de 1:25 a 1:2.
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (N-reac) es de -20 a 200 °C, mas preferentemente de 0 a 150 °C, incluso mas preferentemente de 10 a 100 °C.
La reaccion (N-reac) se puede llevar a cabo en un sistema que esta cerrado o abierto a la atmosfera. En un sistema cerrado, la presion depende principalmente del punto de ebullicion de un disolvente (N-disolv) y de la temperatura de reaccion de la reaccion (N-reac).
Preferentemente, la reaccion (N-reac) se lleva a cabo a una presion de entre 1 kPa (0,01) bares a 2000 kPa (20 bares), mas preferentemente de 10 kPa (0,1 bares) a 1000 kPa (10 bares), incluso mas preferentemente desde presion atmosferica hasta 500 kPa (5 bares). Mas preferentemente, la reaccion (N-reac) se lleva a cabo en un sistema abierto.
Preferentemente, el tiempo de reaccion de la reaccion (N-reac) es de 30 min a 72 h, mas preferentemente de 1 a 48 h, incluso de forma mas preferente de 1,5 a 24 h.
Como alternativa, la reaccion (N-reac) se puede llevar a cabo como una reaccion continua en fase gaseosa haciendo pasar el compuesto evaporado de formula (XXII) sobre el catalizador (N-cat). Esta reaccion en fase gaseosa se puede llevar a cabo en presencia de un gas inerte, el gas inerte se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en nitrogeno, un gas noble y dioxido de carbono.
Tras la reaccion (N-reac), el compuesto de formula (XXI) se puede aislar mediante metodos normalizados tales como evaporacion de componentes volatiles, extraccion, lavado, secado, concentration, filtration, cristalizacion, destilacion, cromatografla y cualquiera de sus combinaciones, que son conocidos per se por las personas expertas en la materia.
Preferentemente, cualquier componente volatil de la mezcla de reaccion o anadido o generado durante la elaboration puede eliminarse mediante evaporacion a presion reducida.
Preferentemente, la mezcla de reaccion resultante de la reaccion (N-reac) o cualquier fase acuosa durante la elaboracion tras la reaccion (N-reac) puede extraerse con disolvente (M-extract), con disolvente (M-extract) como se ha definido anteriormente, tambien para todas sus realizaciones preferidas.
Preferentemente, cualquier lavado de cualquier fase organica tras la reaccion (N-reac) puede llevarse a cabo con agua, con una base (M-basif), con una solution acuosa de base (M-basif), con una solution acuosa de un acido (M- acido) o con salmuera; con base (M-basif) y acido (M-acido) como se ha definido anteriormente, tambien con todas sus realizaciones preferidas.
Cualquier extraccion o lavado puede ir seguido de filtracion y concentracion del extracto de la mezcla lavada.
En otra realization preferida, el compuesto de formula (XXI) se purifica tras la reaccion (N-reac) mediante cromatografla.
Cualquier fase organica se puede secar, preferentemente con MgSO4 o Na2SO4.
Cualquier concentracion se lleva a cabo preferentemente mediante destilacion, preferentemente a presion reducida.
El compuesto de formula (XXI) se puede obtener en la etapa (N) en forma de aldehldo, como se representa graficamente en la formula (XXI), pero tambien en forma de su hidrato o hemiacetal. El hemiacetal del compuesto de formula (XXI), que puede ser un producto de la etapa (N), puede ser el producto de una reaccion de adicion entre el aldehldo como se representa graficamente en la formula (XXI) y un alcohol seleccionado entre el grupo que consiste en terc-butanol e isopropanol, o entre el aldehldo que se representa graficamente en la formula (XXI) y cualquier alcohol que se use durante el aislamiento tras la reaccion (N-reac). Tambien, este hidrato y este hemiacetal pueden usarse directamente en la etapa (M1).
Cuando se obtiene el compuesto de formula (XXI) a partir de la reaccion (N-reac) en forma de su hidrato o de un hemiacetal, el hidrato o el hemiacetal pueden convertirse en el aldehldo mediante reacciones convencionales conocidas por el experto en la materia.
En otra realizacion preferida, el compuesto (XXI) no se alsla despues de la reaccion (N-reac). Preferentemente, la reaccion (N-reac) y la reaccion (M1-reac) se llevan a cabo en el mismo recipiente. Mas preferentemente, tras la reaccion (N-reac), el disolvente (N-disolv) se elimina mediante evaporacion, y la reaccion (M1-reac) se lleva a cabo tras la evaporacion del disolvente (N-disolv) y en el mismo recipiente que la reaccion (N-reac).
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Preferentemente, R1 es Br.
Preferentemente, el reactivo (Q1-react) se selecciona entre el grupo que consiste de litio, magnesio, aluminio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, n-butillitio, sec-butillitio, terc-butillitio, y sus mezclas; mas preferentemente, el reactivo (Q1-react) se selecciona entre el grupo que consiste de litio, magnesio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, n-butillitio y sus mezclas.
La reaccion (Q1-reac) se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador (Q1-cat); el catalizador (Q1-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en yodo, 1,2-dibromometano, TiCL, AlCl3, PbCl2, BiCl3, LiCl y sus mezclas.
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac) se lleva a cabo en un disolvente (Q1-disolv). Preferentemente, la reaccion (Q2-reac) se lleva a cabo en un disolvente (Q2-disolv).
Preferentemente, el disolvente (Q1-disolv) y el disolvente (Q2-disolv) son identicos o diferentes y se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste en THF, tolueno, heptano, metilciclohexano, etilciclohexano, hexano, 2-metil-THF, NMP, dietil eter, metil-terc-butil eter, metoxiciclopentano, diisopropil eter, 2,2,5,5-tetrametil- THF, 1,2-dimetoxietano, N,N,N',N'-tetrametil-1,2-etilendiamina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, trialquil C1-4 amina y sus mezclas;
mas preferentemente entre el grupo que consiste en THF, tolueno, heptano, hexano, 2-metil-THF, 1,2-dimetoxietano, metil-terc-butil eter, metoxiciclopentano, trialquil C1-4 amina y sus mezclas;
incluso de forma mas preferente entre el grupo que consiste en THF, tolueno, heptano, hexano, 2-metil-THF, 1,2- dimetoxietano, trietilamina y sus mezclas. Cuando se usa heptano como disolvente, se usa a menudo como una mezcla de heptanos isomericos.
En una realizacion particular, el disolvente (Q1-disolv) es THF, hexano o una de sus mezclas, y el disolvente (Q2- disolv) es THF, hexano, tolueno o una de sus mezclas.
En otra realizacion particular, el disolvente (Q1-disolv) y el disolvente (Q2-disolv) son identicos.
Las temperaturas dela reaccion (Q1-reac) y de la reaccion (Q2-reac) son identicas o diferentes y son, independientemente entre si, preferentemente de -100 a 150 °C, mas preferentemente de -90 a 100 °C, e incluso de forma mas preferente de -80 a 80 °C.
La reaccion (Q1-reac) y la reaccion (Q2-reac) se pueden llevar a cabo a temperatura constante, o la temperatura puede modificarse durante el progreso de las reacciones. Por ejemplo, las reacciones pueden transcurrir durante un determinado tiempo a una primera temperatura y, a continuacion, durante un tiempo posterior a una segunda temperatura diferente de la primera temperatura. Como alternativa, la temperatura puede modificarse continuamente durante la reaccion.
Los tiempos de la reaccion (Q1-reac) y de la reaccion (Q2-reac) son identicos o diferentes y son, independientemente entre si, preferentemente de 30 min a 48 h, mas preferentemente de 1 a 24 h, incluso de forma mas preferente de 2 a 12 h.
Las cantidades del disolvente (Q1-disolv) y del disolvente (Q2-disolv) son identicas o diferentes y son, independientemente entre si, preferentemente de 2 a 40 veces, mas preferentemente de 3 a 20 veces, incluso de forma mas preferente de 5 a 10 veces, del peso del compuesto de formula (XXV) en el caso del disolvente (Q1- disolv), y del peso del producto de reaccion de la reaccion (Q1-reac) en el caso del disolvente (Q2-disolv).
Preferentemente, de 1,0 a 10 moles equivalentes, mas preferentemente de 1,1 a 5 moles equivalentes, incluso de forma mas preferente, se utilizan de 1,1 a 3 moles equivalentes de reactivo (Q1-react), basandose los moles equivalentes del mol de compuesto de formula (XXV).
Preferentemente, de 1,0 a 10 moles equivalentes, mas preferentemente de 1,1 a 5 moles equivalentes, incluso de forma mas preferente de 1,1 a 3 moles equivalentes de cloroacetona, basandose los moles equivalentes del mol de compuesto de formula (XXV).
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac) y la reaccion (Q2-reac) se llevan a cabo a presion atmosferica.
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac) y la reaccion (Q2-reac) se llevan a cabo en atmosfera inerte. Preferentemente, la atmosfera inerte se consigue mediante el uso de un gas inerte seleccionado preferentemente entre el grupo que consiste en argon, otro gas noble, alcano de bajo punto de ebullicion, nitrogeno y sus mezclas.
El alcano de bajo punto de ebullicion es preferentemente alcano C1-3, es decir, metano, etano o propano.
Tras la reaccion (Q2-reac), se puede aislar el compuesto de formula (XXII) mediante metodos normalizados tales como evaporacion de componentes volatiles, extraction, lavado, secado, concentration, cristalizacion, destilacion,
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cromatografla y cualquiera de sus combinaciones, que son conocidos per se por las personas expertas en la materia.
Preferentemente, el producto de reaccion de la reaccion (Q1-reac) no se alsla.
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac) y la reaccion (Q2-reac) se llevan a cabo consecutivamente.
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac) y la reaccion (Q2-reac) se llevan a cabo en un recipiente.
En otra realization preferida, la reaccion (Q1-reac) y la reaccion (Q2-reac) se pueden llevar a cabo en un recipiente anadiendo el reactivo (Q1-react) a una mezcla del compuesto de formula (XXV) y cloroacetona en un disolvente (Q1- disolv).
Preferentemente, para el aislamiento del compuesto de formula (XXII) tras la reaccion (Q2-reac), se combina un reactivo (Q3) con la mezcla de reaccion derivada de la reaccion (Q2-reac);
el reactivo (Q3) se selecciona entre el grupo que consiste en agua, metanol, etanol, acido oxalico, acido cltrico, NhUCl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, acido acetico, acido propionico, acido formico y sus mezclas. Preferentemente, el reactivo (Q3) es agua o una solution acuosa de NH4O; mas preferentemente, el reactivo (Q3) es agua.
Preferentemente, se usan de 0,01 a 1000 moles equivalentes, mas preferentemente de 0,02 a 1000 moles equivalentes, de reactivo (Q3), basandose los moles equivalentes del mol de compuesto de formula (XXV). El reactivo (Q3) se usa para neutralizar cualquier exceso de reactivo (Q1-react), por tanto, la cantidad de reactivo (Q3) se ajusta con respecto al exceso de reactivo (Q1-react) utilizado en la reaccion (Q1-reac).
El compuesto de formula (XXII) se alsla preferentemente utilizando metodos convencionales, tal como la evaporation de componentes volatiles, la hidrolisis y la acidification opcional de restos con punto de ebullition mas alto, extraccion, y destilacion.
Se puede purificar el compuesto de formula (XXII), preferentemente mediante cristalizacion o destilacion a presion reducida.
Cualquier extraction de una fase acuosa se lleva a cabo preferentemente con un disolvente (Q-extract), el disolvente (Q-extract) es benceno, tolueno, acetato de etilo o acetato de isopropilo.
Cualquier fase organica se puede secar, preferentemente con sulfato de magnesio.
Cualquier concentration se lleva a cabo preferentemente mediante destilacion, preferentemente a presion reducida.
Los compuestos de formula (XX), (XX-T), (XXI), (XXII), (XXIII) y (23) son compuestos quirales, y las formulas comprenden todos los enantiomeros, as! como todas las mezclas de enantiomeros de los compuestos de formula (XX), de formula (XX-T), de formula (XXI), de formula (XXII), de formula (XXIII) o de formula (23) respectivamente.
Los enantiomeros se pueden separar mediante un procedimiento convencional conocido en qulmica organica, tal como cristalizaciones repetidas de la sal de (+)-acido tartarico en un medio alcoholico, como se desvela para el compuesto de formula (XX) en Cordi et al., Synth. Commun. 1996, 26, 1585-1593.
Los compuestos de formula (XXV) son compuestos conocidos y se pueden preparar de acuerdo con metodos conocidos.
Se puede realizar un seguimiento de cualquiera de las reacciones, la reaccion (M1-reac), la reaccion (N-reac), la reaccion (Q1-reac) y la reaccion (Q2-reac) mediante tecnicas normalizadas, tales como espectroscopia de resonancia magnetica nuclear (RMN), espectroscopia de infrarrojos (IR), cromatografla llquida de alto rendimiento (HPLC), espectrometrla de masas junto con cromatografla llquida (EM-CL), o cromatografla en capa fina (CCF), y la elaboration de la mezcla de reaccion puede comenzar, cuando la conversion del material de partida excede del 95 %, o cuando no se puede detectar mas material de partida. El tiempo requerido para que se produzca esto dependera de la temperatura precisa de reaccion y de las concentraciones precisas de todos los reactivos, y puede variar de lote a lote.
Por lo general, se puede secar cualquier fase organica, preferentemente con MgSO4 o Na2SO4, si no se indica otra cosa.
Un sujeto adicional de la invention es un compuesto de formula (XXIII). Un sujeto adicional de la invention es un compuesto de formula (23).
Un sujeto adicional de la invencion es el uso del compuesto de formula (XXIII) para la preparation del compuesto de
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formula (XX). Un sujeto adicional de la invencion es el uso del compuesto de formula (XXI) para la preparacion del compuesto de formula (XXIII) o para la preparacion del compuesto de formula (XX). Un sujeto adicional de la invencion es el uso del compuesto de formula (XXII) para la preparacion del compuesto de formula (XXI).
Un sujeto adicional de la invencion es el uso del compuesto de formula (XXV) para la preparacion del compuesto de formula (XXII).
En comparacion con la tecnica anterior, el metodo de la presente invencion ofrece algunas ventajas: De forma importante, la estructura completa de carbono del compuesto de formula (XX) se construye en unas pocas etapas qulmicas, usando solo reactivos baratos. Las pocas etapas qulmicas proporcionan obviamente un procedimiento economico. No se necesitan grupos protectores y por tanto se reduce la cantidad total de material utilizado, aumenta el tamano del lote basandose en las cantidades molares.
En particular no se usan grupos protectores de tritilo o acetal y no es necesaria la proteccion de imidazoles. Por lo cual se reduce el numero y la cantidad de reactivos necesarios, y como no son necesarias las etapas de proteccion o desproteccion, el residuo se reduce, al contrario que cuando se utiliza, por ejemplo, un grupo protector de tritilo o acetal. El metodo tiene buenos rendimientos.
Ejemplos
Metodos
Se registraron los espectros de RMN 1H y RMN 13C en un equipo Varian VNMRS 500 (500 MHz para 1H y 125 MHz para 13C) en COCl3. Los desplazamientos qulmicos se expresaron en partes por millon en referencia a TMS y las constantes de acoplamiento (J) en Hercios.
EI significa espectros de masas con ionizacion de electrones (70 eV), se obtuvieron en un espectrometro AMD-604. ESI significa espectros de masas de ionizacion mediante electropulverizacion.
En el ejemplo 1, el THF no se seco con sodio. En el ejemplo 2 se uso NaH con este fin.
Ejemplo 1: 2-(2,3-dimetilfenil)metiloxirano, compuesto de formula (XXII), metalacion con butillitio en THF
A una solucion de 1-bromo-2,3-dimetilbenceno (0,27 ml, 2,0 mmol) en THF (4,0 ml) a -78 °C se anadio n-butillitio (2,0 ml de una solucion 1.6 M en hexano, 3,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 30 min, y a continuacion se anadio una solucion de cloroacetona (0,24 ml, 3,0 mmol) en tolueno (0,42 ml) gota a gota durante 20 min. La mezcla se agito a -78 °C durante 1 h, y a continuacion se dejo calentar a temperatura ambiente. El analisis de una muestra despues de 3 h a temperatura ambiente indico que el epoxido del tltulo era el principal producto de la reaccion. Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 dlas, la mezcla se vertio en agua (20 ml), y el producto se extrajo con acetato de etilo (1 x 10 ml, 2 x 5 ml). La combination de extractos organicos se seco MgSO4, y se concentro a presion reducida para dar como resultado el epoxido del tltulo en forma de un aceite con rendimiento cuantitativo. RMN 1H: 1,59 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,83 (d a, J = 5,4, 1H), 2,98 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (m, 1H). EM (EI): 162, 147, 133, 117 (100).
Ejemplo 2: 2-(2,3-dimetilfenil)metiloxirano, compuesto de formula (XXII), metalacion con magnesio en THF
A una suspension de magnesio (89 mg, 3,66 mmol) en THF (4,0 ml) se anadieron NaH (81 mg, al 60 % en aceite, 2,0 mmol), y, tras agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, 1-bromo-2,3-dimetilbenceno (0,40 ml, 2,96 mmol). Se produjo una reaccion exotermica, y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se enfrio a continuacion a -20 °C, y se anadio solucion de cloroacetona (0,26 ml, 3,3 mol) en tolueno (0,63 ml) gota a gota durante 10 min. A continuacion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se preparo una muestra por mezclado con agua, extraction con acetato de etilo, y evaporation del acetato de etilo con una corriente de nitrogeno. El analisis del resto mediante RMN 1H indico que era una mezcla de xileno y del oxirano del tltulo.
Ejemplo 3: 2-(2,3-dimetilfenil)propanal, compuesto de formula (XXI)
El 2-(2,3-dimetilfenil)metiloxirano, compuesto de formula (XXII), preparado de acuerdo con el ejemplo 1 (158 mg, 0,97 mmol), se disolvio en tolueno (1,57 ml) y BF3OEt2 (0,006 ml, 0,05 mmol) se anadio a temperatura ambiente. Despues de 2 h a temperatura ambiente, se mezclo una muestra con NaHCO3 solido, se filtro, se concentro a presion reducida, y el residuo se analizo mediante RMN 1H. El producto bruto consistio esencialmente en 2-(2,3- dimetilfenil)propanal puro. RMN 1H: 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,89 (dc, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 6,89 a 6,92 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 9,67 (d, J = 1,0 Hz, 1H).
Ejemplo 4: 5-(1-(2,3-dimetilfenil)etil)-4-tosil-4,5-dihidrooxazol, compuesto de formula (23)
5
10
15
20
25
A una solucion del compuesto XXII (2,07 g, 12,8 mmol) en diclorometano (10 ml) se anadio BF3OEt2 (0,1 molar en Et2O, 4 ml, 0,4 mmol) durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h, y el disolvente (diclorometano) se evaporo a continuacion a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (10 ml), y se anadieron TosMIC (isocianuro de toluenosulfonilmetilo; 2,24 g, 11,5 mmol) y a continuacion Na2CO3 (102 mg, 0,96 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h, y a continuacion se diluyo con agua (5 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos mas, y a continuacion se mantuvo a 4 °C durante la noche. La filtracion y el secado dieron como resultado 3,1 g (75 %) del compuesto de formula (23). RMN 1H (CDCb, 500 MHz): 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H).
Ejemplo 5: Medetomidina, compuesto de formula (XX)
El compuesto de formula (23) (3,16 g, 8,84 mmol), preparado de acuerdo con el ejemplo 4, se disolvio en etanol saturado con amoniaco (40 ml, que contenla aproximadamente 160 mmol de amoniaco) y se calento a 110 °C durante 3 h. A continuacion, la mezcla se evaporo hasta sequedad, y el residuo se mezclo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La mezcla se extrajo con tolueno (2 x 20 ml), y la combinacion de organicos se lavo con agua (2 x 20 ml). La combinacion de extractos se extrajo con una solucion acuosa al 10 % de HCl (3 x 20 ml), y la combinacion de extractos acido se basifico con amoniaco gaseoso, y se extrajo con tolueno (2 x 20 ml). La combinacion de extractos organicos se seco con Na2SO4, y se concentro a presion reducida, para dar como resultado el compuesto de formula (XX) (1,57 g, 89 %). RMN 1H: 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,35 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 1H), 6,99 a 7,05 (m, 2H), 7,30 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 9,84 (s amplio, 1H). RMN 13C: 14,65, 20,72, 20,88, 14,12, 117,61, 124,62, 125,53, 127,91, 134,05, 134,60, 136,76, 141,11, 143,23. EM (ESI): 201 [M+H]+
Este producto se redisolvio en acetonitrilo (10 ml), y se convirtio en una sal de clorhidrato con una solucion acuosa concentrada de acido clorhldrico (0,8 ml). La mezcla se concentro a sequedad, y el residuo se suspendio en dietileter (30 ml), y se agito a temperatura ambiente durante la noche. La filtracion y el secado a presion reducida dieron como resultado 1,55 g (74 %) del compuesto de formula (XX) en forma de sal de clorhidrato.
Claims (13)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Metodo de preparacion del compuesto de formula (XX);
imagen1 el metodo comprende cuatro etapas, las cuatro etapas son una etapa (Q1), una etapa (Q2), una etapa (N) y una etapa (M1);el compuesto de formula (XX) se prepara en la etapa (M1); la etapa (M1) comprende una reaccion (M1-reac);la reaccion (M1-reac) es una reaccion entre un compuesto de formula (XXI),imagen2 un reactivo (M-react) y un reactivo (M-A) en un disolvente (M-disv);el reactivo (M-react) se selecciona entre el grupo que consiste en isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo, isocianuro de trifluorometanosulfonilmetilo, isocianuro de metanosulfonilmetilo, isocianuro de bencenosulfonilmetilo, isocianuro de 4-acetamidobencenosulfonilmetilo y sus mezclas;el reactivo (M-A) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, acido sulfamico, p-toluenosulfonamida, bencenosulfonamida, 4-acetamidobencenosulfonamida, tritilamina, formamida, urea, urotropina, carbamato de etilo, acetamida y sus mezclas;el disolvente (M-disv) se selecciona entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, alcanol C1-6, formamida, 1,2-dimetoxietano, NMP, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, carbamato de etilo, N,N-dimetilacetamida, agua, acetamida y sus mezclas;el compuesto de formula (XXI) se prepara en la etapa (N); la etapa (N) comprende una reaccion (N-reac);la reaccion (N-reac) es una reaccion de un compuesto de formula (XXII) con un catalizador (N-cat);imagen3 el catalizador (N-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido alcanforsulfonico, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, H3PO4, HCO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCb, MgBr2, Mgb, AlCls, Al(O-alquilo C1-4)3, SnCU,TiCl4, Ti(O-alquilo C1-4)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2, PbCl2, FeCls, ScCl3, NiCl2, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCls, AlBr3,Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiClz, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCl2, InCis, sustancia solidainorganica acida, resina de intercambio ionico acida, carbon tratado con acido inorganico y sus mezclas; la etapa (Q1) comprende una reaccion (Q1-reac);la reaccion (Q1-reac) es una reaccion de un compuesto de formula (XXV) con un reactivo (Q1-react);510152025303540455055imagen4 R1 es Br, Cl, o I;el reactivo (Q1-react) se selecciona entre el grupo que consiste de litio, magnesio, aluminio, cinc, calcio, cloruro de propilmagnesio, bromuro de propilmagnesio, butillitio y sus mezclas; la etapa (Q2) comprende una reaccion (Q2-reac);la reaccion (Q2-reac) es una reaccion del producto de reaccion (Q1-reac) con cloroacetona; el compuesto de formula (XXII) se prepara mediante la reaccion (Q2-reac). - 2. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la etapa (M1) comprende dos etapas consecutivas, una primera etapa (M1-A1-1) y una segunda etapa (M1-A1-2);la etapa (M1-A1-1) comprende una reaccion (M1-A1-1);la reaccion (M1-A1-1) es una reaccion del compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-react) en presencia del compuesto (M-comp) en el disolvente (M-disv); la etapa (M1-A1-2) comprende una reaccion (M1-A1-2);la reaccion (M1-A1-2) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (M1-A1-1) con el reactivo (M-A) en el disolvente (M-disv).
- 3. Metodo de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el reactivo (M-react) se selecciona entre el grupo que consiste en isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo, isocianuro de bencenosulfonilmetilo y sus mezclas.
- 4. Metodo de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el reactivo (M-A) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, acido sulfamico, p-toluenosulfonamida, bencenosulfonamida, 4-acetamidobencenosulfonamida, tritilamina, formamida y sus mezclas.
- 5. Metodo de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente (M-disv) se selecciona entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, agua, formamida, 1,2-dimetoxietano, NMP, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, carbamato de etilo, N,N- dimetilacetamida, acetamida y sus mezclas.
- 6. Metodo de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la reaccion (M1-reac) se lleva a cabo en presencia de un compuesto (M-comp), el compuesto (M-comp) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, tritilamina, NaCN, KCN, piperidina, DBU, DABCO, trietilamina, tributilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina, tBuOK, tBuONa, NaHCO3, Na2CO3, (NH4)HCO3, (NH4)2CO3, KHCO3, K2CO3, NaOAc, KOAc, NaOH, KOH, Ca(OH)2, KF y sus mezclas.
- 7. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el compuesto (M-comp) se selecciona entre el grupo que consiste en amoniaco, tritilamina, NaCN, KCN, piperidina, tBuOK, tBuONa, KOH, K2CO3, Na2CO3, KF y sus mezclas.
- 8. Metodo de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el catalizador (N-cat) se seleccionaentre el grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido p- toluenosulfonico, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, BCb, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCb, ZnCl2, Cu(BF4)2, silicato de aluminio,resina de intercambio ionico acida, carbono tratado con HCl, H2SO4 o HNO3, y sus mezclas.
- 9. Metodo de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 es Br.
- 10. Metodo de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 o 9, en el que el reactivo (Q1-react) se selecciona entre el grupo que consiste en litio, magnesio, aluminio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, n-butillitio, sec-butillitio, terc-butillitio y sus mezclas.
- 11. Metodo de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la reaccion (Q1-reac) se lleva a cabo en presencia de un catalizador (Q1-cat);el catalizador (Q1-cat) se selecciona entre el grupo que consiste en yodo, 1,2-dibromometano, TiCU, AlCb, PbCb, BiCb, LiCl y sus mezclas.
- 12. Compuesto de formula (XXIII),
imagen5 en la queR2 es 4-tolilo, fenilo, 4-acetamidofenilo, metilo o trifluorometilo.5 - 13. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que R2 es 4-tolilo.
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