EA027921B1 - Способ получения медетомидина с использованием хлорацетона - Google Patents

Способ получения медетомидина с использованием хлорацетона Download PDF

Info

Publication number
EA027921B1
EA027921B1 EA201400939A EA201400939A EA027921B1 EA 027921 B1 EA027921 B1 EA 027921B1 EA 201400939 A EA201400939 A EA 201400939A EA 201400939 A EA201400939 A EA 201400939A EA 027921 B1 EA027921 B1 EA 027921B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
reaction
compound
reagent
acid
formula
Prior art date
Application number
EA201400939A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400939A1 (ru
Inventor
Флоренсио Сарагоса Дёрвальд
Анна Кулеша
Штефан Эльцнер
Роберт Буйок
Збигнев Вробель
Кшиштов Войцеховски
Original Assignee
Лонца Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47557694&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027921(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/EP2012/070875 external-priority patent/WO2012172121A1/en
Application filed by Лонца Лтд. filed Critical Лонца Лтд.
Publication of EA201400939A1 publication Critical patent/EA201400939A1/ru
Publication of EA027921B1 publication Critical patent/EA027921B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение раскрывает способ получения соединения формулы (XX)исходя из соединения формулы (XXV)где R1 означает Br, Cl или I, и хлорацетона. Кроме того, изобретение раскрывает соединение формулы (XXIII)где R2 означает 4-толил, фенил, 4-ацетамидофенил, метил или трифторметил.

Description

Изобретение раскрывает способ получения медетомидина исходя из 1-бром 2,3-диметилбензола и хлорацетона.
Медетомидин представляет собой соединение формулы (XX) и является альфа2 адренергическим агонистом, который в настоящее время применяется в качестве седативного и анальгезирующего средства в ветеринарии и оценивается в качестве обезболивающего.
Медетомидин представляет собой 4-алкилимидазол. 4-Алкилимидазолы без дополнительных заместителей на атоме азота обычно являются смесями двух таутомеров. Например, в случае медетомидина, две таутомерные формы, представленные соединением формулы (XX) и соединением формулы (ХХ-Т)
будут обычно взаимопревращаться, если медетомидин находится в растворе или некристаллическом состоянии. Преобладает ли одна из таутомерных форм, либо они присутствуют в равных количествах зависит от различных факторов, таких как рН, растворитель или температура.
В данном тексте формула (XX) используется для медетомидина и, как подразумевается, включает как таутомерные формы, так и их смеси.
υδ 2010/0048915 А раскрывает способ получения медетомидина по реакции галогенированных имидазолов с 2,3-диметилбензальдегидом с использованием реактивов Гриньяра.
СогЙ1 и др., δνηΐΐι. Соттип. 1996, 26, 1585-1593 раскрывает получение медетомидина по реакции 4имидазолкарбоксальдегида с бромидом 2,3-диметилфенилмагния.
\νϋ 00/42851 А раскрывает применение медетомидина для ингибирования обрастания морскими организмами поверхностей.
В известных способах получения соединения формулы (XX) часто используют защитные группы, например трифенилметильные (тритильные) остатки, что вызывает высокий расход материалов и необходимость проведения стадий введения/снятия защиты. Следовательно, эти синтезы являются длинными и дорогими. Более того, используют довольно дорогие и не являющиеся легко доступными исходные вещества.
Существовала потребность в пути синтеза, который не требует использования защитных групп, начинается с менее дорогих субстратов, избегает больших объемов отходов и имеет удовлетворительные выходы.
В нижеследующем тексте галоген означает Р, С1, Вг или I, предпочтительно С1, Вг или I;
алкил означает линейный, разветвленный, циклический или циклоалкил, предпочтительно он имеет общепринятое значение - линейный или разветвленный алкил; если не указано иное. Примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил, адамантил и т.п.;
циклический алкил или циклоалкил, как предполагается, включает циклоалифатические, бициклоалифатические и трициклические алифатические остатки;
алкан означает линейный, разветвленный или циклический алкан, предпочтительно линейный или разветвленный алкан;
алканол означает гидроксиалкан с алканом, имеющим определенное выше значение, также с его предпочтительными вариантами осуществления;
Ас - ацетил;
(Ви - третичный бутил;
ΌΒυ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
ΌΑΒί',Ό - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан;
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид; гексаны - смесь изомерных гексанов;
ΝΜΡ - Юметил-2-пирролидон;
ОТ£ - трифторметансульфонат, также известный как трифлат; сульфаминовая кислота - ΗΟ-δΟ2-ΝΗ2;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ксилол - 1,2-диметилбензол, 1,3-диметилбензол, 1,4-диметилбензол или их смесь; если не указано иное.
- 1 027921
Объектом изобретения является способ получения соединения формулы (XX)
который включает следующие четыре стадии (01), (02). (Ν) и (М1):
а) стадия (ф1) включает реакцию (01-реак.), которая представляет собой реакцию соединения формулы (XXV)
где К.1 означает Вг, С1, или I;
с реагентом (01-реаг.). выбранным из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, цинка, кальция, хлорида пропилмагния, бромида пропилмагния, бутиллития и их смесей;
б) стадия (ф2) включает реакцию (02-реак.), которая представляет собой реакцию соединения, полученного на стадии (ф1) с хлорацетоном, с получением соединения формулы (XXII);
в) стадия (Ν) включает реакцию (Ν-реак.), которая представляет собой реакцию соединения формулы (XXII)
с катализатором (Ν-кат.), выбранным из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, птолуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, НС1, НВг, Н2§О4, ΗΝΟ3, Н3РО4, НС1О4, ВС13, ВВг3, ΒΡ3ΟΕΪ2, ВРз8Ме2, ВР3 ТГФ, М§Ск, МуВг, М§12, А1С1з, Α1(Ο-€ι_4 алкила)з, διιίΈ ΤΐΟ,, Τΐ(Ο-€ι-4 алкила)4, ΖγΟ4, В12О3, В1С13, ΖηΟ2, РЬС12, РеС13, 8сС13, №С12, УЬ(ОТГ)3, УЬ(С1)3, ОаС13, А1Вг3, Се(ОТ1)3, ЫС1, Си(ВР4)2, Си(ОТ1)2, №Вг2(РРй3)2, №Вг2, №С12, Рб(ОАс)2, РбС12, Р1С12, ШС13, кислотного неорганического твердого вещества, кислотной ионообменной смолы, углерода, обработанного неорганической кислото, и их смесей;
с получением соединения формулы (XXI), и
г) стадия (М1) включает реакцию (М1-реак.), которая представляет собой реакцию между соединением формулы (XXI)
и реагентом (М-реаг.) и реагентом (М-А) в растворителе (М-раств.);
где реагент (М-реаг.) выбирают из группы, состоящей из п-толуолсульфонилметилизоцианида, трифторметансульфонилметилизоцианида, метансульфонилметилизоцианида, бензолсульфонилметилизоцианида, 4 -ацетамидобензолсульфонилметилизоцианида и их смесей;
реагент (М-А) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, птолуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида, мочевины, уротропина, этилкарбамата, ацетамида и их смесей;
растворитель (М-раств.) выбирают из группы, состоящей из Ν,Ν-диметилформамида, С1.6 алканола, формамида, 1,2-диметоксиэтана, ИМР, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, Ν,Νдиметилацетамида, воды, ацетамида и их смесей;
с получением соединения формулы (XX).
Предпочтительно реагент (М-реаг.) выбирают из группы, состоящей из птолуолсульфонилметилизоцианида, бензолсульфонилметилизоцианида и их смесей;
более предпочтительно реагент (М-реаг.) представляет собой п-толуолсульфонилметилизоцианид.
Предпочтительно реагент (М-А) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, п-толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида и их смесей;
более предпочтительно реагент (М-А) выбирают из группы, состоящей из аммиака, птолуолсульфонамида, бензолсульфонамида, формамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина и их смесей;
еще более предпочтительно реагент (М-А) выбирают из группы, состоящей из аммиака, птолуолсульфонамида, формамида и их смесей;
- 2 027921 в особенности, реагент (М-А) представляет собой аммиак или формамид.
Предпочтительно реакцию (М1-реак.) проводят в присутствии соединения (М-соед.), соединение (М-соед.) выбирают из группы, состоящей из аммиака, тритиламина, Ναί','Ν. Κί'.'Ν. пиперидина, ΌΒυ, ΌΑΒΟΟ, триэтиламина, трибутиламина, 4-диметиламинопиридина, пиридина, !ВиОК, ΙΒιιΘΝ;γ ΝαΗΟΟ;,, Ж2СО3, (ΝΗ4)НСО3, (ΝΗ4)20Ο3, КНСО3, К2СО3, ЫаОАс, КОАс, ΝαΟΗ, КОН, Са(ОН)2, КР и их смесей;
предпочтительно соединение (М-соед.) выбирают из группы, состоящей из аммиака, тритиламина, ХаСЫ, КСХ, пиперидина, !ВиОК, 1ВиОХа, КОН, К2СО3, Ха2СО3, КР и их смесей;
более предпочтительно соединение (М-соед.) выбирают из группы, состоящей из аммиака, ХаСХ, КСХ, пиперидина, !ВиОК, ίΒиΟХа, К2СО3, Ха2СΟ3, КР и их смесей;
еще более предпочтительно соединение (М-соед.) выбирают из группы, состоящей из аммиака, ХаСХ, К2СО3, !ВиОК, ΙΒιιΟΝ;γ Ха2СΟ3 и их смесей;
в особенности соединение (М-соед.) выбирают из группы, состоящей из аммиака, ХаСХ, !ВиОК, ίΒиΟХа, К2СО3, Ха2СΟ3 и их смесей;
более конкретно, соединение (М-соед.) представляет собой К2СО3, Ха2СΟ3, ХаСХ или аммиак; еще более конкретно, соединение (М-соед.) представляет собой Ха2СΟ3. ХаСХ или аммиак. Предпочтительно растворитель (М-раств.) выбирают из группы, состоящей из Ν,Νдиметилформамида, метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, воды, формамида, 1,2-диметоксиэтана, ΝΜΡ, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, Ν,Νдиметилацетамида, ацетамида и их смесей;
более предпочтительно растворитель (М-раств.) выбирают из группы, состоящей из Ν,Νдиметилформамида, метанола, этанола, этилкарбамата, формамида, ацетамида и их смесей.
Реагент (М-А) может применяться как таковой или в виде раствора в растворителе (М-А). Растворитель (М-А) является одинаковым с растворителем (М-раств.) или отличается от него, предпочтительно одинаковым, и включает ту же группу растворителей, что и растворитель (М-раств.), в том числе в части всех предпочтительных вариантов растворителя (М-раств.).
Когда реагентом (М-А) является аммиак, тогда реагент (М-А) предпочтительно используют в виде раствора, предпочтительно в виде раствора в метаноле или этаноле.
В случае этилкарбамата, формамида и ацетамида реагент (М-А) может быть одинаковым с (Мраств.) и может использоваться в качестве растворителя (М-раств.).
Предпочтительно реакционная температура реакции (М1-реак.) составляет от -10 до 250°С, более предпочтительно от 0 до 200°С, еще более предпочтительно от 10 до 180°С.
Реакция (М1-реак.) может быть осуществлена в системе, которая является закрытой или сообщается с атмосферой;
предпочтительно реакцию (М1-реак.) проводят в закрытой системе.
В закрытой системе давление зависит главным образом от температуры кипения растворителя (Мраств.), от количества используемого аммиака и от реакционной температуры реакции (М1-реак.);
предпочтительно реакцию (М1-реак.) проводят при давлении от атмосферного давления до 20 бар, более предпочтительно от атмосферного давления до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар.
Предпочтительно реакционное время реакции (М1-реак.) составляет от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 30 мин до 48 ч, еще более предпочтительно от 30 мин до 24 ч.
Реакцию (М1-реак.) можно проводить при постоянной температуре или температура может изменяться в ходе реакции. Например, реакция может протекать в течение определенного времени при первой температуре, и затем в течение заданного времени при второй температуре, отличающейся от первой температуры;
альтернативно, температура может изменяться с течением реакции постоянно.
Предпочтительно используют от 0.5 до 10 моль/экв., более предпочтительно от 0.5 до 5 моль/экв., еще более предпочтительно от 0.5 до 3 моль/экв. реагента (М-реаг.), где число моль/экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Когда используют один или несколько реагентов (М-А), отличающихся от аммиака, формамида и этилкарбамата, общее количество веществ, отличающихся от аммиака, формамида и этилкарбамата, используемых в качестве реагента (М-А), предпочтительно составляет от 1.0 до 10 моль/экв., более предпочтительно от 1.1 до 5 моль/экв., еще более предпочтительно от 1.1 до 3 моль/экв., где число моль/экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Когда в качестве реагента (М-А) используют аммиак, формамид, этилкарбамат или их смеси, предпочтительно используют от 1.0 до 100 моль/экв., более предпочтительно от 1.1 до 50 моль/экв., еще более предпочтительно от 1.1 до 30 моль/экв. аммиака, формамида, этилкарбамата или их смесей, где число моль/экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Когда в качестве реагента (М-А) используют одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из аммиака, формамида и этилкарбамата, и одно или несколько веществ, отличающихся от аммиака, формамида и этилкарбамата, приведенные количества для аммиака, формамида и этилкарбама- 3 027921 та, и приведенные количества для одного или нескольких веществ, отличающихся от аммиака, формамида и этилкарбамата, составляют в сумме общее количество реагента (М-А); общее количество реагента (М-А) предпочтительно составляет от 1.0 до 100 моль/экв., более предпочтительно от 1.1 до 50 моль/экв., еще более предпочтительно от 1.1 до 30 моль/экв., где число моль/экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Предпочтительно используют от 0.01 до 15 моль/экв., более предпочтительно от 0.02 до 10 моль/экв., еще более предпочтительно от 0.02 до 5 моль/экв. соединения (М-соед.), где число моль/экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Когда реагент (М-А) не представляет собой одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из аммиака, формамида и этилкарбамата, тогда предпочтительно используют от 1 до 15 моль/экв., более предпочтительно от 1 до 10 моль/экв., еще более предпочтительно от 1 до 5 моль/экв. соединения (М-соед.), где число моль/экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Предпочтительно количество растворителя (М-раств.) равно 0.5-20 кратному, более предпочтительно 1-20 кратному, еще более предпочтительно 2-20 кратному от массы соединения формулы (XXI).
Предпочтительно реакцию (М1-реак.) проводят в инертной атмосфере.
Когда в качестве реагента (М-А) используют тритиламин, продукт реакции (М1-реак.) может представлять собой Ν-тритилмедетомидин, и тритильный остаток должен быть удален.
Предпочтительно в этом случае способ получения соединения формулы (XX) включает дополнительную стадию (М2); стадию (М2) осуществляют после стадии (М1); стадия (М2) включает реакцию (М2-реак.);
реакция (М2-реак.) представляет собой обработку продукта реакции (М1-реак.) кислотой (Мкислота детрит.). Кислоту (М-кислота детрит.) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты, НС1 или их смесей.
Кислота (М-кислота детрит.) может быть использована в виде водного раствора.
Может быть использована любая последовательность реакции реагента (М-реаг.) и реагента (М-А) с соединением формулы (XXI) в реакции (М1-реак.):
соединение формулы (XXI) можно сначала подвергнуть реакции с реагентом (М-реаг.) и затем добавить реагент (М-А);
или соединение формулы (XXI) можно сначала подвергнуть реакции с реагентом (М-А) и затем добавить реагент (М-реаг.);
или соединение формулы (XXI) можно одновременно подвергнуть реакции с реагентом (М-реаг.) и с реагентом (М-А), этот вариант осуществления предпочтительно пригоден для случая, когда реагент (МА) и растворитель (М-раств.) являются одинаковыми и представляют собой формамид, этилкарбамат или ацетамид; предпочтительно формамид.
Предпочтительно соединение формулы (XXI) сначала подвергают реакции с реагентом (М-реаг.) и затем добавляют реагент (М-А);
или соединение формулы (XXI) одновременно подвергают реакции с реагентом (М-реаг.) и с реагентом (М-А).
Следовательно, стадия (М1) может быть осуществлена тремя альтернативными путями, тремя альтернативными путями являются альтернатива (М1-А1), альтернатива (М1-А2) и альтернатива (М1-А3).
Альтернатива (М1-А1) включает две последовательные стадии, первую стадию (М1-А1-1) и вторую стадию (М1-А1-2);
стадия (М1-А1-1) включает реакцию (М1-А1-1);
реакция (М1-А1-1) представляет собой реакцию соединения формулы (XXI) с реагентом (М-реаг.) в присутствии соединения (М-соед.) в растворителе (М-раств.);
стадия (М1-А1-2) включает реакцию (М1-А1-2);
реакция (М1-А1-2) представляет собой реакцию реакционного продукта реакции (М1-А1-1) с реагентом (М-А) в растворителе (М-раств.).
Предпочтительно реакционная температура реакции (М1-А1-1) составляет от -10 до 250°С, более предпочтительно от 0 до 200°С, еще более предпочтительно от 10 до 180°С.
Предпочтительно реакционная температура реакции (М1-А1-2) составляет от 20 до 250°С, более предпочтительно от 50 до 200°С, еще более предпочтительно от 80 до 180°С.
Предпочтительно от 0.01 до 1 моль/экв., более предпочтительно от 0.02 до 1 моль/экв., еще более предпочтительно от 0.02 до 1 моль/экв. соединения (М-соед.) используют в реакции (М1-А1-1), где число моль/экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Реакция (М1-А1-2) может быть проведена в присутствии соединения (М-соед.).
Когда реагент (М-А) не представляет собой одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из аммиака, формамида и этилкарбамата, тогда реакцию (М1-А1-2) предпочтительно проводят в
- 4 027921 присутствии соединения (М-соед.); предпочтительно используют от 1 до 15 моль/экв., более предпочтительно от 1 до 10 моль/экв., еще более предпочтительно от 1 до 5 моль/экв. соединения (М-соед.), где число моль/экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
После реакции (М1-А1-1) реакционный продукт реакции (М1-А1-1) может быть выделен с помощью стандартных методов, таких как гидролиз, фильтрование, упаривание летучих компонентов, экстрагирование, промывка, сушка, концентрирование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники.
Реакционный продукт реакции (М1-А1-1) представляет собой соединение формулы (XXIII)
в которой
К2 означает 4-толил, фенил, 4-ацетамидофенил, метил или трифторметил; предпочтительно К2 означает 4-толил, что означает соединение формулы (23)
Соединение формулы (XXIII) может быть выделено после реакции (М1-А1-1) путем добавления воды к реакционной смеси, полученной при реакции (М1-А1-1). Добавление воды осаждает соединение формулы (XXIII). Соединение формулы (XXIII) затем можно выделить путем фильтрования предпочтительно с последующей промывкой и сушкой. Соединение формулы (XXIII) может быть дополнительно очищено путем кристаллизации.
Объем воды, используемой для этого осаждения, предпочтительно равен 0.01-5-кратному, более предпочтительно 0.05-2-кратному от объема растворителя (М-раств.).
Альтернатива (М1-А2) включает две последовательные стадии, первую стадию (М1-А2-1) и вторую стадию (М1-А2-2);
стадия (М1-А2-1) включает реакцию (М1-А2-1);
реакция (М1-А2-1) представляет собой реакцию соединения формулы (XXI) с реагентом (М-А) в растворителе (М-раств.);
стадия (М1-А2-2) включает реакцию (М1-А2-2).
реакция (М1-А2-2) представляет собой реакцию реакционного продукта реакции (М1-А2-1) с реагентом (М-реаг.) в присутствии соединения (М-соед.) в растворителе (М-раств.).
Предпочтительно реакционная температура реакции (М1-А2-1) составляет от 0 до 250°С, более предпочтительно от 10 до 200°С, еще более предпочтительно от 20 до 180°С.
Предпочтительно реакционная температура реакции (М1-А2-2) составляет от -10 до 250°С, более предпочтительно от 0 до 200°С, еще более предпочтительно от 20 до 180°С.
В случае если реагент (М-А) не является аммиаком и тритиламином, реакция (М1-А2-1) может быть проведена в присутствии кислоты (М1-А2-1); кислоту (М1-А2-1) выбирают из группы, состоящей из η-толуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты и бензолсульфоновой кислоты;
предпочтительно в реакции (М1-А2-1) используют от 0.01 до 1 моль/экв., более предпочтительно от 0.05 до 0.5 моль/экв., еще более предпочтительно от 0.1 до 0.3 моль/экв. кислоты (М1-А2-1), где число моль/экв.пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Реакция (М1-А2-1) может быть проведена в присутствии соединения (М-соед.).
Когда реагент (М-А) не представляет собой одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из аммиака, формамида и этилкарбамата, тогда реакцию (М1-А2-1) предпочтительно проводят в присутствии соединения (М-соед.); предпочтительно используют от 1 до 15 моль/экв., более предпочтительно от 1 до 10 моль/экв., еще более предпочтительно от 1 до 5 моль/экв. соединения (М-соед.), где число моль/экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Предпочтительно в реакции (М1-А2-2) используют от 0.01 до 1 моль/экв., более предпочтительно от 0.02 до 1 моль/экв., еще более предпочтительно от 0.02 до 1 моль/экв. соединения (М-соед.), где число моль/экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
Альтернатива (М1-А3) включает стадию (М1-А3-1)
- 5 027921 стадия (М1-А3-1) включает реакцию (М1-А3-1);
реакция (М1-А3-1) представляет собой реакцию соединения формулы (XXI) с реагентом (М-реаг.) и с реагентом (М-А) в растворителе (М-раств.).
Предпочтительно реакционная температура реакции (М1-А3-1) составляет от 0 до 250°С, более предпочтительно от 20 до 200°С, еще более предпочтительно от 50 до 180°С.
Реакция (М1-А3-1) может быть проведена в присутствии соединения (М-соед.); предпочтительно в реакции (М1-А3-1) используют от 1 до 15 моль/экв., более предпочтительно от 1 до 10 моль/экв., еще более предпочтительно от 1 до 5 моль/экв. соединения (М-соед.), где число моль/экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXI).
В случае всех этих трех альтернатив реагент (М-реаг.), реагент (М-А), соединение (М-соед.) и растворитель (М-раств.) являются такими, как определено в настоящем документе, также включая все их предпочтительные варианты осуществления.
После завершения реакции (М1-реак.) соединение формулы (XX) может быть выделено с помощью стандартных методов, таких как упаривание летучих компонентов, экстрагирование, промывка, сушка, концентрирование, фильтрование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники.
Предпочтительно летучие компоненты реакционной смеси удаляют путем упаривания при пониженном давлении.
Предпочтительно реакционную смесь, получающуюся после реакции (М1-реак.), или реакционную смесь, получающуюся после реакции (М2-реак.), можно экстрагировать растворителем (М-экстр.), растворитель (М-экстр.) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из воды, толуола, бензола, ксилола, хлорбензола, дихлорметана, хлороформа, сложного С1-8 алкилового эфира уксусной кислоты и их комбинаций;
сложный С1-8 алкиловый эфир уксусной кислоты предпочтительно представляет собой сложный С1-4 алкиловый эфир уксусной кислоты, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из этилацетата, изопропилацетата и бутилацетата;
предпочтительно растворитель (М-экстр.) выбирают из группы, состоящей из толуола, дихлорметана, этилацетата, изопропилацетата и их смесей.
После экстрагирования можно осуществлять фильтрование и концентрирование экстракта.
Предпочтительно после экстрагирования растворителем (М-экстр.) экстракт, полученный в результате экстрагирования растворителем (М-экстр.), можно экстрагировать водным раствором кислоты (Мкисл.). Кислоту (М-кисл.) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из щавелевой кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, МН4С1, НС1, НВг, Н2§04, Н3Р04 и их смесей.
Экстракт, полученный в результате экстрагирования водным раствором кислоты (М-кисл.), можно промыть растворителем (М-промыв.).
Предпочтительно растворитель (М-промыв.) выбирают из группы, состоящей из толуола, бензола, ксилола, хлорбензола, дихлорметана, хлороформа, сложного С1-8 алкилового эфира уксусной кислоты и их смесей; сложный С1-8 алкиловый эфир уксусной кислоты предпочтительно представляет собой сложный С1-4 алкиловый эфир уксусной кислоты, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из этилацетата, изопропилацетата и бутилацетата.
Продукт может быть выделен путем концентрирования экстракта, который промывали растворителем (М-промыв.).
В другом предпочтительном варианте реакционную смесь, получающуюся после реакции (М1реак.), или реакционную смесь, получающуюся после реакции (М2-реак.), можно без упомянутого выше экстрагирования растворителем (М-экстр.) подкислить путем смешивания с водным раствором кислоты (М-кисл.). Смесь, которую получают таким образом, можно промыть растворителем (М-промыв.), а продукт можно выделить путем концентрирования.
Если должен быть выделен депротонированный медетомидин, суспензию или раствор соли медетомидина, предпочтительно водную суспензию или раствор соли медетомидина, можно подщелочить путем добавления основания (М-подщел.) или водного раствора основания (М-подщел.);
предпочтительно основание (М-подщел.) выбирают из группы, состоящей из №НС03. №2С03. Ыа0Н и их смесей.
Предпочтительно основание (М-подщел.) добавляют в таком количестве, что рН получающейся смеси составляет от 7 до 12, более предпочтительно от 8 до 10, еще более предпочтительно от 8 до 9.
После добавления основания (М-подщел.) водную фазу можно экстрагировать растворителем (Мэкстр.) с последующим выделением продукта путем концентрирования экстракта.
Предпочтительно любую промывку любой органической фазы после реакции (М1-реак.) или после реакции (М2-реак.) можно осуществить с помощью воды, основания (М-подщел.), водного раствора основания (М-подщел.) или солевого раствора.
Предпочтительно любое экстрагирование любой водной фазы после реакции (М1-реак.) или после
- 6 027921 реакции (М2-реак.) осуществляют растворителем (М-экстр.).
Предпочтительно реакционную смесь после реакции (М1-реак.) или после реакции (М2-реак.) сначала концентрируют при пониженном давлении, затем разбавляют водой и подкисляют кислотой (Мкислота), как описано выше, промывают растворителем (М-промыв.), причем растворителем (Мпромыв.) предпочтительно является толуол, подщелачивают основанием (М-подщел.), причем основанием (М-подщел.) предпочтительно является водный раствор №НСО3. и затем экстрагируют растворителем (М-экстр.), причем растворитель (М-экстр.) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из толуола, дихлорметана, изопропилацетата и этилацетата; с последующим выделением продукта путем концентрирования экстракта.
В другом предпочтительном варианте соединение формулы (XX) очищают после реакции (М1реак.) или после реакции (М2-реак.) с помощью хроматографии.
Предпочтительно любую органическую фазу можно сушить над Мд§О4 или Ыа28О4.
Любое концентрирование предпочтительно осуществляют путем дистилляции, предпочтительно при пониженном давлении.
Соединение формулы (XX) предпочтительно можно очистить путем кристаллизации или дистилляции при пониженном давлении, более предпочтительно путем кристаллизации из смеси циклогексана и толуола, еще более предпочтительно из смеси циклогексан:толуол 99:1 об./об.
Соединение формулы (XX) также можно превратить в соль путем смешивания с кислотой (Мкислотой для соли), кислоту (М-кислоту для соли) предпочтительно используют в виде водного раствора, кислоту (М-кислоту для соли) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, щавелевой кислоты, НС1 и Н2§О4;
затем ее можно выделить путем фильтрования и очистить с помощью перекристаллизации в растворителе (М-крист.), растворитель (М-крист.) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из воды, этанола, метанола, изопропанола, ацетонитрила, гексана, циклогексана, гептана, толуола, этилацетата и их смесей; перекристаллизация может быть многократной с использованием другого растворителя (М-крист.).
Предпочтительно кислотное неорганическое твердое вещество в перечне возможных соединений для катализатора (Ν-кат.) представляет собой алюмосиликат.
Предпочтительно кислотную ионообменную смолу в перечне возможных соединений для катализатора (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола и перфторированных разветвленных или линейных полиэтиленов, причем эти полимеры функционализированы §О3Н группами;
более предпочтительно кислотную ионообменную смолу выбирают из группы, состоящей из сополимеров стирола и дивинилбензола, содержащих более 5% дивинилбензола, предпочтительно являющихся макропористыми, и перфторированных полиэтиленов, причем эти полимеры функционализированы §О3Н группами.
Предпочтительно неорганическую кислоту в перечне возможных соединений для катализатора (Νкат.), которой обрабатывают углерод, выбирают из группы, состоящей из НС1, Н2§О4 и НNО3.
Предпочтительно катализатор (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, η-толуолсульфоновой кислоты, НС1, НВг, Н2§О4, Н3РО4, ВС13, ВР3ОЕ12, МдС12, МдВг2, А1С13, ΖηΟ2, Си(ВР4)2, алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы, углерода, обработанного НС1, Н2§О4 или НNО3 и их смесей;
более предпочтительно катализатор (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, метансульфоновой кислоты, η-толуолсульфоновой кислоты, НС1, Н2§О4, ВР3ОЕ12, Си(ВР4)2, алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы, и их смесей;
еще более предпочтительно катализатор (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из метансульфоновой кислоты, η-толуолсульфоновой кислоты, Н2§О4, ВР3ОЕ12, Си(ВР4)2, алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы, и их смесей;
в особенности катализатор (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из метансульфоновой кислоты, η-толуолсульфоновой кислоты, Н2§О4, ВР3ОЕ12 и их смесей.
Предпочтительно реакцию (Ν-реак.) проводят в растворителе (Ν-раств.).
Растворитель (Ν-раств.) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из воды, трет-бутанола, изопропанола, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, метил-ТГФ, ΝΜΡ, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, бензола, хлорбензола, гексана, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты и их смесей;
более предпочтительно из воды, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, толуола, циклогексана, этилацетата, уксусной кислоты, муравьиной кислоты и их смесей;
еще более предпочтительно из воды, ацетонитрила, пропионитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2диметоксиэтана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, толуола, этилацетата и их смесей;
в особенности из ацетонитрила, ТГФ, 2-метил-ТГФ, дихлорметана, толуола, этилацетата и их смесей.
- 7 027921
Катализатор (Ν-кат.) может быть использован в чистой форме или в виде гидрата.
Катализатор (Ν-кат.) может быть использован в виде раствора в растворителе (Ν-раств.).
Предпочтительно молярное соотношение между катализатором (Ν-кат.) и соединением формулы (XXII) составляет от 1:1000 до 10:1, более предпочтительно от 1:100 до 5:1, еще более предпочтительно от 1:50 до 1:1, в особенности от 1:25 до 1:2.
Предпочтительно реакционная температура реакции (Ν-реак.) составляет от -20 до 200°С, более предпочтительно от 0 до 150°С, еще более предпочтительно от 10 до 100°С.
Реакция (Ν-реак.) может быть проведена в системе, которая является закрытой или сообщается с атмосферой.
В закрытой системе давление зависит главным образом от температуры кипения растворителя (Νраств.) и от реакционной температуры реакции (Ν-реак.).
Предпочтительно реакцию (Ν-реак.) проводят при давлении от 0.01 до 20 бар, более предпочтительно от 0.1 до 10 бар, еще более предпочтительно от атмосферного давления до 5 бар.
Более предпочтительно реакцию (Ν-реак.) проводят в открытой системе.
Предпочтительно реакционное время реакции (Ν-реак.) составляет от 30 мин до 72 ч, более предпочтительно от 1 ч до 48 ч, еще более предпочтительно от 1.5 ч до 24 ч.
Альтернативно, реакция (Ν-реак.) может быть проведена в виде непрерывной газофазной реакции путем пропускания упаренного соединения формулы (XXII) над катализатором (Ν-кат.). Эта газофазная реакция может быть проведена в присутствии инертного газа, инертный газ предпочтительно выбирают из группы, состоящей из азота, благородного газа и диоксида углерода.
После реакции (Ν-реак.) соединение формулы (XXI) может быть выделено с помощью стандартных методов, таких как упаривание летучих компонентов, экстрагирование, промывка, сушка, концентрирование, фильтрование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники.
Предпочтительно любые летучие компоненты, содержащиеся в реакционной смеси или добавленные или образованные в ходе обработки, можно удалить путем упаривания при пониженном давлении.
Предпочтительно реакционную смесь, получающуюся после реакции (Ν-реак.) или любую водную фазу в ходе обработки смеси после реакции (Ν-реак.) можно экстрагировать растворителем (М-экстр.), где растворитель (М-экстр.) определен выше, также включая все его предпочтительные варианты осуществления.
Предпочтительно любую промывку любой органической фазы после реакции (Ν-реак.) можно осуществить с помощью воды, с помощью основания (М-подщел.), водного раствора основания (Мподщел.), с помощью водного раствора кислоты (М-кислота) или солевого раствора; где основание (Мподщел.) и кислота (М-кислота) определены выше, также включая все их предпочтительные варианты осуществления.
Любое экстрагирование или промывка может осуществляться с последующим фильтрованием и концентрированием экстракта или промытой смеси.
В другом предпочтительном варианте соединение формулы (XXI) очищают после реакции (Ν-реак.) с помощью хроматографии.
Предпочтительно любую органическую фазу можно сушить над М§§04 или Ν;·ι2δϋ4.
Любое концентрирование предпочтительно осуществляют путем дистилляции, предпочтительно при пониженном давлении.
Соединение формулы (XXI) можно получить на стадии (Ν) в виде альдегида, как изображено в формуле (XXI), но также в виде его гидрата или полуацеталя. Полуацеталь соединения формулы (XXI), который может быть получен как продукт из стадии (Ν), может быть продуктом реакции присоединения между альдегидом, как изображено в формуле (XXI), и спиртом, выбранным из группы, состоящей из трет-бутанола и изопропанола, или между альдегидом, как изображено в формуле (XXI), и любым спиртом, который используют в ходе выделения после реакции (Ν-реак.).
Также такой гидрат и такой полуацеталь можно непосредственно использовать на стадии (М1).
Когда соединение формулы (XXI) получают по реакции (Ν-реак.) в виде его гидрата или полуацеталя, гидрат или полуацеталь можно превратить в альдегид с помощью стандартных реакций, известных специалисту в данной области техники.
В другом предпочтительном варианте соединение (XXI) не выделяют после реакции (Ν-реак.). Предпочтительно реакцию (Ν-реак.) и реакцию (М1-реак.) проводят в одном и том же реакционном сосуде. Более предпочтительно после реакции (Ν-реак.) растворитель (Ν-раств.) удаляют путем упаривания, и реакцию (М1-реак.) проводят после упаривания растворителя (Ν-раств.) и в том же реакционном сосуде, что и реакцию (Ν-реак.).
Предпочтительно К.1 означает Вг.
Предпочтительно реагент (ф1-реаг.) выбирают из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития, и их смесей;
- 8 027921 более предпочтительно реагент (01-реаг.) выбирают из группы, состоящей из лития, магния, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, н-бутиллития и их смесей.
Реакция (01-реак.) может быть проведена в присутствии катализатора (01 -кат.);
катализатор (01-кат.) выбирают из группы, состоящей из йода, 1,2-дибромэтана, ΤίΟ14, А1С13, РЬС12,
ΒίΟ13, ЫС1 и их смесей.
Предпочтительно реакцию (01-реак.) проводят в растворителе (01-раств.).
Предпочтительно реакцию (02-реак.) проводят в растворителе (02-раств.).
Предпочтительно растворитель (01-раств.) и растворитель (02-раств.) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из ТГФ, толуола, гептана, метилциклогексана, этилциклогексана, гексана, 2-метил-ТГФ, ΝΜΡ, диэтилового эфира, метил-третбутилового эфира, метоксициклопентана, диизопропилового эфира, 2,2,5,5-тетраметил-ТГФ, 1,2диметоксиэтана, ^^№,№-тетраметил-1,2-этилендиамина, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, три-С1-4 алкиламина и их смесей;
более предпочтительно из группы, состоящей из ТГФ, толуола, гептана, гексана, 2-метил-ТГФ, 1,2диметоксиэтана, метил-трет-бутилового эфира, метоксициклопентана, три-С1-4 алкиламина и их смесей;
еще более предпочтительно из группы, состоящей из ТГФ, толуола, гептана, гексана, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиэтана, триэтиламина и их смесей.
Когда в качестве растворителя используют гептан, его часто используют в виде смеси изомерных гептанов.
В одном отдельном варианте растворитель (01-раств.) представляет собой ТГФ, гексан или их смесь, и растворитель (02-раств.) представляет собой ТГФ, гексан, толуол или их смесь.
В другом отдельном варианте растворитель (01-раств.) и растворитель (02-раств.) являются одинаковыми.
Реакционные температуры реакции (01-реак.) и реакции (02-реак.) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга предпочтительно составляют от -100 до 150°С, более предпочтительно от -90 до 100°С и еще более предпочтительно от -80 до 80°С.
Реакция (01-реак.) и реакция (02-реак.) могут быть проведены при постоянной температуре, или температура может изменяться с течением реакций. Например, реакции могут протекать в течение определенного времени при первой температуре, и затем в течение последующего времени при второй температуре, отличающейся от первой температуры. Альтернативно, температура может изменяться с течением реакции постоянно.
Реакционное время реакции (01-реак.) и реакции (02-реак.) является одинаковым или разным и независимо друг от друга предпочтительно составляет от 30 мин до 48 ч, более предпочтительно от 1 до 24 ч, еще более предпочтительно от 2 до 12 ч.
Количества растворителя (01-раств.) и растворителя (02-раств.) являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга предпочтительно являются 2-40-кратными, более предпочтительно 320-кратными, еще более предпочтительно 5-10-кратными от массы соединения формулы (XXV) в случае растворителя (01-раств.) и от массы реакционного продукта реакции (01-реак.) в случае растворителя (02-раств.).
Предпочтительно используют от 1.0 до 10 моль/экв., более предпочтительно от 1.1 до 5 моль/экв., еще более предпочтительно от 1.1 до 3 моль/экв. реагента (01-реаг.), где число моль/экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXV).
Предпочтительно используют от 1.0 до 10 моль/экв., более предпочтительно от 1.1 до 5 моль/экв., еще более предпочтительно от 1.1 до 3 моль/экв. хлорацетона, где число моль/экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXV).
Предпочтительно реакцию (01-реак.) и реакцию (02-реак.) проводят при атмосферном давлении.
Предпочтительно реакцию (01-реак.) и реакцию (02-реак.) проводят в инертной атмосфере. Предпочтительно инертная атмосфера достигается путем применения инертного газа, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из аргона, другого благородного газа, низкокипящего алкана, азота и их смесей.
Низкокипящий алкан предпочтительно представляет собой С1-3 алкан, т.е. метан, этан или пропан.
После реакции (02-реак.) соединение формулы (XXII) может быть выделено с помощью стандартных методов, таких как упаривание летучих компонентов, экстрагирование, промывка, сушка, концентрирование, кристаллизация, дистилляция, хроматография и любая их комбинация, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники.
Предпочтительно реакционный продукт реакции (01-реак.) не выделяют.
Предпочтительно реакцию (01-реак.) и реакцию (02-реак.) проводят последовательно.
Предпочтительно реакцию (01-реак.) и реакцию (02-реак.) проводят в одном реакционном сосуде.
В другом предпочтительном варианте реакция (01-реак.) и реакция (02-реак.) могут быть проведены в одном реакционном сосуде путем добавления реагента (01-реаг.) к смеси соединения формулы (XXV) и хлорацетона в растворителе (01-раств.).
- 9 027921
Предпочтительно для выделения соединения формулы (XXII) после реакции (02-реак.) с реакционной смесью, полученной при реакции (02-реак.), объединяют реагент (03);
реагент (03) выбирают из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, ΝΗ.·|Ο. НС1, НВг, ΗΝΟ3, Н2§04, Н3РО4, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, муравьиной кислоты и их смесей.
Предпочтительно реагентом (03) является вода или водный НН4С1; более предпочтительно реагентом (03) является вода.
Предпочтительно используют от 0.01 до 1000 моль/экв., более предпочтительно от 0.02 до 1000 моль/экв. реагента (03), где число моль/экв. пересчитано на моль соединения формулы (XXV). Реагент (03) используют для нейтрализации любого избытка реагента (01-реаг.), следовательно количество реагента (03) корректируется с учетом избытка реагента (01-реаг.), используемого в реакции (01-реак.).
Соединение формулы (XXII) предпочтительно выделяют с применением обычных методов, таких как упаривание летучих компонентов, гидролиз и необязательное подкисление более высококипящего остатка, экстрагирование и дистилляция.
Соединение формулы (XXII) предпочтительно можно очистить путем кристаллизации или дистилляции при пониженном давлении.
Любое экстрагирование водной фазы предпочтительно осуществляют растворителем (О-экстракт), растворитель (О-экстракт) представляет собой бензол, толуол, этилацетат или изопропилацетат.
Предпочтительно любую органическую фазу можно сушить сульфатом магния.
Любое концентрирование предпочтительно осуществляют путем дистилляции, предпочтительно при пониженном давлении.
Соединения формул (XX), (ХХ-Т), (XXI), (XXII), (XXIII) и (23) являются хиральными соединениями, и формулы включают любой энантиомер, а также любую смесь энантиомеров соединений формул (XX), (ХХ-Т), (XXI), (XXII), (XXIII) или (23) соответственно.
Энантиомеры можно разделить с помощью обычной методики, известной в органической химии, такой как многократная кристаллизация соли (+)винной кислоты в спиртовой среде, как описано для соединения формулы (XX) в СотЙ1 и др., δνηΐΐι. Соттип. 1996, 26, 1585-1593.
Соединения формулы (XXV) являются известными соединениями и могут быть получены в соответствии с известными способами.
За протеканием любой из реакций - (М1-реак.), (Ν-реак.), (01-реак.) и (02-реак.) можно наблюдать с помощью стандартных методик, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), инфракрасная спектроскопия (ИК), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), жидкостная хроматография - масс-спектрометрия (ЖХМС) или тонкослойная хроматография (ТСХ), и обработку реакционной смеси можно начать, когда превращение исходного вещества превышает 95%, или когда исходное вещество больше не обнаруживается. Время, необходимое для того, чтобы это произошло, будет зависеть от точной реакционной температуры и точных концентраций всех реагентов и может варьироваться от партии к партии.
В общем, предпочтительно любую органическую фазу можно сушить над М§§04 или Ν;·ι2δΟ4, если не указано иное.
Дальнейшим объектом изобретения является соединение формулы (XXIII).
По сравнению с известным уровнем техники способ настоящего изобретения предлагает несколько преимуществ: Важно, что весь углеродный скелет соединения формулы (XX) собран в нескольких химических стадиях с использованием только недорогих реагентов. Несколько химических стадий, очевидно, обеспечивают экономически эффективную методику. Отсутствует необходимость в защитных группах и, следовательно, общее количество используемого вещества снижается, размер партии в перерасчете на молярные количества возрастает.
В частности, не используются тритильные или ацетальные защитные группы и нет необходимости в защите имидазолов. Таким образом, число и количество необходимых реагентов уменьшается и нет необходимости в стадиях введения или снятия защиты, а количество отходов уменьшается в отличие от случая, когда, например, используют тритильную или ацетальную защитную группу. Способ имеет хорошие выходы.
Примеры.
Методы.
1Н и 13С ЯМР спектры записывали на приборах ναπαη νΝΜΚδ 500 (500 МГц для 1Н и 125 МГц для 13С) в СИС13. Химические сдвиги выражали в миллионных долях по отношении к ТМС, а константы взаимодействия (Э) - в герцах.
И означает масс-спектры с электронной ионизацией (70 эВ), они были получены на спектрометре ΆΜΌ-604.
Е5И означает масс-спектры с ионизацией электронным распылением.
В примере 1 ТГФ не сушили натрием. В примере 2 для этой цели использовали ΝαΚ
Пример 1. 2-(2,3-Диметилфенил)метилоксиран, соединение формулы (XXII), металлирование бутиллитием в ТГФ.
- 10 027921
К раствору 1-бром-2,3-диметилбензола (0.27 мл, 2.0 ммоль) в ТГФ (4.0 мл) при -78°С добавляли нбутиллитий (2.0 мл 1.6М раствора в гексане, 3.2 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, и затем по каплям добавляли раствор хлорацетона (0.24 мл, 3.0 ммоль) в толуоле (0.42 мл) в течение 20 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, и затем давали нагреться до комнатной температуры. Анализ образца после 3 ч выдерживания при комнатной температуре указывал, что отмеченный в заголовке эпоксид являлся главным реакционным продуктом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней смесь выливали в воду (20 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (1x10 мл, 2x5 мл). Объединенные экстракты сушили с помощью М§§04 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке эпоксида в виде масла с количественным выходом.
!Н ЯМР: 1.59 (5, 3Н), 2.28 (5, 3Н), 2.31 (5, 3Н), 2.83 (Ьг б, 1=5.4, 1Н), 2.98 (б, 1=5.4 Гц, 1Н), 7.08 (т, 2Н), 7.21 (т, 1Н).
МС (ΕΙ): 162, 147, 133, 117 (100).
Пример 2: 2-(2,3-Диметилфенил)метилоксиран, соединение формулы (XXII), металлирование магнием в ТГФ.
К суспензии магния (89 мг, 3.66 ммоль) в ТГФ (4.0 мл) добавляли ΝαΗ (81 мг, 60% в масле, 2.0 ммоль) и после перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин - 1-бром-2,3диметилбензол (0.40 мл, 2.96 ммоль). Происходила экзотермическая реакция, и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем охлаждали до -20°С, и по каплям добавляли раствор хлорацетона (0.26 мл, 3.3 ммоль) в толуоле (0.63 мл) в течение 10 мин. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Образец обрабатывали путем смешивания с водой, экстрагирования этилацетатом и упаривания этилацетата с потоком азота. Анализ остатка с помощью 'И ЯМР указывал, что он является смесью ксилола и указанного в заголовке оксирана.
Пример 3. 2-(2,3-Диметилфенил)пропаналь, соединение формулы (XXI).
2-(2,3-Диметилфенил)метилоксиран, соединение формулы (XXII), полученное в соответствии с примером 1 (158 мг, 0.97 ммоль), растворяли в толуоле (1.57 мл) и при комнатной температуре добавляли ΒΡ30Εΐ2 (0.006 мл, 0.05 ммоль). После 2 ч выдерживания при комнатной температуре образец смешивали с твердым Ν;·ιΗΤΌ3. фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, и остаток анализировали с помощью 1Н ЯМР. Сырой продукт состоял в основном из чистого 2-(2,3диметилфенил)пропаналя.
!Н ЯМР: 1.40 (б, 1=7.1 Гц, 3Н), 2.25 (5, 3Н), 2.32 (5, 3Н), 3.89 (дб, 1=7.1, 1.0 Гц, 1Н), 6.89-6.92 (т, 1Н), 7.12 (т, 2Н), 9.67 (б, 1=1.0 Гц, 1Н).
Пример 4. 5-(1-(2,3-Диметилфенил)этил)-4-тозил-4,5-дигидрооксазол, соединение формулы (23).
К раствору соединения формулы XXII (2.07 г, 12.8 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в течение 4 ч добавляли ΒΡ30Εΐ2 (0.1 молярный в Εΐ20, 4 мл, 0.4 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и растворитель (дихлорметан) затем упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (10 мл), и добавляли Т05МЮ (толуолсульфонилметилизоцианид; 2.24 г, 11.5 ммоль) и затем №-ьС03 (102 мг, 0.96 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляли водой (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 30 мин и затем выдерживали при 4°С в течение ночи. Фильтрование и сушка давали 3.1 г (75%) соединения формулы (23).
!Н ЯМР (СОС13, 500 МГц): 1.28 (б, 1=7 Гц, 3Н), 2.23 (5, 3Н), 2.30 (5, 3Н), 2.44 (5, 3Н), 3.28 (т, 1Н), 4.79 (т, 1Н), 5.20 (т, 1Н), 7.04 (5, 1Н), 7.10 (т, 3Н), 7.33 (б, 1=8 Гц, 2Н), 7.73 (б, 1=8 Гц, 2Н).
Пример 5. Медетомидин, соединение формулы (XX).
Соединение формулы (23) (3.16 г, 8.84 ммоль), полученное в соответствии с примером 4, растворяли в насыщенном аммиаком этаноле (40 мл, содержащем приблизительно 160 ммоль аммиака) и нагревали до 110°С в течение 3 ч. Смесь затем упаривали досуха, и остаток смешивали с водным насыщенным раствором №НС03 (20 мл). Смесь экстрагировали толуолом (2x20 мл), и объединенные экстракты промывали водой (2x20 мл). Объединенные экстракты затем экстрагировали 10%-ной водной НС1 (3x20 мл), и объединенные кислые экстракты подщелачивали газообразным аммиаком, и экстрагировали толуолом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Να2δ0+ и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения формулы (XX) (1.57 г, 89%).
!Н ЯМР: 1.56 (б, 1=7.2 Гц, 3Н), 2.18 (5, 3Н), 2.25 (5, 3Н), 4.35 (д, 1=7.2 Гц, 1Н), 6.66 (5, 1Н), 6.93 (бб, 1=6.6, 2.2 Гц, 1Н), 6.99-7.05 (т, 2Н), 7.30 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 9.84 (широкий 5, 1Н).
13С ЯМР : 14.65, 20.72, 20.88, 14.12, 117.61, 124.62, 125.53, 127.91, 134.05, 134.60, 136.76, 141.11, 143.23.
МС (Ε8Ρ): 201 [М+Н]+
Этот продукт повторно растворяли в ацетонитриле (10 мл) и превращали в гидрохлоридную соль с помощью концентрированной водной хлористо-водородной кислоты (0.8 мл). Смесь концентрировали досуха, остаток суспендировали в диэтиловом эфире (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Фильтрование и сушка при пониженном давлении давали 1.55 г (74%) соединения формулы (XX) в виде гидрохлоридной соли.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы (XX) который включает следующие четыре стадии (01), (02). (Ν) и (М1):
    а) стадия (01) включает реакцию (01-реак.), которая представляет собой реакцию соединения формулы (XXV) где КТ означает Вг, С1 или I;
    с реагентом (01-реаг./ выбранным из группы. состоящей из лития, магния, алюминия, цинка, кальция, хлорида пропилмагния, бромида пропилмагния, бутиллития и их смесей;
    б) стадия (02) включает реакцию (ф2-реак.), которая представляет собой реакцию соединения, полученного на стадии (01) с хлорацетоном, с получением соединения формулы (XXII);
    в) стадия (Ν) включает реакцию (Ν-реак.), которая представляет собой реакцию соединения формулы (XXII) с катализатором (Ν-кат.), выбранным из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, птолуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, НС1, НВг, Н28О4, ΗΝΟ3, Н3РО4, НС1О4, ВС13, ВВг3, ВР3ОЕ12, ВР38Ме2, ВР3 ТГФ, М§С12, МуВг, МдЕ, А1С13, А1(О-С1-4 алкила)3, 8пС14, Т1С14, И(О-С1-4 алкила)4, Ζγ04, В£О3, В1С13, ΖηΟ12, РЬС12, РеС13, 8еС13, №С12, УЬ(ОТГ)3, УЬ(С1)3, ОаС13, А1Вг3, Се(ОТ1)3, ЫС1, Си(ВР4)2, Си(ОТ£)2, №Вг2(РРЬ3)2, №Вг2, №С12, Рб(ОАе)2, РРС12, Р1С12, ЛС13, кислотного неорганического твердого вещества, кислотной ионообменной смолы, углерода, обработанного неорганической кислотой, и их смесей;
    с получением соединения формулы (XXI), и
    г) стадия (М1) включает реакцию (М1-реак.), которая представляет собой реакцию между соединением формулы (XXI) и реагентом (М-реаг.) и реагентом (М-А) в растворителе (М-раств.);
    где реагент (М-реаг.) выбирают из группы, состоящей из п-толуолсульфонилметилизоцианида, трифторметансульфонилметилизоцианида, метансульфонилметилизоцианида, бензолсульфонилметилизоцианида, 4-ацетамидобензолсульфонилметилизоцианида и их смесей;
    реагент (М-А) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, птолуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4-ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида, мочевины, уротропина, этилкарбамата, ацетамида и их смесей;
    растворитель (М-раств.) выбирают из группы, состоящей из Ν,Ν-диметилформамида, С!-6 алканола, формамида, 1,2-диметоксиэтана, ХМР, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, Ν,Νдиметилацетамида, воды, ацетамида и их смесей;
    с получением соединения формулы (XX).
  2. 2. Способ по п.1, где стадия (М1) включает две последовательные стадии, первую стадию (М1-А11) и вторую стадию (М1-А1-2);
    стадия (М1-А1-1) включает реакцию (М1-А1-1), которая представляет собой реакцию соединения формулы (XXI) с реагентом (М-реаг.) в присутствии соединения (М-соед.) в растворителе (М-раств.);
    стадия (М1-А1-2) включает реакцию (М1-А1-2), которая представляет собой реакцию соединения, полученного на стадии (М1-А1-1), которое представляет собой соединение формулы (XXIII)
    - 12 027921 в котором К2 означает 4-толил, фенил, 4-ацетамидофенил, метил или трифторметил, с реагентом (М-А) в растворителе (М-раств.).
  3. 3. Способ по п.1 или 2, где реагент (М-реаг.) выбирают из группы, состоящей из птолуолсульфонилметилизоцианида, бензолсульфонилметилизоцианида и их смесей.
  4. 4. Способ по одному или нескольким из пп. 1-3, где реагент (М-А) выбирают из группы, состоящей из аммиака, сульфаминовой кислоты, п-толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, 4ацетамидобензолсульфонамида, тритиламина, формамида и их смесей.
  5. 5. Способ по одному или нескольким из пп.1-4, где растворитель (М-раств.) выбирают из группы, состоящей из Ν,Ν-диметилформамида, метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, воды, формамида, 1,2-диметоксиэтана, ΝΜΡ, толуола, ацетонитрила, пропионитрила, этилкарбамата, Ν,Ν-диметилацетамида, ацетамида и их смесей.
  6. 6. Способ по одному или нескольким из пп.1-5, где реакцию (М1-реак.) проводят в присутствии соединения (М-соед.), соединение (М-соед.) выбирают из группы, состоящей из аммиака, тритиламина, Ναί','Ν. Κί','Ν. пиперидина, ΌΒυ, ΌΑΒΟΘ, триэтиламина, трибутиламина, 4-диметиламинопиридина, пиридина, 1ВиОК, ИВЮХа, ХаНСО. Ыа2СО3, (МН4)НСО3, (МН4)2СО3, КНСО3, К2СО3, ЫаОАс, КОАс, ΝαΟΗ, КОН, Са(ОН)2, КР и их смесей.
  7. 7. Способ по п.6, в котором соединение (М-соед.) выбирают из группы, состоящей из аммиака, тритиламина, ΝαΟΝ, КСЫ, пиперидина, 1ВиОК, 1ВиОМа, КОН, К2СО3, Ыа2СО3, КР и их смесей.
  8. 8. Способ по одному или нескольким из пп.1-7, где катализатор (Ν-кат.) выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, НС1, НВг, Н2§О4, Н3РО4, ВС13, ВР3ОЕ12, МдС12, М§Вг2, А1С13, Ζηί42, Си(ВР4)2, алюмосиликата, кислотной ионообменной смолы, углерода, обработанного НС1, Н2§О4 или НЫО3, и их смесей.
  9. 9. Способ по одному или нескольким из пп.1-8, где К1 означает Вг.
  10. 10. Способ по одному из пп.1 или 9, где реагент (01-реаг.) выбирают из группы, состоящей из лития, магния, алюминия, хлорида изопропилмагния, бромида изопропилмагния, н-бутиллития, вторбутиллития, трет-бутиллития и их смесей.
  11. 11. Способ по одному или нескольким из пп.1-10, где реакцию (01-реак.) проводят в присутствии катализатора (01-кат.): катализатор (01-кат.) выбирают из группы, состоящей из йода, 1,2-дибромэтана, ТЮ14, А1С13, РЬС12, ВЮ13, ЫС1 и их смесей.
  12. 12. Соединение формулы (XXIII) в которой
    К2 означает 4-толил, фенил, 4-ацетамидофенил, метил или трифторметил.
  13. 13. Соединение по п.12, где К2 означает 4-толил.
EA201400939A 2012-06-28 2012-11-15 Способ получения медетомидина с использованием хлорацетона EA027921B1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261665510P 2012-06-28 2012-06-28
EP12174102 2012-06-28
EP12188104 2012-10-11
PCT/EP2012/070875 WO2012172121A1 (en) 2012-06-28 2012-10-22 Method for the preparation of medetomidine with chloroacetone
EP12192625 2012-11-14
PCT/EP2012/072798 WO2013011157A1 (en) 2012-06-28 2012-11-15 Method for preparation of medetomidine with chloroacetone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400939A1 EA201400939A1 (ru) 2015-01-30
EA027921B1 true EA027921B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=47557694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400939A EA027921B1 (ru) 2012-06-28 2012-11-15 Способ получения медетомидина с использованием хлорацетона

Country Status (21)

Country Link
US (2) US9156793B2 (ru)
EP (1) EP2867211B1 (ru)
JP (1) JP5777841B2 (ru)
KR (1) KR101560116B1 (ru)
CN (2) CN104245678B (ru)
AU (1) AU2012285677B2 (ru)
CA (1) CA2866437C (ru)
CL (2) CL2014002907A1 (ru)
CY (1) CY1117492T1 (ru)
DK (1) DK2867211T3 (ru)
EA (1) EA027921B1 (ru)
ES (1) ES2565066T3 (ru)
HK (2) HK1201530A1 (ru)
HR (1) HRP20160216T1 (ru)
HU (1) HUE027382T2 (ru)
IN (1) IN2014DN07984A (ru)
MY (1) MY165218A (ru)
PL (1) PL2867211T3 (ru)
SG (1) SG11201405609WA (ru)
TW (2) TWI543970B (ru)
WO (1) WO2013011157A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA025591B1 (ru) 2012-05-08 2017-01-30 Лонца Лтд. Способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропанала
AU2012285675B2 (en) * 2012-05-08 2016-03-03 Lonza Ltd Method for preparation of medetomidine
EA027921B1 (ru) * 2012-06-28 2017-09-29 Лонца Лтд. Способ получения медетомидина с использованием хлорацетона
WO2013011158A2 (en) 2012-06-28 2013-01-24 Lonza Ltd Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal with chloroacetone
WO2017138224A1 (ja) * 2016-02-12 2017-08-17 ソニー株式会社 装置及び方法
CN106518812A (zh) * 2016-10-25 2017-03-22 湖南大学 一种美托咪定及其中间体的制备方法
CN113044857B (zh) * 2020-12-30 2023-05-23 重庆柒兴克米科技有限公司 高收率制取高纯氰化钠或氰化钾的生产工艺
CN114671811A (zh) * 2022-04-14 2022-06-28 南京正科医药股份有限公司 一种右美托咪定拆分副产物的外消旋化回收方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1918282A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-07 "Joint Stock Company Grindeks" Method for preparing medetomidine and its salts
WO2011070069A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 I-Tech Ab Process for preparation of medetomidine

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE23400E (en) 1951-08-14 Electkic low and high-voltage fuses
BE790604A (fr) 1971-10-28 1973-04-26 Sandoz Sa Nouveaux aminoalcanols, leur preparation et leur application comme medicaments
JPS51100041A (en) 1975-02-26 1976-09-03 Kanebo Ltd 22 * 44 isobuchirufueniru * puropionsanno seizoho
JPS51100042A (en) 1975-02-26 1976-09-03 Kanebo Ltd 22 * 44 isobuchirufueniru * puropionsanno seizoho
GB2092569B (en) 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2101114B (en) 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
ATE78722T1 (de) 1984-02-24 1992-08-15 Sagami Chem Res Methode zum isomerisieren eines glycidats.
JPS62103037A (ja) * 1985-10-29 1987-05-13 Hamari Yakuhin Kogyo Kk ２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオンアルデヒドの製造法
DE19714042A1 (de) 1997-04-05 1998-10-08 Henkel Kgaa Verfahren zur Herstellung aromatischer Aldehyde
SE513474C2 (sv) 1999-01-25 2000-09-18 Hans Elwing Instutionen Foer C Metod för att förhindra kräftdjurs, särskilt havstulpaners, etablering på fasta ytor med hjälp av en substans som stör nervsignaler, varvid substansen är medetomidin, dvs (+)-4-/1- (2,3-dimetylfenyl)-etyl/-IH-imidazol
GB2453982B (en) * 2007-10-24 2009-09-16 Norbrook Lab Ltd Chemical process for the preparation of Medetomidine
US7902247B2 (en) 2008-01-09 2011-03-08 Allergan, Inc. Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors
CN101921234B (zh) * 2009-06-12 2012-05-30 中国中化股份有限公司 一种制备美托咪啶的方法
WO2012172119A2 (en) * 2012-05-08 2012-12-20 Lonza Ltd Method for the preparation of medetomidine
AU2012285675B2 (en) 2012-05-08 2016-03-03 Lonza Ltd Method for preparation of medetomidine
EA025591B1 (ru) 2012-05-08 2017-01-30 Лонца Лтд. Способ получения 2-(2,3-диметилфенил)-1-пропанала
WO2012172120A2 (en) * 2012-05-08 2012-12-20 Lonza Ltd 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal and its use as perfume
WO2012172121A1 (en) * 2012-06-28 2012-12-20 Lonza Ltd Method for the preparation of medetomidine with chloroacetone
WO2013011158A2 (en) 2012-06-28 2013-01-24 Lonza Ltd Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal with chloroacetone
EA027921B1 (ru) * 2012-06-28 2017-09-29 Лонца Лтд. Способ получения медетомидина с использованием хлорацетона
WO2012172122A2 (en) * 2012-06-28 2012-12-20 Lonza Ltd Method for the preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1918282A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-07 "Joint Stock Company Grindeks" Method for preparing medetomidine and its salts
WO2011070069A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 I-Tech Ab Process for preparation of medetomidine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CORDI A A, PERSIGAND T, LECOUVE J-P: "EFFICIENT SYNTHESIS OF (S)-4(5)-Ä1-(2,3-DIMETHYLPHENYL)ETHYLÜIMIDAZOLE TARTRATE, THE POTENT ALPHA2 ADRENOCEPTOR AGONIST DEXMEDETOMIDINE", SYNTHETIC COMMUNICATIONS, TAYLOR & FRANCIS INC., PHILADELPHIA, PA; US, vol. 26, no. 08, 1 January 1996 (1996-01-01), PHILADELPHIA, PA; US, pages 1585 - 1593, XP009014489, ISSN: 0039-7911, DOI: 10.1080/00397919608003527 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1201530A1 (zh) 2015-09-04
KR20140129399A (ko) 2014-11-06
CN105218453B (zh) 2017-04-12
CA2866437C (en) 2018-01-02
EP2867211B1 (en) 2015-12-30
KR101560116B1 (ko) 2015-10-13
DK2867211T3 (en) 2016-02-29
AU2012285677A1 (en) 2014-09-25
ES2565066T3 (es) 2016-03-31
CN105218453A (zh) 2016-01-06
TW201402553A (zh) 2014-01-16
EP2867211A1 (en) 2015-05-06
SG11201405609WA (en) 2015-02-27
AU2012285677B2 (en) 2016-03-31
JP2015517474A (ja) 2015-06-22
PL2867211T3 (pl) 2016-06-30
CL2016001664A1 (es) 2017-01-27
WO2013011157A1 (en) 2013-01-24
NZ700642A (en) 2016-04-29
US20150336909A1 (en) 2015-11-26
CN104245678B (zh) 2016-02-24
US20150099889A1 (en) 2015-04-09
TWI560182B (en) 2016-12-01
HRP20160216T1 (hr) 2016-03-25
HK1213893A1 (zh) 2016-07-15
HUE027382T2 (en) 2016-10-28
CN104245678A (zh) 2014-12-24
JP5777841B2 (ja) 2015-09-09
CL2014002907A1 (es) 2015-01-16
US9156793B2 (en) 2015-10-13
US9434694B2 (en) 2016-09-06
CY1117492T1 (el) 2017-04-26
CA2866437A1 (en) 2013-01-24
EA201400939A1 (ru) 2015-01-30
TWI543970B (zh) 2016-08-01
MY165218A (en) 2018-03-09
TW201630888A (zh) 2016-09-01
IN2014DN07984A (ru) 2015-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027921B1 (ru) Способ получения медетомидина с использованием хлорацетона
AU2012285678B2 (en) Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal with chloroacetone
AU2012285675B2 (en) Method for preparation of medetomidine
WO2012172122A2 (en) Method for the preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal
WO2012172119A2 (en) Method for the preparation of medetomidine
WO2012172121A1 (en) Method for the preparation of medetomidine with chloroacetone
NZ700642B2 (en) Method for preparation of medetomidine with chloroacetone

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU