CN103992306B - 一种左旋泮托拉唑钠的制备及精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种左旋泮托拉唑钠的制备方法，是将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑，在钛酸四异丙酯、D-（-）-酒石酸二乙酯、N,N-二异丙基乙基胺体系的催化下，采用温和的氧化试剂过氧化氢异丙苯进行氧化反应，制得S-（-）-5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，即左旋泮托拉唑，再经原位的成钠盐反应和重结晶精制，制得高纯度的左旋泮托拉唑钠。该制备方法简单、节约成本、产率高，反应条件温和，是一条理想的工业化生产左旋泮托拉唑钠的路线。

Description

一种左旋泮托拉唑钠的制备及精制方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种左旋泮托拉唑钠的制备及精制方法。
背景技术
左旋泮托拉唑钠（S-pantoprazole sodium），化学名为S-（-）-5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，是继奥美拉唑哦（omeprazole）、兰索拉唑（lansoprazole）之后的第三代质子泵抑制剂，是目前已应用于临床的泮托拉唑的单一对应异构体S-（-）-泮托拉唑的钠盐。它由印度Emcure公司于2006年开发上市，商品名PanPure。该药的优势是在代谢过程中不易与细胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与其他药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定。该药可通过与胃壁纤维的质子泵特异性结合抑制胃酸分泌，临床主要用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡，十二指肠溃疡，反流性食管炎和佐-艾氏综合症等。现已证明较外消旋体和R-构型的泮托拉唑，S-构型泮托拉唑的疗效好，毒副作用低。其结构式如下所述：
。
文献报道的合成左旋泮托拉唑的方法大致有两种：一是采用手性拆分试剂的方法对消旋体泮托拉唑进行拆分，但传统的拆分方法很难有效地对泮托拉唑游离碱进行拆分，并且会浪费一半原料；二是采用不对称氧化的方式，将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑，在手性诱导物，如手性钛络合物，手性锆络合物等存在下进行不对称氧化，制得光学纯左旋泮托拉唑，再在中等极性溶剂中与氢氧化钠溶液成盐，分水后滴加非极性溶剂如乙醚，正己烷，甲基叔丁基醚等析出晶体，操作比较繁琐。
专利CN201110340811公开了使用Sharpless试剂进行手性氧化制备左旋泮托拉唑钠的方法，其在氧化反应结束后，将析出的滤饼用氢氧化钠溶液溶解后，加炭脱色，调节pH，析晶后才仅得到左旋泮托拉唑的粗品。后续仍然需要多次的重结晶。该方案的缺陷在于，一是多次精制才能获得高光学纯度的产品，操作复杂，最终产物的有关物质较多，收率较低，成本高。
专利CN201210355753涉及的是改进的Sharpless不对称环氧化反应制备左旋泮托拉唑钠的方法，包括：（1）5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑与第一有机溶剂、水、手性络合物试剂和手性金属络合物在高温下进行络合反应；（2）傅酸剂、氧化剂在低温下进行氧化反应；（3）粗品分离步骤，用氨水萃取，第二有机溶剂萃取，减压浓缩得到左旋泮托拉唑粗品。该方案的特点在于左旋泮托拉唑成盐前后产物均仅经过一次重结晶，在一定程度上实现了简化工艺和节约成本的目的。但是，鉴于该方案中须大量使用氨水和有机溶剂萃取，刺激性气味大，操作的步骤繁琐；同时，加上成盐前后均需要经过重结晶操作，该制备方法仍具有较大的改进空间。
发明内容
本发明提供了一种只经过一次对左旋泮托拉唑钠粗品的精制，就能得到光学纯度在99.6%以上的左旋泮托拉唑成品的方法，主要采用改进优化的Sharpless不对称环氧化反应来制备，该法获得的左旋泮托拉唑钠的有关物质含量低，且收率较高，步骤简便，成本较低。
下面详细地对本发明的技术方案进行说明。
一种左旋泮托拉唑钠的制备及精制方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
（1）将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑（式II）、乙酸乙酯、D-酒石酸二乙酯（D-DET）、钛酸四异丙酯（Ti(OPr)4）和少量水，搅拌升温至55～60℃，成透明溶液后，继续保温搅拌反应1～2h；
（2）将反应液降温至-12～-8℃，加入N，N-二异丙基乙基胺（DIPEA），缓慢滴加过氧化氢异丙苯（CHP），保温搅拌反应9～10h，反应完毕，在温度10～15℃滴加醇钠的异丙醇溶液，滴毕，同温反应3h，降温至-10～-5℃，滴加体积比为1:1的甲基叔丁基醚/正己烷的混合溶剂，滴毕，加入少许左旋泮托拉唑钠晶体作为晶种，静置析晶5～6h，过滤，得到类白色固体，即左旋泮托拉唑钠（式I）的粗品；
（3）将左旋泮托拉唑钠粗品悬浮于丙酮中，在温度60～65℃下回流搅拌，缓慢滴加饱和氯化钠水溶液，使得反应液由浑浊逐渐变澄清，当反应液达到基本澄清时，停止滴加氯化钠溶液，再加入活性炭，同温下搅拌0.5h，趁热过滤，滤液在温度-10～-5℃静置析晶5～6h，过滤，得到纯白色固体，用少量乙醇/水混合液洗涤滤饼后，将该湿固体立即置于异丙基醚和乙醇的混合溶剂中搅拌打浆2h，冷却，抽滤，减压干燥，得到白色结晶性粉末，即左旋泮托拉唑钠精制品。
优选地，步骤（1）中，D-酒石酸二乙酯：钛酸四异丙酯：水的摩尔比为2.2：1.1：0.3，D-酒石酸二乙酯：式II化合物的摩尔比为0.8：1，乙酸乙酯体积是式II化合物重量的5倍（v/m，单位L/Kg）。
进一步地，步骤（2）中的N，N-二异丙基乙基胺：过氧化氢异丙苯：式II化合物的摩尔比为0.6：1.2：1。
更进一步地，所述的“醇钠”是指甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钠中的一种，醇钠：式II化合物的摩尔比为1.2～1.4：1，溶解醇钠所用异丙醇的体积是步骤（1）乙酸乙酯体积的0.4倍；并且，所述的甲基叔丁基醚/正己烷的混合溶剂的体积是步骤（1）乙酸乙酯体积的0.3～0.6倍。。
进一步地，所述的晶种的重量是式II化合物重量的0.3%～0.6%。
优选地，在左旋泮托拉唑钠的精制过程中，丙酮体积是左旋泮托拉唑钠粗品重量的5～7倍（v/m，单位L/Kg）；饱和氯化钠溶液体积是丙酮体积的0.4～0.7倍。
进一步地，上述所析出的精制品，再用异丙基醚和乙醇的混合溶剂打浆洗涤，体积比为异丙基醚：乙醇=3:1，该混合溶剂体积是所述湿固体重量的4～5倍，打浆温度控制在35～45℃，打浆时间为2～3h。
本发明所述的制备方法得到的左旋泮托拉唑钠没有发生消旋化，测定光学纯度为99.5%以上。
本发明所述制备方法通过改变手性络合试剂，如改为L-（+）-酒石酸二乙酯，同样能得到右旋泮托拉唑钠。
本发明技术方案的技术步骤简捷，反应条件温和，节约成本且产率高，光学纯度99.5%以上，优化收率72%以上，是一条理想的工业化生产左旋泮托拉唑钠的工艺路线。
本发明技术方案的有益技术效果如下：
（1）使用乙酸乙酯（三类溶剂）作为不对称氧化反应的溶剂，比大多数文献报道的甲苯（二类溶剂）更具有环境友好性，能在减少溶剂污染的同时，有利于产物左旋泮托拉唑钠的析出；
（2）优化Sharpless不对称氧化的条件，控制好有关于手性络合剂，手性助剂，氧化剂，有机碱等反应物的投料量、低温反应条件、反应时间等参数，达到提高反应效率、降低过氧化产物砜比例的目的；
（3）在反应结束之后的实验处理更加显示出本发明方案的简捷高效，即：将反应液不经分离纯化，直接加入成钠盐的醇钠试剂，采用连续的“一锅煮”方式，原位生成了左旋泮托拉唑钠；
（4）通过调节混合液中的各种溶剂的比例，即：反应溶剂乙酸乙酯，碱液溶剂异丙醇，析晶溶剂（甲基叔丁基醚/正己烷）的比例，辅以少量晶种诱发，使得在母液中的左旋泮托拉唑钠以固体形式最大量地析晶出来；
（5）本发明方案在成盐前未经重结晶操作，成盐之后仅需一次重结晶纯化处理，即：采用新颖的重结晶溶剂（丙酮/水体系），精制得到左旋泮托拉唑成品。
具体实施方式
实施例1
将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑（1.48Kg，4mol）加入乙酸乙酯7.4L中，依次加入D-酒石酸二乙酯（D-DET，660g，3.2mol），钛酸四异丙酯（Ti（OPr）4，455g，1.6mol），和水（8mL，0.4mol），搅拌升温至55～60℃成透明溶液，保温搅拌反应1h，反应液降温至-12℃，加入N，N-二异丙基乙基胺（310g，2.4mol），缓慢滴加过氧化氢异丙苯（CHP，730g，4.8mol，浓度80%，约910mL），在-12～-8℃保温搅拌反应9～10h，反应完毕，在温度10～15℃下，缓慢滴加甲醇钠（259g，4.8mol）在3L异丙醇溶液，滴毕，同温反应3h，降温至-10～-5℃，滴加体积比为1:1的甲基叔丁基醚/正己烷的混合溶剂3L，滴毕，加入少许左旋泮托拉唑钠的结晶4g作为晶种，静置析晶5～6h。过滤，得到类白色固体，即左旋泮托拉唑钠的粗品约1430g，收率88%。
将上述左旋泮托拉唑钠粗品约1.43Kg悬浮于丙酮7.1L中，在温度60～65℃下回流搅拌，缓慢滴加10%氯化钠水溶液约3.5L，使得反应液由浑浊逐渐变得澄清，当观察反应液基本澄清时，停止滴加氯化钠溶液，加入活性炭30g，同温下搅拌0.5h，趁热过滤，滤液在温度-10～-5℃静置析晶5～6h，过滤，得到白色固体，用少量乙醇/水混合液洗涤滤饼后，将该湿固体置于体积比为3:1的异丙基醚/乙醇混合溶剂5L中,搅拌打浆2h，温度控制在35～45℃，冷却，抽滤，得到纯白色固体，减压干燥后即得左旋泮托拉唑钠精制品约1.22Kg，总收率75%，光学纯度99.6%。
实施例2
将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑（1.0Kg，2.7mol）加入乙酸乙酯5L中，依次加入D-酒石酸二乙酯（D-DET，433g，2.1mol），钛酸四异丙酯（Ti（OPr）4，312g，1.1mol），和水（5mL，0.28mol），搅拌升温至55～60℃成透明溶液，保温搅拌反应1h，反应液降温至-8℃，加入N，N-二异丙基乙基胺（209g，1.62mol），缓慢滴加过氧化氢异丙苯（CHP，533g，3.5mol，浓度80%，约670mL），在-12～-8℃保温搅拌反应9～10h，反应完毕，在温度10～15℃下，缓慢滴加乙醇钠（238g，3.5mol）在2L异丙醇溶液，滴毕，同温反应3h，降温至-10～-5℃，滴加体积比为1:1的甲基叔丁基醚/正己烷的混合溶剂3L，滴毕，加入少许左旋泮托拉唑钠的结晶3g作为晶种，静置析晶5～6h。过滤，得到类白色固体，即左旋泮托拉唑钠的粗品约920g，收率84%。
将上述左旋泮托拉唑钠粗品约0.92Kg悬浮于丙酮6.4L中，在温度60～65℃下回流搅拌，缓慢滴加10%氯化钠水溶液约4.4L，使得反应液由浑浊逐渐变得澄清，当观察反应液基本澄清时，停止滴加氯化钠溶液，加入活性炭40g，同温下搅拌0.5h，趁热过滤，滤液在温度-10～-5℃静置析晶5～6h，过滤，得到白色固体，用少量乙醇/水混合液洗涤滤饼后，将该湿固体置于体积比为3:1的异丙基醚/乙醇混合溶剂4L中,搅拌打浆2h，温度控制在35～45℃，冷却，抽滤，得到纯白色固体，减压干燥后即得左旋泮托拉唑钠精制品约790g，总收率72%，光学纯度99.5%。
实施例3
将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑（0.8Kg，2.17mol）加入乙酸乙酯4L中，依次加入D-酒石酸二乙酯（D-DET，356g，1.73mol），钛酸四异丙酯（Ti（OPr）4，244g，0.86mol），和水（4mL，0.23mol），搅拌升温至55～60℃成透明溶液，保温搅拌反应1h，反应液降温至-10℃，加入N，N-二异丙基乙基胺（168g，1.3mol），缓慢滴加过氧化氢异丙苯（CHP，396g，2.6mol，浓度80%，约495mL），在-12～-8℃保温搅拌反应9～10h，反应完毕，在温度10～15℃下，缓慢滴加叔丁醇钠（260g，2.7mol）在1.6L异丙醇溶液，滴毕，同温反应3h，降温至-10～-5℃，滴加体积比为1:1的甲基叔丁基醚/正己烷的混合溶剂2L，滴毕，加入少许左旋泮托拉唑钠的结晶2g作为晶种，静置析晶5～6h。过滤，得到类白色固体，即左旋泮托拉唑钠的粗品约748g，收率85%。
将上述左旋泮托拉唑钠粗品约0.748Kg悬浮于丙酮4.5L中，在温度60～65℃下回流搅拌，缓慢滴加10%氯化钠水溶液约2.2L，使得反应液由浑浊逐渐变得澄清，当观察反应液基本澄清时，停止滴加氯化钠溶液，加入活性炭20g，同温下搅拌0.5h，趁热过滤，滤液在温度-10～-5℃静置析晶5～6h，过滤，得到白色固体，用少量乙醇/水混合液洗涤滤饼后，将该湿固体置于体积比为3:1的异丙基醚/乙醇混合溶剂3L中,搅拌打浆2h，温度控制在35～45℃，冷却，抽滤，得到纯白色固体，减压干燥后即得左旋泮托拉唑钠精制品约651g，总收率74%，光学纯度99.6%。
实施例4 结构确证
（1）熔点 148～149℃（分解）；[α]=-94 ～ -95˚ (C=0.5，MeOH)
（2）元素分析数据（Foss Heraeus 240 CHN Rapid元素分析仪）
理论值（%）：C 44.45，H 3.96，N 9.72；实测值 （%）：C 44.35，H 4.09，N 9.60。上述结果表明，测定值与理论值之间的差值在0.3%以内，与左旋泮托拉唑钠分子元素组成相符。
（3）红外吸收光谱（IR）数据 （Nicolet Impact 410型红外光谱仪）
3049.7；3012.1cm-1为芳香环碳氢伸缩振动吸收峰，说明该化合物含有苯环和吡啶环的结构；2949.5；2843.8cm-1为甲基、亚甲基碳氢伸缩振动吸收峰，说明该化合物含有甲基和亚甲基等基团；1650.9；1492.1cm-1为芳香环骨架C=C伸缩振动吸收峰，近一步说明该化合物含有苯环和吡啶环的结构； 1467.5；1451.3；1381.5；1361.5cm-1为甲基和亚甲基C-H弯曲振动吸收峰，进一步说明该化合物含有甲基和亚甲基基团；1304.6；1068.5cm-1为芳香醚基碳氧伸缩振动吸收峰，说明该化合物含有芳香醚基结构；1236.6cm-1为氟取代C-F伸缩振动吸收峰，说明该化合物含有氟取代的结构；1183.5；1023.7cm-1为亚砜的S=O伸缩振动吸收峰，说明该化合物含有亚磺酰基团的结构；830.3cm-1为芳香环碳氢弯曲振动吸收峰。近一步说明该化合物含有苯环和吡啶环的结构。与左旋泮托拉唑钠分子结构所含的甲基、亚甲基、苯环、吡啶环、芳香醚基、氟取代和亚磺酰等结构相符。
（4）核磁共振氢谱（1H-NMR）
仪器型号：BRUKER AV-500 型核磁共振仪DMSO-d6为溶剂
（5）核磁共振碳谱（13C-NMR）BRUKER AV-500 型核磁共振仪DMSO-d6为溶剂
（6）质谱 （ESI，LC-MSD-Trap-SL）
以左旋泮托拉唑为基准M，出现分子离子峰(M+1)+为384.1，(M+Na)+为406.1，与左旋泮托拉唑钠的相应分子量相一致。
（7）HPLC纯度99.8%，使用HPLC归一化法测定，即：色谱柱C18柱；流动相A 0.01mol/L 磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节至pH7.0），流动相B 乙腈，梯度洗脱0～25min：A95%～65%，25～45min：A 65%～15%，45～60min：A 15%～95%；检测波长289nm，柱温40℃。手性纯度ee值99.7%（HPLC法：色谱柱ADH手性柱；流动相 正己烷-异丙醇（1:1，含0.1%三乙胺）；检测波长288nm，柱温30℃）。

Claims (6)

1.一种左旋泮托拉唑钠的制备及精制方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
（1） 将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑（式II）、乙酸乙酯、D-酒石酸二乙酯（D-DET）、钛酸四异丙酯（Ti(OPr)4）和少量水，搅拌升温至55～60℃，成透明溶液后，继续保温搅拌反应1～2h，其中，D-酒石酸二乙酯：钛酸四异丙酯：水的摩尔比为2.2：1.1：0.3；D-酒石酸二乙酯：式II化合物的摩尔比为0.8：1；乙酸乙酯体积是式II化合物重量的5倍，v/m，单位L/Kg；
（2） 将反应液降温至-12～-8℃，加入N，N-二异丙基乙基胺（DIPEA），缓慢滴加过氧化氢异丙苯（CHP），保温搅拌反应9～10h，反应完毕，在温度10～15℃滴加醇钠的异丙醇溶液，滴毕，同温反应3h，降温至-10～-5℃，滴加体积比为1:1的甲基叔丁基醚/正己烷的混合溶剂，滴毕，加入少许左旋泮托拉唑钠晶体作为晶种，静置析晶5～6h，过滤，得到类白色固体，即左旋泮托拉唑钠（式I）的粗品，其中，晶种的重量是式II化合物重量的0.3%～0.6%；
（3） 将左旋泮托拉唑钠粗品悬浮于丙酮中，在温度60～65℃下回流搅拌，缓慢滴加10%氯化钠水溶液，使得反应液由浑浊逐渐变澄清，当反应液达到基本澄清时，停止滴加氯化钠溶液，加入活性炭，同温下搅拌0.5h，趁热过滤，滤液在温度-10～-5℃静置析晶5～6h，过滤，得到纯白色固体，用少量乙醇/水混合液洗涤滤饼后，将该湿固体立即置于异丙基醚和乙醇的混合溶剂中搅拌打浆2h，冷却，抽滤，减压干燥，得到白色结晶性粉末，即左旋泮托拉唑钠精制品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中的N，N-二异丙基乙基胺：过氧化氢异丙苯：式II化合物的摩尔比为0.6：1.2：1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的“醇钠”是指甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钠中的一种，醇钠：式II化合物的摩尔比为1.2～1.3：1，溶解醇钠所用的异丙醇体积是步骤（1）乙酸乙酯体积的0.4倍。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的甲基叔丁基醚/正己烷的混合溶剂的体积是步骤（1）乙酸乙酯体积的0.3～0.6倍。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）左旋泮托拉唑钠的精制过程中，丙酮体积是左旋泮托拉唑钠粗品重量的5～7倍，v/m，单位L/Kg；氯化钠溶液的体积是丙酮体积的0.4～0.7倍。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，精制过程所析出的左旋泮托拉唑钠精制品，再用异丙基醚和乙醇的混合溶剂打浆洗涤，其体积比为异丙基醚：乙醇=3:1，该混合溶剂体积是所述湿固体重量的4～5倍，打浆温度控制在35～45℃，打浆时间为2～3h。
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