CN100375743C - 2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法。该方法具有如下步骤：氮气保护下，以四氯化碳为溶剂，在反应容器中加入三苯基膦、三乙胺，搅拌下用冰水浴冷却到0℃，通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸，搅拌至三氟乙酸完全溶解，再加入用四氯化碳溶解的邻苯二胺；四种原料三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸与邻苯二胺的摩尔比为：1-3∶0.8-3∶0.6-2∶1；缓慢加热至反应开始引发，放出大量的热，此时立即停止加热，并剧烈摇动反应瓶至反应待平静以后，再加热回流2-4个小时，反应结束，冷却至50-60℃，然后减压蒸出溶剂，然后再加入石油醚，用钢勺捣碎固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚洗涤布氏漏斗中的固体，将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，得到的液体用快速柱层析，展开剂为石油醚与乙酸乙酯按4∶1体积比的混合溶液，得2-三氟甲基苯并咪唑。

Description

2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法。
背景技术：
苯并咪唑及其衍生物由于自身具有生理活性，引起了越来越多人的关注。较为出名例子的是，苯并咪唑环体系存在于天然产物维生素B12中，另外，该杂环体系也存在于许多抗寄生虫药、抗真菌药、驱虫药等药物中[1]。([1](a)花文廷，杂环化学，北京大学出版社，北京，1990，231-292.；(b)Eicher，T.；Hauptmann，S.The Chemistry of HeterocyclesStructure，Reactions，Synthesises and Applications，2th Ed.，Translation by Suschitzky，H.andSuschitzky，J.，WILEY-VCH GmbH & Co.KGaA，Weinheim，2003，174-178)
大部分含氟杂环化合物具有生理活性和广阔的应用前景，近几十年以来，越来越多的化学家致力于这一研究。已有文献报道：2-三氟甲基取代的咪唑化合物呈现出多种生理活性。例如，这类化合物对光合作用有抑制作用，呈现出相应的除草剂活性[2]；([2]Burton，D.E.；Lambie，A.J.；Ludgate，J.C.；Newbold，G.T.；Percival，A.；Saggers，D.T.Nature 1965，208，1166-1170。)另外，该类化合物也具有抗菌、搞真菌、抗寄生虫和抗原生物的活性[3～5]，([3]Stefanska，Z.J.；Gralewska，R.；Starosciak，B.J.；Kazimierzuk，Z.Pharmazie 1999，54，879-884.。[4]Andrzejewska，M.；Yepez-Mulia，L.；Cedillo-Rivera，R.；Tapia，A.；Vilpo，J.；Kazimierczuk，Z.Eur.J.Med.Chem.2002，37，973-978。[5]Navarrete-Vazpuez，G.；Cedillo，R.；Hernandez-Campos，A，；et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，187-190.)。而且此类物质容易进入生物体的内部，在抗菌消炎中具有高效的优点。因此，也出现了很多的合成方法：
(一)用邻苯二胺和三氟羧酸在过量的酸或浓盐酸或水条件下回流，合成了2—三氟甲基取代的咪唑及其衍生物，反应式如下：
Figure C20051011133300031
该方法虽然原料也简单易得，但使用过量的酸会给环境带来一定的影响。(二)用光化学的方法合成，以苯并咪唑及其衍生物为原料，全氟烷基的碘化物在紫外灯(254钠米)照射下，生成全氟烷基的自由基，后与底物反应生成2-全氟烷基苯并咪唑及其衍生物。
Figure C20051011133300041
该方法需要特殊的设备，且反应时间长。
(三)用催化的方法合成。
Figure C20051011133300042
此方法虽产率较高，在微波下短时间即可完成，但原料复杂，相对邻苯二胺较难得到，不太适合大量制备。
(四)由其它合成砌块合成。
Figure C20051011133300043
Figure C20051011133300051
这几种方法原料相对本发明昂贵，有的反应时间长，有的产率低，有的反应条件苛刻，都有一定的不足。
(五)用电化学方法合成。
Figure C20051011133300052
该方法虽适合大量生产，但反应原料昂贵，而且需要特殊的设备，反应条件苛刻。
综上所述，2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法不是特别多，而反应综合性好，能简易、大量制备多种全氟烷基取代的苯并咪唑化合物的方法就更少。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法，该方法以邻苯二胺为原料，具有原料易得，反应易控制、高效、选择性高的特点。
为达到上述目的，本发明的反应机理如下：
Figure C20051011133300061
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：
2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，该方法具有如下步骤：氮气保护下，以四氯化碳为溶剂，在反应容器中加入三苯基膦、三乙胺，冰水浴冷却，通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸，搅拌至三氟乙酸完全溶解，再加入用四氯化碳溶解的邻苯二胺；四种原料三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸与邻苯二胺的摩尔比为：1-3∶0.8-3∶0.6-2∶1；缓慢加热至反应开始引发，放出大量的热，此时立即停止加热，并剧烈摇动反应瓶至反应待平静以后，再加热回流2-4个小时，反应结束，冷却至50-60℃，然后减压蒸出溶剂，然后再加入石油醚，用钢勺捣碎固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚洗涤布氏漏斗中的固体，将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，得到的液体用快速柱层析，展开剂为石油醚与乙酸乙酯按4∶1体积比的混合溶液，得2-三氟甲基苯并咪唑。
本发明操作非常简单，一锅法合成，在三乙胺和三苯基膦的参与下，带取代基的邻苯二胺与三氟乙酸一步成环反应，同时引入三氟甲基。此方法产率高，适合大规模生产。
具体实施方法：
为进一步阐述本发明，下面给出本发明的具体实验步骤。
实例一：
氮气保护下，在250毫升的二颈烧瓶中加入三苯基膦(34.5克，132毫摩尔)，三乙胺(18.2毫升，132毫摩尔)，四氯化碳(21.1毫升，220毫摩尔)，装上回流冷凝管。搅拌下用冰水浴冷却到0℃，通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸(3.4毫升，44毫摩尔)，在0℃下搅拌十分钟，加入邻苯二胺(5.73克，53毫摩尔)和四氯化碳溶液(21.1毫升，220毫摩尔)。慢慢加热到60℃(油浴温度)，三苯基膦全部溶解，这时混合液会较为清亮。维持该温度一段时间(约15分钟)，可观测到反应一旦引发后，反应会变得十分激烈，放出大量的热，剧烈回流，并有大量白色固体产生，该白色固体是三乙胺的盐酸盐和三苯氧膦。此时要将反应瓶移出油浴，并剧烈摇动反应瓶中的混合物，以免放出大量的热使溶剂暴沸。该过程可能持续2～4分钟。然后再加热回流3个小时，冷却至五、六十度，后转移到单口瓶中，并减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在瓶中加入石油醚，用钢勺捣碎里面的固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚多次洗涤布氏漏斗中的固体。这一步将是影响产率的关健一步。将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，得到的液体用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)分离得到产品7.2克，产率88％。
实例二：
氮气保护下，在1升的二颈烧瓶中加入三苯基膦(261.37克，1摩尔)，三乙胺(137.9毫升，1摩尔)，四氯化碳(159.8毫升，1.67摩尔)，装上回流冷凝管。搅拌下用冰水浴冷却到0℃，通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸(25.76毫升，0.333摩尔)，在0℃下搅拌十五分钟，加入邻苯二胺(43.41克，0.402摩尔)和四氯化碳溶液(159.8毫升，1.67摩尔)。慢慢加热到60℃(油浴温度)，三苯基膦全部溶解，这时混合液会较为清亮。维持该温度一段时间(约20分钟)，可观测到反应一旦引发后，反应会变得十分激烈，放出大量的热，剧烈回流，并有大量白色固体产生，该白色固体是三乙胺的盐酸盐和三苯氧膦。此时要将反应瓶移出油浴，并剧烈摇动反应瓶中的混合物，以免放出大量的热使溶剂暴沸。该过程可能持续3～5分钟。然后再加热回流3个小时，冷却至五、六十度，后转移到单口瓶中，并减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在瓶中加入石油醚，用钢勺捣碎里面的固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚多次洗涤布氏漏斗中的固体。这一步将是影响产率的关健一步。将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，得到的液体用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)分离得到产品52.62克，产率85％。
实例三：
氮气保护下，在10升的二颈烧瓶中加入三苯基膦(2.614千克，10摩尔)，三乙胺(1.379升，10摩尔)，四氯化碳(1.598升，16.7摩尔)，装上回流冷凝管。搅拌下用冰水浴冷却到0℃，通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸(257.6毫升，3.333摩尔)，在0℃下搅拌二十分钟，加入邻苯二胺(0.434千克，4.015摩尔)和四氯化碳溶液(1.598升，16.7摩尔)。慢慢加热到60℃(油浴温度)，三苯基膦全部溶解，这时混合液会较为清亮。维持该温度一段时间(约25分钟)，可观测到反应一旦引发后，反应会变得十分激烈，放出大量的热，剧烈回流，并有大量白色固体产生，该白色固体是三乙胺的盐酸盐和三苯氧膦。此时要将反应瓶移出油浴，并剧烈摇动反应瓶中的混合物，以免放出大量的热使溶剂暴沸。该过程可能持续4～6分钟。然后再加热回流3个小时，冷却至五、六十度，后转移到单口瓶中，并减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在瓶中加入石油醚，用钢勺捣碎里面的固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚多次洗涤布氏漏斗中的固体。这一步将是影响产率的关健一步。将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，得到的液体用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)分离得到产品0.489千克，产率79％。

Claims (1)

1.2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，该方法具有如下步骤：氮气保护下，以四氯化碳为溶剂，在反应容器中加入三苯基膦、三乙胺，冰水浴冷却，通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸，搅拌至三氟乙酸完全溶解，再加入用四氯化碳溶解的邻苯二胺；四种原料三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸与邻苯二胺的摩尔比为：1-3∶0.8-3∶0.6-2∶1；缓慢加热至反应开始引发，放出大量的热，此时立即停止加热，并剧烈摇动反应瓶至反应待平静以后，再加热回流2-4个小时，反应结束，冷却至50-60℃，然后减压蒸出溶剂，然后再加入石油醚，用钢勺捣碎固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚洗涤布氏漏斗中的固体，将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，得到的液体用快速柱层析，展开剂为石油醚与乙酸乙酯按4∶1体积比的混合溶液，得2-三氟甲基苯并咪唑。
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含氟、硝基苯并咪唑衍生物的合成及抗病毒活性. 陈洪，黄思庆，符史良，欧春艳，谢建英，刘德海.农药，第12期. 2004 *

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