TW201630888A - 藉氯丙酮製備美托定咪啶之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示以1-溴2,3-二甲苯及氯丙酮為起始物製備美托定咪啶之方法。

Description

藉氯丙酮製備美托定咪啶之方法
本發明揭示以1-溴2,3-二甲苯及氯丙酮為起始物製備美托定咪啶之方法。
美托定咪啶為式(XX)化合物且為一種α 2腎上腺素促效劑，其當前被用作獸醫學鎮靜劑及止痛劑且被評估為麻醉劑。
美托定咪啶為4-烷基咪唑。在氮部分無其他取代基之4-烷基咪唑通常為兩種互變異構體之混合物。舉例而言，在美托定咪啶之情況下，若美托定咪啶溶解或呈非結晶態，則由式(XX)化合物及式(XX-T)化合物
表示之兩種互變異構形式通常將相互轉化。互變異構形式之一是否占主導或其是否以等量存在係取決於各種因素，諸如pH值、溶劑或溫度。
在本文中，式(XX)用於美托定咪啶且意謂包含兩種互變異構形式以及其混合物。
US 2010/0048915 A揭示一種藉由使用格林納試劑(Grignard reagent)使鹵化咪唑與2,3-二甲基苯甲醛反應製備美托定咪啶之方法。Cordi等人，Synth.Commun.1996,26,1585-1593揭示藉由4-咪唑甲醛與溴化2,3-二甲基苯基鎂之反應製備美托定咪啶。
WO 00/42851 A揭示使用美托定咪啶抑制船舶表面上之生物積垢。
製備式(XX)化合物之已知方法通常使用保護基，例如三苯甲基(triphenylmethyl/trityl)殘基，致使材料消耗高且需要保護/去保護步驟。因此，此等合成時間長且昂貴。此外，使用相當昂貴且不易於獲得之起始物質。
需要一種不需要保護基、以較不昂貴之基質為起始物、避免大量廢棄物且具有令人滿意之產率的合成途徑。
在下文中，鹵素意謂F、Cl、Br或I，較佳為Cl、Br或I；若未另外規定，則「烷基(alkyl)」意謂直鏈、分支鏈、環狀或環烷基，其較佳意謂通常接受之含義的直鏈或分支鏈烷基。「烷基」之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降基、金剛烷基及類似基團；「環狀烷基(cyclic alkyl)」或「環烷基(cyclo alkyl)」意欲包括環脂族、 雙環脂族及三環脂族殘基；「烷烴(alkane)」意謂直鏈、分支鏈或環狀烷烴，較佳為直鏈或分支鏈烷烴；「烷醇(alkanol)」意謂羥基烷烴，其中烷烴以及其較佳具體實例具有如上文所定義之含義；Ac 乙醯基；tBu 第三丁基；DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯；DABCO 14-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷；DMF N,N-二甲基甲醯胺；己烷 異構己烷之混合物；NMP N-甲基-2-吡咯啶酮；OTf 三氟甲烷磺酸酯，亦稱為三氟甲磺酸酯；胺磺酸 HO-SO2-NH2；THF 四氫呋喃；二甲苯 1,2-二甲苯、1,3-二甲苯、1,4-二甲苯或其混合物(若未另規定)。
本發明之主題為製備式(XX)化合物之方法；
該方法包含4個步驟，該等4個步驟為步驟(Q1)、步驟(Q2)、步驟(N)及步驟(M1)；在步驟(M1)中製備式(XX)化合物；步驟(M1)包含反應(M1-反應)；反應(M1-反應)為在溶劑(M-溶劑)中式(XXI)化合物、
試劑(M-試劑)及試劑(M-A)之間的反應；試劑(M-試劑)係選自由以下組成之群：對甲苯磺醯基甲基異氰化物、三氟甲烷磺醯基甲基異氰化物、甲烷磺醯基甲基異氰化物、苯磺醯基甲基異氰化物、4-乙醯胺基苯磺醯基甲基異氰化物及其混合物；試劑(M-A)係選自由以下組成之群：氨、胺磺酸、對甲苯磺醯胺、苯磺醯胺、4-乙醯胺基苯磺醯胺、三苯甲胺、甲醯胺、尿素、烏洛托品(urotropine)、胺基甲酸乙酯、乙醯胺及其混合物；溶劑(M-溶劑)係選自由以下組成之群：N,N-二甲基甲醯胺、C1-6烷醇、甲醯胺、1,2-二甲氧乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、胺基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙醯胺、水、乙醯胺及其混合物；在步驟(N)中製備式(XXI)化合物；步驟(N)包含反應(N-反應)；反應(N-反應)為式(XXII)化合物與催化劑(N-催化劑)之反應；
催化劑(N-催化劑)係選自由以下組成之群：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、HCl、HBr、H2SO4、HNO3、H3PO4、HClO4、BCl3、BBr3、BF3OEt2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr2、MgI2、AlCl3、Al(O-C1-4烷基)3、SnCl4、TiCl4、Ti(O-C1-4烷基)4、ZrCl4、Bi2O3、BiCl3、ZnCl2、PbCl2、FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb(OTf)3、Yb(Cl)3、GaCl3、AlBr3、Ce(OTf)3、LiCl、Cu(BF4)2、Cu(OTf)2、NiBr2(PPh3)2、NiBr2、NiCl2、Pd(OAc)2、PdCl2、PtCl2、InCl3、酸性無機固體物質、酸性離子交換樹脂、經無機酸處理之碳及其混合物；步驟(Q1)包含反應(Q1-反應)；反應(Q1-反應)為式(XXV)化合物與試劑(Q1-試劑)之反應；
R1為Br、Cl或I；試劑(Q1-試劑)係選自由以下組成之群：鋰、鎂、鋁、鋅、鈣、氯化丙基鎂、溴化丙基鎂、丁基鋰及其混合物；步驟(Q2)包含反應(Q2-反應)；反應(Q2-反應)為反應(Q1-反應)之反應產物與氯丙酮的反應；藉由反應(Q2-反應)製備式(XXII)化合物。
較佳地，試劑(M-試劑)係選自由以下組成之群：對甲苯磺醯基甲基異氰化物、苯磺醯基甲基異氰化物及其混合物； 更佳地，試劑(M-試劑)為對甲苯磺醯基甲基異氰化物。
較佳地，試劑(M-A)係選自由以下組成之群：氨、胺磺酸、對甲苯磺醯胺、苯磺醯胺、4-乙醯胺基苯磺醯胺、三苯甲胺、甲醯胺及其混合物；更佳地，試劑(M-A)係選自由以下組成之群：氨、對甲苯磺醯胺、苯磺醯胺、甲醯胺、4-乙醯胺基苯磺醯胺、三苯甲胺及其混合物；更佳地，試劑(M-A)係選自由以下組成之群：氨、對甲苯磺醯胺、甲醯胺及其混合物；尤其，試劑(M-A)為氨或甲醯胺。
較佳地，在化合物(M-化合物)存在下進行反應(M1-反應)，化合物(M-化合物)係選自由以下組成之群：氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌啶、DBU、DABCO、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡啶、吡啶、tBuOK、tBuONa、NaHCO3、Na2CO3、(NH4)HCO3、(NH4)2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOAc、KOAc、NaOH、KOH、Ca(OH)2、KF及其混合物；較佳地，化合物(M-化合物)係選自由以下組成之群：氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌啶、tBuOK、tBuONa、KOH、K2CO3、Na2CO3、KF及其混合物；更佳地，化合物(M-化合物)係選自由以下組成之群：氨、NaCN、KCN、哌啶、tBuOK、tBuONa、K2CO3、Na2CO3、KF及其混合物；更佳地，化合物(M-化合物)係選自由以下組成之群：氨、NaCN、K2CO3、tBuOK、tBuONa、Na2CO3及其混合物；化合物(M-化合物)尤其選自由以下組成之群：氨、NaCN、tBuOK、 tBuONa、K2CO3、Na2CO3及其混合物；化合物(M-化合物)更尤其為K2CO3、Na2CO3、NaCN或氨；化合物(M-化合物)更尤其為Na2CO3、NaCN或氨。
較佳地，溶劑(M-溶劑)係選自由以下組成之群：N,N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、己醇、水、甲醯胺、1,2-二甲氧乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、胺基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙醯胺、乙醯胺及其混合物；更佳地，溶劑(M-溶劑)係選自由以下組成之群：N,N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、胺基甲酸乙酯、甲醯胺、乙醯胺及其混合物。
試劑(M-A)可原樣或以溶劑(M-A)中之溶液形式使用。溶劑(M-A)與溶劑(M-溶劑)相同或不同，較佳相同，且包含與溶劑(M-溶劑)同類之溶劑及溶劑(M-溶劑)之所有較佳具體實例。
當試劑(M-A)為氨時，試劑(M-A)較佳以溶液形式，較佳以甲醇或乙醇中之溶液形式使用。
在胺基甲酸乙酯、甲醯胺及乙醯胺之情況下，試劑(M-A)可與溶劑(M-溶劑)相同且可用作溶劑(M-溶劑)。
反應(M1-反應)之反應溫度較佳為-10至250℃，更佳為0至200℃，甚至更佳為10至180℃。
反應(M1-反應)可在與大氣封閉或開放之系統中進行；較佳在封閉系統中進行反應(M1-反應)。
在封閉系統中，壓力主要取決於溶劑(M-溶劑)之沸點、氨之用量及反應(M1-反應)之反應溫度； 反應(M1-反應)較佳在大氣壓至20巴、更佳在大氣壓至10巴、甚至更佳在大氣壓至5巴之壓力下進行。
反應(M1-反應)之反應時間較佳為30分鐘至72小時，更佳為30分鐘至48小時，甚至更佳為30分鐘至24小時。
反應(M1-反應)可在恆溫下進行，或可修改反應進程期間之溫度。舉例而言，反應可在第一溫度下進行一定時間，且接著在不同於第一溫度之第二溫度下進行指定的時間；或者，可連續地修改反應期間之溫度。
較佳使用0.5mol當量至10mol當量、更佳為0.5mol當量至5mol當量、更佳為0.5mol當量至3mol當量之試劑(M-試劑)，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
當使用一或多種不同於氨、甲醯胺及胺基甲酸乙酯之試劑(M-A)時，用作試劑(M-A)之不同於氨、甲醯胺及胺基甲酸乙酯之物質的總量較佳為1.0mol當量至10mol當量，更佳為1.1mol當量至5mol當量，甚至更佳為1.1mol當量至3mol當量，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
當使用氨、甲醯胺、胺基甲酸乙酯或其混合物作為試劑(M-A)時，較佳使用1.0mol當量至100mol當量，更佳為1.1mol當量至50mol當量，甚至更佳為1.1mol當量至30mol當量之氨、甲醯胺、胺基甲酸乙酯或其混合物，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
當使用選自氨、甲醯胺及胺基甲酸乙酯之群的一或多種物質及不同於氨、甲醯胺及胺基甲酸乙酯之一或多種物質作為試劑(M-A)時， 氨、甲醯胺及胺基甲酸乙酯之指定量及不同於氨、甲醯胺及胺基甲酸乙酯之一或多種物質的指定量合計為試劑(M-A)之總量；試劑(M-A)之總量較佳為1.0mol當量至100mol當量，更佳為1.1mol當量至50mol當量，甚至更佳為1.1mol當量至30mol當量，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
較佳使用0.01mol當量至15mol當量、更佳為0.02mol當量至10mol當量、甚至更佳為0.02mol當量至5mol當量之化合物(M-化合物)，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
當試劑(M-A)不為選自氨、甲醯胺及胺基甲酸乙酯之群的一或多種物質時，則較佳使用1mol當量至15mol當量、更佳為1mol當量至10mol當量、甚至更佳為1mol當量至5mol當量之化合物(M-化合物)，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
溶劑(M-溶劑)之量較佳為式(XXI)化合物之重量的0.5倍至20倍，更佳為1倍至20倍，甚至更佳為2倍至20倍。
反應(M1-反應)較佳在惰性氛圍下進行。
當使用三苯甲胺作為試劑(M-A)時，反應(M1-反應)之產物可為N-三苯甲基美托定咪啶且三苯甲基殘基必須移除。
在此情況下，製備式(XX)化合物之方法較佳包含另一步驟(M2)；在步驟(M1)之後進行步驟(M2)；步驟(M2)包含反應(M2-反應)；反應(M2-反應)為使用酸(M-去三苯甲基酸)處理反應(M1-反應)之產物。酸(M-去三苯甲基酸)較佳選自由以下組成之群：乙酸、丙酸、 甲酸、HCl或其混合物。
酸(M-去三苯甲基酸)可作為水溶液使用。
可以任何順序使用反應(M1-反應)中試劑(M-試劑)及試劑(M-A)與式(XXI)化合物反應：式(XXI)化合物可首先與試劑(M-試劑)反應且接著添加試劑(M-A)；或式(XXI)化合物可首先與試劑(M-A)反應且接著添加試劑(M-試劑)；或式(XXI)化合物與試劑(M-試劑)及與試劑(M-A)可同時反應，此具體實例較佳適合於試劑(M-A)與溶劑(M-溶劑)相同且為甲醯胺、胺基甲酸乙酯或乙醯胺，較佳為甲醯胺的情況。
式(XXI)化合物較佳首先與試劑(M-試劑)反應且接著添加試劑(M-A)；或式(XXI)化合物與試劑(M-試劑)及與試劑(M-A)同時反應。
因此可以三種替代方案進行步驟(M1)，該等三種替代方案為替代方案(M1-A1)、替代方案(M1-A2)及替代方案(M1-A3)。
替代方案(M1-A1)包含兩個連續步驟，第一步驟(M1-A1-1)及第二步驟(M1-A1-2)；步驟(M1-A1-1)包含反應(M1-A1-1)；反應(M1-A1-1)為在化合物(M-化合物)存在下在溶劑(M-溶劑)中式(XXI)化合物與試劑(M-試劑)的反應； 步驟(M1-A1-2)包含反應(M1-A1-2)；反應(M1-A1-2)為在溶劑(M-溶劑)中反應(M1-A1-1)之反應產物與試劑(M-A)的反應。
反應(M1-A1-1)之反應溫度較佳為-10℃至250℃，更佳為0至200℃，甚至更佳為10℃至180℃。
反應(M1-A1-2)之反應溫度較佳為20℃至250℃，更佳為50℃至200℃，甚至更佳為80℃至180℃。
在反應(M1-A1-1)中較佳使用0.01mol當量至1mol當量、更佳為0.02mol當量至1mol當量、甚至更佳為0.02mol當量至1mol當量之化合物(M-化合物)，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
可在化合物(M-化合物)存在下進行反應(M1-A1-2)。
當試劑(M-A)不為選自氨、甲醯胺及胺基甲酸乙酯之群的一或多種物質時，則較佳在化合物(M-化合物)存在下進行反應(M1-A1-2)；較佳使用1mol當量至15mol當量、更佳為1mol當量至10mol當量、甚至更佳為1mol當量至5mol當量之化合物(M-化合物)，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
在反應(M1-A1-1)之後，反應(M1-A1-1)的反應產物可藉由標準方法分離，諸如水解、過濾、蒸發揮發性組分、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾、層析及其任何組合，該等標準方法本身已為熟習此項技術者所知。
反應(M1-A1-1)之反應產物為式(XXIII)化合物； 其中R2為4-甲苯基、苯基、4-乙醯胺基苯基、甲基或三氟甲基；R2較佳為4-甲苯基，其為式(23)化合物。
在反應(M1-A1-1)之後，可藉由添加水至如自反應(M1-A1-1)獲得之反應混合物中來分離式(XXIII)化合物。添加水使式(XXIII)化合物沈澱。可隨後藉由過濾來分離式(XXIII)化合物，接著較佳進行洗滌及乾燥。可藉由結晶進一步純化式(XXIII)化合物。
用於此沈澱之水的體積較佳為溶劑(M-溶劑)體積之0.01倍至5倍，更佳為0.05倍至2倍。
替代方案(M1-A2)包含兩個連續步驟，第一步驟(M1-A2-1)及第二步驟(M1-A2-2)；步驟(M1-A2-1)包含反應(M1-A2-1)；反應(M1-A2-1)為在溶劑(M-溶劑)中式(XXI)化合物與試劑(M-A) 之反應；步驟(M1-A2-2)包含反應(M1-A2-2)。
反應(M1-A2-2)為在化合物(M-化合物)存在下在溶劑(M-溶劑)中反應(M1-A2-1)之反應產物與試劑(M-試劑)的反應。
反應(M1-A2-1)之反應溫度較佳為0至250℃，更佳為10℃至200℃，甚至更佳為20℃至180℃。
反應(M1-A2-2)之反應溫度較佳為-10℃至250℃，更佳為0至200℃，甚至更佳為20℃至180℃。
在試劑(M-A)不為氨及三苯甲胺之情況下，反應(M1-A2-1)可在酸(M1-A2-1)存在下進行；酸(M1-A2-1)係選自由以下組成之群：對甲苯磺酸、甲烷磺酸及苯磺酸；在反應(M1-A2-1)中較佳使用0.01mol當量至1mol當量、更佳為0.05mol當量至0.5mol當量、更佳為0.1mol當量至0.3mol當量之酸(M1-A2-1)，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
可在化合物(M-化合物)存在下進行反應(M1-A2-1)。
當試劑(M-A)不為選自氨、甲醯胺及胺基甲酸乙酯之群的一或多種物質時，則較佳在化合物(M-化合物)存在下進行反應(M1-A2-1)；較佳使用1mol當量至15mol當量、更佳為1mol當量至10mol當量、甚至更佳為1mol當量至5mol當量之化合物(M-化合物)，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
在反應(M1-A2-2)中較佳使用0.01mol當量至1mol當量、更佳為0.02mol當量至1mol當量、甚至更佳為0.02mol當量至1mol當量 之化合物(M-化合物)，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
替代方案(M1-A3)包含步驟(M1-A3-1)；步驟(M1-A3-1)包含反應(M1-A3-1)；反應(M1-A3-1)為在溶劑(M-溶劑)中式(XXI)化合物與試劑(M-試劑)及試劑(M-A)之反應。
反應(M1-A3-1)之反應溫度較佳為0至250℃，更佳為20℃至200℃，甚至更佳為50℃至180℃。
可在化合物(M-化合物)存在下進行反應(M1-A3-1)；在反應(M1-A3-1)中較佳使用1mol當量至15mol當量、更佳為1mol當量至10mol當量、甚至更佳為1mol當量至5mol當量之化合物(M-化合物)，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
在所有此等三種替代方案情況下，試劑(M-試劑)、試劑(M-A)、化合物(M-化合物)及溶劑(M-溶劑)以及所有其較佳具體實例均如本文所定義。
當完成反應(M1-反應)時，式(XX)化合物可藉由標準方法分離，諸如蒸發揮發性組分；萃取；洗滌；乾燥；濃縮；過濾；結晶；蒸餾；層析及其任何組合，該等標準方法本身已為熟習此項技術者所知。
較佳地，藉由在減壓下蒸發來移除反應混合物之揮發性組分。
較佳地，由反應(M1-反應)產生之反應混合物或由反應(M2-反應)產生之反應混合物可用溶劑(M-萃取)來萃取，溶劑(M-萃取)較佳選自由以下組成之群：水、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、 乙酸C1-8烷基酯及其組合；乙酸C1-8烷基酯較佳為乙酸C1-4烷基酯，更佳選自由以下組成之群：乙酸乙酯、乙酸異丙酯及乙酸丁酯；溶劑(M-萃取)較佳選自由以下組成之群：甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其混合物。
萃取之後可過濾及濃縮萃取物。
較佳地，在用溶劑(M-萃取)萃取之後，萃取溶劑(M-萃取)所產生之萃取物可用酸(M-酸)之水溶液萃取。酸(M-酸)較佳選自由以下組成之群：草酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、NH4Cl、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4及其混合物。
用酸(M-酸)萃取水溶液所產生之萃取物可用溶劑(M-洗滌)洗滌。
較佳地，溶劑(M-洗滌)選自由以下組成之群：甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸C1-8烷基酯及其混合物；乙酸C1-8烷基酯較佳為乙酸C1-4烷基酯，更佳為選自由以下組成之群：乙酸乙酯、乙酸異丙酯及乙酸丁酯。
可藉由濃縮經溶劑(M-洗滌)洗滌之萃取物來分離產物。
在另一較佳具體實例中，由反應(M1-反應)產生之反應混合物或由反應(M2-反應)產生之反應混合物可在不經以上提及之用溶劑(M-萃取)萃取的情況下，藉由與酸(M-酸)之水溶液混合來酸化。藉此獲得之混合物可用溶劑(M-洗滌)洗滌，且可藉由濃縮分離產物。
若欲分離去質子化美托定咪啶，則可藉由添加鹼(M-鹼化) 或鹼(M-鹼化)之水溶液來使美托定咪啶鹽之懸浮液或溶液、較佳為美托定咪啶鹽之水性懸浮液或溶液鹼化；鹼(M-鹼化)較佳選自由以下組成之群：NaHCO3、Na2CO3、NaOH及其混合物。
較佳地，以使得所得混合物之pH值為7至12、更佳為8至10、甚至更佳為8至9之量添加鹼(M-鹼化)。
在添加鹼(M-鹼化)之後，可用溶劑(M-萃取)萃取水相，接著藉由濃縮萃取物來分離產物。
較佳地，反應(M1-反應)之後或反應(M2-反應)之後，可用水、用鹼(M-鹼化)、用鹼(M-鹼化)之水溶液或用鹽水進行任何有機相之任何洗滌。
較佳地，反應(M1-反應)之後或反應(M2-反應)之後，用溶劑(M-萃取)進行任何水相之任何萃取。
較佳地，反應(M1-反應)之後或反應(M2-反應)之後的反應混合物首先在減壓下濃縮，接著用水稀釋且用如上文所述之酸(M-酸)酸化，用溶劑(M-洗滌)洗滌(溶劑(M-洗滌)較佳為甲苯)，用鹼(M-鹼化)鹼化(鹼(M-鹼化)較佳為NaHCO3之水溶液)，且接著用溶劑(M-萃取)萃取(溶劑(M-萃取)較佳選自由以下組成之群：甲苯、二氯甲烷、乙酸異丙酯及乙酸乙酯)；接著藉由濃縮萃取物分離產物。
在另一較佳具體實例中，在反應(M1-反應)之後或在反應(M2-反應)之後藉由層析純化式(XX)化合物。
任何有機相較佳可經MgSO4或Na2SO4脫水。
任何濃縮較佳藉由蒸餾來進行，較佳在減壓下蒸餾來進行。
式(XX)化合物可經純化，較佳是藉由結晶或在減壓下蒸餾來純化、更佳是藉由自環己烷與甲苯之混合物結晶來純化、甚至更佳是自99：1 v/v環己烷：甲苯純化。
式(XX)化合物亦可藉由與酸(M-酸性鹽)混合轉化成鹽，酸(M-酸性鹽)較佳作為水溶液使用，酸(M-酸性鹽)較佳選自由以下組成之群：乙酸、草酸、HCl及H2SO4；接著，其可藉由過濾來分離且藉由在溶劑(M-結晶)中再結晶來純化，溶劑(M-結晶)較佳選自由以下組成之群：水、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、己烷、環己烷、庚烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物；可使用不同溶劑(M-結晶)重複再結晶。
可用作催化劑(N-催化劑)之化合物之清單中的酸性無機固體物質較佳為鋁矽酸鹽。
較佳地，可能用作催化劑(N-催化劑)之化合物之清單中的酸性離子交換樹脂係選自由以下組成之群：苯乙烯與二乙烯苯之共聚物及全氟化分支鏈或線性聚乙烯之共聚物，此等聚合物經SO3H基團官能化； 更佳地，酸性離子交換樹脂係選自由以下組成之群：含有超過5%二乙烯苯之較佳呈大網狀之苯乙烯與二乙烯苯共聚物，及全氟化聚乙烯，此等聚合物經SO3H基團官能化。
較佳地，可能用作催化劑(N-催化劑)之化合物之清單中的無機酸(使用該酸處理碳)係選自由以下組成之群：HCl、H2SO4及HNO3。
較佳地，催化劑(N-催化劑)係選自由以下組成之群：乙酸；甲酸；三氟乙酸；甲磺酸；對甲苯磺酸；HCl；HBr；H2SO4；H3PO4；BCl3； BF3OEt2；MgCl2；MgBr2；AlCl3；ZnCl2；Cu(BF4)2；鋁矽酸鹽；酸性離子交換樹脂；經HCl、H2SO4或HNO3處理之碳及其混合物；更佳地，催化劑(N-催化劑)係選自由以下組成之群：乙酸、甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、HCl、H2SO4、BF3OEt2、Cu(BF4)2、鋁矽酸鹽、酸性離子交換樹脂及其混合物；甚至更佳地，催化劑(N-催化劑)係選自由以下組成之群：甲磺酸、對甲苯磺酸、H2SO4、BF3OEt2、Cu(BF4)2、鋁矽酸鹽、酸性離子交換樹脂及其混合物；催化劑(N-催化劑)尤其選自由以下組成之群：甲磺酸、對甲苯磺酸、H2SO4、BF3OEt2及其混合物。
反應(N-反應)較佳在溶劑(N-溶劑)中進行。
溶劑(N-溶劑)較佳選自由以下組成之群：水、第三丁醇、異丙醇、乙腈、丙腈、THF、甲基-THF、NMP、二噁烷、1,2-二甲氧乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、氯苯、己烷、環己烷、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、三氟乙酸及其混合物；更佳選自水、乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、環己烷、乙酸乙酯、乙酸、甲酸及其混合物；甚至更佳選自水、乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物；尤其選自乙腈、THF、2-甲基-THF、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
催化劑(N-催化劑)可以純形式或以水合物形式使用。
催化劑(N-催化劑)可以在溶劑(N-溶劑)中之溶液形式使用。
較佳地，催化劑(N-催化劑)與式(XXII)化合物之間的莫耳比為1：1000至10：1，更佳為1：100至5：1，甚至更佳為1：50至1：1，尤其為1：25至1：2。
較佳地，反應(N-反應)之反應溫度為-20℃至200℃，更佳為0至150℃，更佳為10℃至100℃。
可在與大氣封閉或開放之系統中進行反應(N-反應)。
在封閉系統中，壓力主要取決於溶劑(N-溶劑)之沸點及反應(N-反應)之反應溫度。
較佳在0.01巴至20巴、更佳為0.1至10巴、甚至更佳為大氣壓至5巴之壓力下進行反應(N-反應)。更佳地，在開放系統中進行反應(N-反應)。
反應(N-反應)之反應時間較佳為30分鐘至72小時，更佳為1小時至48小時，甚至更佳為1.5小時至24小時。
或者，可藉由使所蒸發之式(XXII)化合物通過催化劑(N-催化劑)，以連續氣相反應來進行反應(N-反應)。可在惰性氣體存在下進行此氣相反應，該惰性氣體較佳選自由以下組成之群：氮氣、惰性氣體及二氧化碳。
在反應(N-反應)之後，式(XXI)化合物可藉由標準方法分離，諸如蒸發揮發性組分；萃取；洗滌；乾燥；濃縮；過濾；結晶；蒸 餾；層析及其任何組合，該等標準方法本身已為熟習此項技術者所知。
較佳地，反應混合物之任何揮發性組分或在處理期間添加或產生之任何揮發性組分可藉由在減壓下蒸發來移除。
較佳地，可用溶劑(M-萃取)萃取由反應(N-反應)產生之反應混合物或在反應(N-反應)之後的處理期間產生之任何水相，其中溶劑(M-萃取)以及其所有較佳具體實例如上文所定義。
較佳地，反應(N-反應)之後，可用水、用鹼(M-鹼化)、用鹼(M-鹼化)之水溶液、用酸(M-酸)水溶液或用鹽水進行任何有機相之任何洗滌；其中鹼(M-鹼化)及酸(M-酸)以及其所有較佳具體實例如上文所定義。
任何萃取或洗滌之後可過濾及濃縮萃取物或經洗滌之混合物。
在另一較佳具體實例中，在反應(N-反應)之後藉由層析純化式(XXI)化合物。
任何有機相較佳可經MgSO4或Na2SO4脫水。
任何濃縮較佳藉由蒸餾來進行，較佳在減壓下蒸餾來進行。
在步驟(N)中獲得之式(XXI)化合物可呈如式(XXI)中所描繪之醛形式，但亦可呈其水合物或半縮醛形式。可作為來自步驟(N)之產物而產生之式(XXI)化合物的半縮醛可為如式(XXI)中所描繪之醛與選自由第三丁醇及異丙醇組成之群的醇之間或如式(XXI)中所描繪之醛與在反應(N-反應)之後的分離期間所用之任何醇之間的加成反應產物。此水合物及此半縮醛亦可直接用於步驟(M1)中。
當自反應(N-反應)獲得之式(XXI)化合物呈其水合物或半縮醛形式時，水合物或半縮醛可藉由熟習此項技術者已知之標準反應轉化成醛。
在另一較佳具體實例中，在反應(N-反應)之後不分離化合物(XXI)。反應(N-反應)及反應(M1-反應)較佳在同一鍋中進行。更佳地，在反應(N-反應)之後藉由蒸發移除溶劑(N-溶劑)且在蒸發溶劑(N-溶劑)之後，反應(M1-反應)與反應(N-反應)在同一鍋中進行。
R1較佳為Br。
較佳地，試劑(Q1-試劑)係選自由以下組成之群：鋰、鎂、鋁、氯化異丙基鎂、溴化異丙基鎂、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰及其混合物；更佳地，試劑(Q1-試劑)係選自由以下組成之群：鋰、鎂、氯化異丙基鎂、溴化異丙基鎂、正丁基鋰及其混合物。
可在催化劑(Q1-催化劑)存在下進行反應(Q1-反應)；催化劑(Q1-催化劑)係選自由以下組成之群：碘、1,2-二溴乙烷、TiCl4、AlCl3、PbCl2、BiCl3、LiCl及其混合物。
較佳地，在溶劑(Q1-溶劑)中進行反應(Q1-反應)。
較佳地，在溶劑(Q2-溶劑)中進行反應(Q2-反應)。
較佳地，溶劑(Q1-溶劑)及溶劑(Q2-溶劑)為相同或不同的且彼此獨立地選自由以下組成之群：THF、甲苯、庚烷、甲基環己烷、乙基環己烷、己烷、2-甲基-THF、NMP、乙醚、甲基-第三丁基醚、甲氧基環戊烷、二異丙醚、2,2,5,5-四甲基-THF、1,2-二甲氧乙烷、N,N,N',N'-四甲基-1,2- 乙二胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、三C1-4烷基胺及其混合物；更佳選自由THF、甲苯、庚烷、己烷、2-甲基-THF、1,2-二甲氧乙烷、甲基-第三丁基醚、甲氧基環戊烷、三C1-4烷基胺及其混合物組成之群；甚至更佳選自由THF、甲苯、庚烷、己烷、2-甲基-THF、1,2-二甲氧乙烷、三乙胺及其混合物組成之群。
當使用庚烷作為溶劑時，其通常以異構庚烷之混合物形式使用。
在一個特定具體實例中，溶劑(Q1-溶劑)為THF、己烷或其混合物，且溶劑(Q2-溶劑)為THF、己烷、甲苯或其混合物。
在另一特定具體實例中，溶劑(Q1-溶劑)與溶劑(Q2-溶劑)相同。
反應(Q1-反應)及反應(Q2-反應)之反應溫度為相同或不同的且彼此獨立地較佳為-100℃至150℃，更佳為-90℃至100℃，且甚至更佳為-80℃至80℃。
反應(Q1-反應)及反應(Q2-反應)可在恆溫下進行，或可在反應進程期間修改溫度。舉例而言，反應可在第一溫度下進行一定時間，且接著在不同於第一溫度之第二溫度下進行後續時間。或者，可在反應期間連續地修改溫度。
反應(Q1-反應)及反應(Q2-反應)之反應時間為相同或不同的且彼此獨立地較佳為30分鐘至48小時，更佳為1小時至24小時，甚至更佳為2小時至12小時。
溶劑(Q1-溶劑)及溶劑(Q2-溶劑)之量為相同或不同的且 彼此獨立地較佳為式(XXV)化合物(在溶劑(Q1-溶劑)情況下)重量且為反應(Q1-反應)之反應產物重量(在溶劑(Q2-溶劑)情況下)的2倍至40倍，更佳為3倍至20倍，甚至更佳為5倍至10倍。
較佳地，使用1.0mol當量至10mol當量、更佳為1.1mol當量至5mol當量、甚至更佳為1.1mol當量至3mol當量之試劑(Q1試劑)，mol當量係以式(XXV)化合物之mol計。
較佳使用1.0mol當量至10mol當量、更佳為1.1mol當量至5mol當量、甚至更佳為1.1mol當量至3mol當量之氯丙酮，mol當量係以式(XXV)化合物之mol計。
較佳地，在大氣壓下進行反應(Q1-反應)及反應(Q2-反應)。
較佳地，在惰性氛圍下進行反應(Q1-反應)及反應(Q2-反應)。
較佳地，惰性氛圍係藉由使用較佳選自由以下組成之群的惰性氣體來達成：氬氣、另一種惰性氣體、較低沸點之烷烴、氮氣及其混合物。
較低沸點之烷烴較佳為C1-3烷烴，亦即甲烷、乙烷或丙烷。
在反應(Q2-反應)之後，式(XXII)化合物可藉由標準方法分離，諸如蒸發揮發性組分；萃取；洗滌；乾燥；濃縮；結晶；蒸餾；層析及其任何組合，該等標準方法本身已為熟習此項技術者所知。
較佳不分離反應(Q1-反應)之反應產物。
反應(Q1-反應)及反應(Q2-反應)較佳連續進行。
較佳在一個鍋中進行反應(Q1-反應)及反應(Q2-反應)。
在另一較佳具體實例中，可藉由添加試劑(Q1-試劑)至式(XXV)化合物及氯丙酮於溶劑(Q1-溶劑)中之混合物中而在一個鍋中進行反應(Q1-反應)及反應(Q2-反應)。
較佳地，若在反應(Q2-反應)之後分離式(XXII)化合物，則將試劑(Q3)與來源於反應(Q2-反應)之反應混合物合併；試劑(Q3)係選自由以下組成之群：水、甲醇、乙醇、草酸、檸檬酸、NH4Cl、HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、乙酸、丙酸、甲酸及其混合物。
試劑(Q3)較佳為水或NH4Cl水溶液；試劑(Q3)更佳為水。
較佳使用0.01mol當量至1000mol當量、更佳為0.02mol當量至1000mol當量之試劑(Q3)，mol當量係以式(XXV)化合物之mol計。試劑(Q3)係用於中和任何過量之試劑(Q1-試劑)，因此相對於反應(Q1-反應)中使用之過量試劑(Q1-試劑)調整試劑(Q3)之量。
式(XXII)化合物較佳使用習知方法分離，諸如蒸發揮發性組分；水解及視情況酸化較高沸點殘餘物；萃取及蒸餾。
較佳可藉由結晶或在減壓下蒸餾來純化式(XXII)化合物。
較佳藉由溶劑(Q-萃取)進行水相之任何萃取，溶劑(Q-萃取)為苯、甲苯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
任何有機相較佳可用硫酸鎂脫水。
任何濃縮較佳藉由蒸餾來進行，較佳在減壓下蒸餾來進行。
式(XX)、(XX-T)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)及(23)化合物為手性化合物，且該等式包含式(XX)、式(XX-T)、式(XXI)、式(XXII)、 式(XXIII)或式(23)化合物各自之任何對映異構體以及對映異構體的任何混合物。
對映異構體可藉由有機化學中已知之習知程序分離，諸如在醇介質中重複結晶(+)酒石酸鹽，如Cordi等人，Synth.Commun.1996,26,1585-1593中針對式(XX)化合物所揭示。
式(XXV)化合物為已知化合物且可根據已知方法製備。
反應(M1-反應)、反應(N-反應)、反應(Q1-反應)及反應(Q2-反應)中之任一者的進程可藉由標準技術監測，諸如核磁共振光譜法(NMR)、紅外光譜法(IR)、高效液相層析法(HPLC)、液相層析質譜法(LCMS)或薄層層析法(TLC)，且當起始物質轉化率超過95%或當不再偵測到起始物質時，可開始處理反應混合物。進行此程序所需之時間將取決於所有試劑之精確反應溫度及精確濃度，且可在各批次間變化。
一般而言，若未另外陳述，則任何有機相較佳可經MgSO4或Na2SO4脫水。
本發明之另一主題為式(XXIII)化合物。
本發明之另一主題為式(23)化合物。
本發明之另一主題為使用式(XXIII)化合物製備式(XX)化合物。
本發明之另一主題為使用式(XXI)化合物製備式(XXIII)化合物或製備式(XX)化合物。
本發明之另一主題為使用式(XXII)化合物製備式(XXI)化合物。
本發明之另一主題為使用式(XXV)化合物製備式(XXII)化合物。
與先前技術相比，本發明之方法提供若干優勢：重要的是，僅使用廉價試劑，以少數化學步驟建構式(XX)化合物的整個碳構架。該等少數化學步驟明顯提供成本有效的程序。不需要保護基且所用材料之總量因此減少，以莫耳量計之批量增加。特定言之，不使用三苯甲基或縮醛保護基且不需要保護咪唑。藉此減少所需試劑之種數及量，且不需要保護或去保護步驟，廢棄物減少，此與使用例如三苯甲基或縮醛保護基時相反。該方法具有良好產率。
實施例
方法
1H及13C NMR譜係在使用CDCl3之Varian VNMRS 500(500MHz用於1H且125MHz用於13C)儀器上記錄。參考TMS，以百萬分率表示化學位移且以赫茲(Hertz)表示耦合常數(J)。
EI意謂電子電離質譜(70eV)，其係在AMD-604光譜儀上獲得。
ESI意謂電噴霧電離質譜。
在實施例1中，THF未經鈉脫水。在實施例2中，NaH係用於此目的。
實施例1：式(XXII)化合物2-(2,3-二甲基苯基)甲基環氧乙烷，經THF中之丁基鋰金屬化
在-78℃下添加正丁基鋰(2.0ml於己烷中之1.6M溶液，3.2mmol)至1-溴-2,3-二甲苯(0.27ml，2.0mmol)於THF(4.0ml)中之溶液中。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，且接著在20分鐘內逐滴添加氯丙酮(0.24ml，3.0mmol)於甲苯(0.42ml)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物1小時，且接著使其升溫至室溫。在室溫下3小時之後分析樣品表明標題環氧化物為主要反應產物。在室溫下攪拌3日之後，將混合物傾入水(20mL)中，且用乙酸乙酯(1×10ml,2×5ml)萃取產物。合併之萃取物使用MgSO4脫水且在減壓下濃縮，產生呈油狀的標題環氧化物(定量產量)。
1H NMR：1.59(s,3H),2.28(s,3H),2.31(s,3H),2.83(br d,J=5.4,1H),2.98(d,J=5.4Hz,1H),7.08(m,2H),7.21(m,1H)。
MS(EI)：162,147,133,117(100)。
實施例2：式(XXII)化合物2-(2,3-二甲基苯基)甲基環氧乙烷，經THF中之鎂金屬化
添加NaH(81mg，60%存於油中，2.0mmol)至鎂(89mg，3.66mmol)於THF(4.0ml)中之懸浮液中，且在室溫下攪拌10分鐘之後，添加1-溴-2,3-二甲苯(0.40ml，2.96mmol)。接著發生放熱反應，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。隨後將混合物冷卻至-20℃，且在10分鐘內逐滴添加氯丙酮(0.26ml，3.3mmol)於甲苯(0.63ml)中之溶液。隨後在室溫下攪拌混合物2小時。藉由與水混合、用乙酸乙酯萃取及用氮氣流使乙酸乙酯蒸發來處理樣品。藉由1H NMR分析殘餘物表明其為二甲苯及標題環氧 乙烷之混合物。
實施例3：式(XXI)化合物2-(2,3-二甲基苯基)丙醛
根據實施例1製備之式(XXII)化合物2-(2,3-二甲基苯基)甲基環氧乙烷(158mg，0.97mmol)在室溫下溶解於甲苯(1.57mL)中且添加BF3OEt2(0.006ml，0.05mmol)。在室溫下2小時之後，將樣品與固態NaHCO3混合、過濾、在減壓下濃縮且藉由1H NMR分析殘餘物。粗產物基本上由純2-(2,3-二甲基苯基)丙醛組成。
1H NMR：1.40(d,J-7.1Hz,3H),2.25(s,3H),2.32(s,3H),3.89(qd,J=7.1,1.0Hz,1H),6.89至6.92(m,1H),7.12(m,2H),9.67(d,J=1.0Hz,1H)。
實施例4：式(23)化合物5-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-4-甲苯磺醯基-4,5-二氫 唑
在室溫下在4小時內添加BF3OEt2(0.1莫耳濃度，於Et2O中，4ml，0.4mmol)至式(XXII)化合物(2.07g，12.8mmol)於二氯甲烷(10ml)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時，且隨後在減壓下蒸發溶劑(二氯甲烷)。殘餘物溶解於甲醇(10ml)中，且添加TosMIC(甲苯磺醯基甲基異氰化物；2.24g，11.5mmol)且接著添加Na2CO3(102mg，0.96mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，且接著用水(5ml)稀釋。在室溫下另外攪拌混合物30分鐘，且接著在4℃下靜置隔夜。過濾且乾燥，產生3.1g(75%)式(23)化合物。
1H NMR(CDCl3,500MHz)：1.28(d,J=7Hz,3H),2.23(s,3H),2.30(s,3H),2.44(s,3H),3.28(m,1H),4.79(m,1H),5.20(m,1H),7.04(s,1H),7.10(m,3H),7.33(d,J=8Hz,2H),7.73(d,J=8Hz,2H)。
實施例5：式(XX)化合物美托定咪啶
將根據實施例4製備之式(23)化合物(3.16g，8.84mmol)溶解於氨飽和乙醇(40ml，含有約160mmol氨)中且加熱至110℃持續3小時。隨後將混合物蒸發至乾燥，且將殘餘物與NaHCO3飽和水溶液(20ml)混合。用甲苯(2×20ml)萃取混合物，且用水(2×20ml)洗滌經合併之萃取物。隨後用10% HCl水溶液(3×20ml)萃取經合併之萃取物，且合併之酸性萃取物用氨氣鹼化且用甲苯(2×20ml)萃取。合併之有機萃取物經Na2SO4脫水且在減壓下濃縮，產生式(XX)化合物(1.57g，89%)。
1H NMR：1.56(d,J=7.2Hz,3H),2.18(s,3H),2.25(s,3H),4.35(q,J=7.2Hz,1H),6.66(s,1H),6.93(dd,J=6.6,2.2Hz,1H),6.99至7.05(m,2H),7.30(d,J=1.1Hz,1H),9.84(寬單峰，1H)。
13C NMR：14.65,20.72,20.88,14.12,117.61,124.62,125.53,127.91,134.05,134.60,136.76,141.11,143.23。
MS(ESI)：201[M+H]+。
此產物再溶解於乙腈(10ml)中，且使用濃鹽酸水溶液(0.8ml)轉化成鹽酸鹽。將混合物濃縮至乾燥，且使殘餘物懸浮於乙醚(30ml)中且在室溫下攪拌隔夜。在減壓下過濾及乾燥，產生1.55g(74%)呈鹽酸鹽形式的式(XX)化合物。

Claims (2)

  1. 一種式(XXIII)化合物， 其中R2為4-甲苯基、苯基、4-乙醯胺苯基、甲基或三氟甲基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為4-甲苯基。
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