CN108409754B - 依度沙班氧化降解杂质的制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式（1）所示的依度沙班杂质的制备方法，在混合溶剂中采用选择性氧化依度沙班，该制备方法成本低廉、操作简便，并能够进行大量合成，为依度沙班杂质的定性及定量分析提供对照品，用于依度沙班原料药及其相关制剂的质量研究。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及依度沙班杂质的制备方法。
背景技术
依度沙班（Edoxaban）是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，其通过选择性且可逆性地直接抑制FXa达到抑制血栓形成的目的，对FXa的选择性比FIIa高104倍。依度沙班于2011年4月在日本获得批准，2011年7月在日本上市并被基本药品目录收录（品牌名Lixiana），用于预防全膝关节置换、全髋关节置换和髋骨骨折等手术后的静脉血栓栓塞（VTE）。2015年1月FDA批准依度沙班在美国上市（品牌名Savaysa），获批的适应症为降低非心脏瓣膜病引起的房颤患者中风和危险血栓（系统性栓塞）风险，也被批准用于治疗以前接受过通过注射或输注（肠胃外）抗凝血药给药的深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）患者。2015年6月欧盟批准上市，用于伴有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤（NVAF）成人患者预防卒中和全身性栓塞，以及用于成人患者治疗深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）以及预防DVT和PE的复发。主要不良反应为出血( 尿潜血阳性、皮下出血、伤口出血等)、γ-GTP 升高、ALT 升高，其他不良反应有头痛、腹泻、出疹、瘙痒、浮肿、发热等。
药物中某些杂质，特别是降解杂质的存在会极大地影响用药安全，因此，通过定向制备目标杂质，建立相应分析方法，对原料药及其相关制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。
发明内容
本发明人令人惊奇地发现了一种依度沙班氧化降解杂质的制备方法，在特定条件下选择性氧化，可以大量地制得杂质。
本发明的目的是提供一种依度沙班氧化杂质的制备方法。
具体地说，本发明提供了式（I）所示的依度沙班杂质的制备方法，包括如下步骤：
1）将式（II）表示的化合物或其盐搅拌溶解在卤代烃与醇类的混合溶剂中，得浅黄色清液；
2）向步骤1）中加入氧化剂；
3）加热搅拌反应，抽滤，干燥，获得式（I）所示依度沙班氧化降解杂质。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式（I）所示的依度沙班杂质的制备方法，其中，步骤1）所述的卤代烃是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、或溴乙烷，优选二氯甲烷。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式（I）所示的依度沙班杂质的制备方法，其中，步骤1）所述的醇类是甲醇、乙醇、异丙醇、或叔丁醇，优选乙醇。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式（I）所示的依度沙班杂质的制备方法，其中，步骤1）所述混合溶剂中卤代烃与醇类的体积比为15:1~30:1，优选地，为20:1。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种式（I）所示的依度沙班杂质的制备方法，其中，步骤1）所述混合溶剂为二氯甲烷与乙醇的混合溶剂，二氯甲烷与乙醇的体积比为15:1~30:1，优选地，为20:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式（I）所示的依度沙班杂质的制备方法，其中，步骤2）所述的氧化剂是间氯过氧苯甲酸、双氧水、或过氧化脲，优选双氧水，例如采用30重量%双氧水溶液。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式（I）所示的依度沙班杂质的制备方法，其中，步骤2）所述的氧化剂用量式（II）化合物的10到15当量。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式（I）所示的依度沙班杂质的制备方法，其中，步骤3）所述加热的温度为30~42℃，优选地为回流温度40~42℃。
在本发明的实施方案中，如无特殊规定，其中的“%”为重量百分比。
本发明提供的式（I）所示的依度沙班杂质可以作为原料药及其制剂、复方制剂质量研究的对照品的用途。
本发明的有益结果在于：
本发明提供了式（I）所示依度沙班杂质的选择性氧化制备方法，所述方法可大量制备依度沙班杂质（I）且纯度在97％以上，可以作为对照品用于依度沙班原料药及其制剂、复方制剂的质量研究。
附图说明
图1.1表示的是式（II）的对甲苯磺酸盐一水合物的氢谱。
图1.2表示的是式（II）的对甲苯磺酸盐一水合物的碳谱。
图2.1表示的是使用3当量30%双氧水来合成式（I）所示的依度沙班杂质反应30 h的中控HPLC图谱。
图2.2表示的是使用8当量30%双氧水来合成式（I）所示的依度沙班杂质反应30 h的中控HPLC图谱。
图2.3表示的是使用8当量30%双氧水来合成式（I）所示的依度沙班杂质反应40 h的中控HPLC图谱。
图2.4表示的是使用8当量30%双氧水来合成式（I）所示的依度沙班杂质的成品HPLC图谱。
图2.5表示的是使用10当量30%双氧水来合成式（I）所示的依度沙班杂质反应30 h的中控HPLC图谱。
图2.6表示的是使用10当量30%双氧水来合成式（I）所示的依度沙班杂质的成品HPLC图谱。
图2.7表示的是使用15当量30%双氧水来合成式（I）所示的依度沙班杂质反应30 h的中控HPLC图谱。
图2.8表示的是使用15当量30%双氧水来合成式（I）所示的依度沙班杂质的成品HPLC图谱。
图2.9表示的是使用15当量30%双氧水来大量合成式（I）所示的依度沙班杂质的成品HPLC图谱。
图3.1表示的是式（I）所示的依度沙班杂质的氢谱。
图3.2表示的是式（I）所示的依度沙班杂质的碳谱。
图3.3表示的是式（I）所示的依度沙班杂质的质谱。
图3.4表示的是式（I）所示的依度沙班杂质的碳谱与式（II）的对甲苯磺酸盐一水合物的碳谱的对比图。
具体实施方式
需要说明的是，以下实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。
下面通过本发明实施例进行具体描述本发明的实施方案。
式（II）
表示的化合物或其盐可通过专利CN1826333B的实施例311或其等同方法制备。式（II）的对甲苯磺酸盐一水合物的1H NMR和13C NMR见图1.1和图1.2。
NMR：仪器型号：Bruker Avance 600 MHz核磁共振仪，测试条件：内标：TMS，溶剂：DMSO-d 6 ，测试温度：25℃。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.27 (s, 1H), 10.19 (brs, 1H), 9.19(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99~8.03 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.61 (brs,2H), 4.42~4.45 (m, 1H), 3.99~4.04 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.17~3.24 (m, 2H),2.98 (s, 3H), 2.93-2.96 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03~2.14 (m,2H), 1.66~1.78 (m, 3H), 1.46~1.53 (m, 1H) ppm. 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ): δ =173.8, 163.3, 159.6, 158.8, 158.4, 148.6, 147.9, 146.9, 145.3, 138.3, 137.9,128.1, 126.9, 126.7, 125.4, 115.1, 50.5, 50.4, 49.5, 48.1, 41.8, 36.5, 35.0,32.9, 31.4, 26.7, 24.9, 23.7, 20.8 ppm.
实施例1 依度沙班氧化降解杂质（I）的合成
室温下，向反应瓶中加入1.00 g化合物（II）（1.82 mmol）、乙醇（1 mL）、二氯甲烷（DCM）（20 mL），搅拌溶清，加入3当量30%双氧水，加热回流搅拌反应30 h后取反应液送检HPLC（见图2.1）。由图2.1可知，原料化合物（II）的归一化纯度为98.12%，氧化降解杂质归一化纯度为1.77%，说明原料大量剩余。
实施例2 依度沙班氧化降解杂质（I）的合成
室温下，向反应瓶中加入1.00 g化合物（II）（1.82 mmol）、乙醇（1 mL）、DCM（20mL），搅拌溶清，加入8当量30%双氧水，加热回流搅拌反应30 h后取反应液送检HPLC（见图2.2）。由图2.2可知，原料化合物（II）的归一化纯度为10.29%，氧化降解杂质归一化纯度为86.89%。继续回流反应10 h，取反应液送检HPLC（见图2.3）。由图2.3可知，原料化合物（II）的归一化纯度为8.84%，氧化降解杂质归一化纯度为88.23%。
搅拌冷却至室温，抽滤，滤饼于50 °C下减压干燥6 h，得白色固体0.95g，收率92.3%。取样送检HPLC（见图2.4）。由图2.4可知，氧化降解杂质归一化纯度为90.47%。
实施例3 依度沙班氧化降解杂质（I）的合成
室温下，向反应瓶中加入3.00 g化合物（II）（5.46 mmol）、乙醇（3 mL）、DCM（60mL），搅拌溶清，加入10当量30%双氧水，加热回流搅拌反应30 h后取反应液送检HPLC（见图2.5）。由图2.5可知，原料化合物（II）的归一化纯度为1.00%，氧化降解杂质归一化纯度为96.71%。
搅拌冷却至室温，抽滤，滤饼于50 °C下减压干燥6 h，得白色固体2.81g，收率90.9%。取样送检HPLC（见图2.6）。由图2.6可知，氧化降解杂质归一化纯度为97.33%。式（I）的1H NMR和13C NMR见图3.1和图3.2。
NMR：仪器型号：Bruker Avance 600 MHz核磁共振仪；测试条件：内标：TMS，溶剂：DMSO-d 6 ，测试温度：25℃。
LC-MS：仪器型号：Waters Acquity SQ Detector；测试条件：离子源：ESI+。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.29 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H),8.70 (dd, J = 17.9, 7.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.10~7.91 (m, 2H),4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.06~3.94 (m, 1H), 3.72~3.59 (m,1H), 3.37 (d, J = 23.6 Hz, 6H), 3.09~2.85 (m, 5H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H),2.18~1.98 (m, 2H), 1.81~1.70 (m, 1H), 1.70~1.56 (m, 2H), 1.56~1.42 (m, 1H)ppm. 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ): δ 173.7, 161.7, 159.7, 158.7, 158.5, 148.4,148.2, 146.8, 138.2, 128.8, 126.6, 115.0, 65.3, 65.2, 62.8, 62.7, 59.4, 49.4,48.2, 36.5, 34.9, 33.0, 31.4, 26.7, 24.9, 23.6 ppm. MS (ESI+) : 564.0 [M+H]+。
对比式（II）的对甲苯磺酸盐一水合物的13C NMR和式（I）的13C NMR可以判断，本实施例的条件可选择性地氧化式（II）制备式（I）化合物，氧化选择性地发生在哌啶环N-甲基的N上。
实施例4 依度沙班氧化降解杂质（I）的合成
室温下，向反应瓶中加入3.00 g化合物（II）（5.46 mmol）、乙醇（3 mL）、DCM（60mL），搅拌溶清，加入15当量30%双氧水，加热回流搅拌反应30 h后取反应液送检HPLC（见图2.7）。由图2.7可知，原料化合物（II）的归一化纯度为0.82%，氧化降解杂质归一化纯度为97.37%。
搅拌冷却至室温，抽滤，滤饼于50 °C下减压干燥6 h，得白色固体2.75g，收率89.0%。取样送检HPLC（见图2.8）。由图2.8可知，氧化降解杂质归一化纯度为97.91%。结构鉴定数据与实施例3一致。
实施例5 依度沙班氧化降解杂质（I）的大量合成
室温下，向反应瓶中加入20.00 g化合物（II）（36.5 mmol）、乙醇（20 mL）、DCM（400mL），搅拌溶清，加入15当量30%双氧水，加热回流搅拌反应40 h后搅拌冷却至室温，抽滤，滤饼于50 °C下减压干燥6 h，得白色固体18.92 g，收率91.9%。取样送检HPLC（见图2.9）。由图2.9可知，氧化降解杂质归一化纯度为97.40%。结构鉴定数据与实施例3一致。
HPLC的检测条件如下：
C18色谱柱（150 mm × 4.6 mm，5 µm），2.72 g/L KH2PO4的水溶液用2.84 g/LNa2HPO4的水溶液调pH=7.0为流动相①，以乙腈为流动相②，将流动相①和流动相②以9:1的比例均匀混合得到流动相A，将流动相①和流动相②以3:7的比例均匀混合得到流动相B，流速为1.0 mL/min；检测波长为290 nm；柱温为40℃，稀释液为乙腈:水（1:1），进样量为10 µL，按如下梯度程序进行洗脱：
Claims (10)
1.式(I)所示依度沙班杂质的制备方法，包括如下步骤：
1)将式(II)
表示的化合物或其盐搅拌溶解在卤代烃与醇类的混合溶剂中，得浅黄色清液；
2)向步骤1)中加入氧化剂；这里，所述的氧化剂是双氧水；
3)加热搅拌反应，抽滤，干燥，获得式(I)所示依度沙班杂质。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)所述的卤代烃是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、或溴乙烷。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中，步骤1)所述的卤代烃是二氯甲烷。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)所述的醇类是甲醇、乙醇、异丙醇、或叔丁醇。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中，步骤1)所述的醇类是乙醇。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)所述的卤代烃是二氯甲烷，所述的醇类是乙醇，二氯甲烷与乙醇的体积比为15:1～30:1。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中，步骤1)所述的卤代烃是二氯甲烷，所述的醇类是乙醇，二氯甲烷与乙醇的体积比为20:1。
8.如权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其中，步骤2)所述的氧化剂用量为式(II)所示化合物的10到15当量。
9.如权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其中，步骤3)所述加热的温度为30～42℃。
10.如权利要求9所述的制备方法，其中，步骤3)所述加热的温度为40～42℃。
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