CN100375743C - 2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法。该方法具有如下步骤:氮气保护下,以四氯化碳为溶剂,在反应容器中加入三苯基膦、三乙胺,搅拌下用冰水浴冷却到0℃,通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸,搅拌至三氟乙酸完全溶解,再加入用四氯化碳溶解的邻苯二胺;四种原料三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸与邻苯二胺的摩尔比为:1-3∶0.8-3∶0.6-2∶1;缓慢加热至反应开始引发,放出大量的热,此时立即停止加热,并剧烈摇动反应瓶至反应待平静以后,再加热回流2-4个小时,反应结束,冷却至50-60℃,然后减压蒸出溶剂,然后再加入石油醚,用钢勺捣碎固体,浸泡半个小时,抽滤,同时用石油醚洗涤布氏漏斗中的固体,将滤液和洗涤液合并,减压浓缩,得到的液体用快速柱层析,展开剂为石油醚与乙酸乙酯按4∶1体积比的混合溶液,得2-三氟甲基苯并咪唑。

Description

2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法
技术领域:
本发明涉及一种2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法。
背景技术:
苯并咪唑及其衍生物由于自身具有生理活性,引起了越来越多人的关注。较为出名例子的是,苯并咪唑环体系存在于天然产物维生素B12中,另外,该杂环体系也存在于许多抗寄生虫药、抗真菌药、驱虫药等药物中[1]。([1](a)花文廷,杂环化学,北京大学出版社,北京,1990,231-292.;(b)Eicher,T.;Hauptmann,S.The Chemistry of HeterocyclesStructure,Reactions,Synthesises and Applications,2th Ed.,Translation by Suschitzky,H.andSuschitzky,J.,WILEY-VCH GmbH & Co.KGaA,Weinheim,2003,174-178)
大部分含氟杂环化合物具有生理活性和广阔的应用前景,近几十年以来,越来越多的化学家致力于这一研究。已有文献报道:2-三氟甲基取代的咪唑化合物呈现出多种生理活性。例如,这类化合物对光合作用有抑制作用,呈现出相应的除草剂活性[2];([2]Burton,D.E.;Lambie,A.J.;Ludgate,J.C.;Newbold,G.T.;Percival,A.;Saggers,D.T.Nature 1965,208,1166-1170。)另外,该类化合物也具有抗菌、搞真菌、抗寄生虫和抗原生物的活性[3~5],([3]Stefanska,Z.J.;Gralewska,R.;Starosciak,B.J.;Kazimierzuk,Z.Pharmazie 1999,54,879-884.。[4]Andrzejewska,M.;Yepez-Mulia,L.;Cedillo-Rivera,R.;Tapia,A.;Vilpo,J.;Kazimierczuk,Z.Eur.J.Med.Chem.2002,37,973-978。[5]Navarrete-Vazpuez,G.;Cedillo,R.;Hernandez-Campos,A,;et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,187-190.)。而且此类物质容易进入生物体的内部,在抗菌消炎中具有高效的优点。因此,也出现了很多的合成方法:
(一)用邻苯二胺和三氟羧酸在过量的酸或浓盐酸或水条件下回流,合成了2—三氟甲基取代的咪唑及其衍生物,反应式如下:
Figure C20051011133300031
该方法虽然原料也简单易得,但使用过量的酸会给环境带来一定的影响。(二)用光化学的方法合成,以苯并咪唑及其衍生物为原料,全氟烷基的碘化物在紫外灯(254钠米)照射下,生成全氟烷基的自由基,后与底物反应生成2-全氟烷基苯并咪唑及其衍生物。
Figure C20051011133300041
该方法需要特殊的设备,且反应时间长。
(三)用催化的方法合成。
Figure C20051011133300042
此方法虽产率较高,在微波下短时间即可完成,但原料复杂,相对邻苯二胺较难得到,不太适合大量制备。
(四)由其它合成砌块合成。
Figure C20051011133300043
Figure C20051011133300051
这几种方法原料相对本发明昂贵,有的反应时间长,有的产率低,有的反应条件苛刻,都有一定的不足。
(五)用电化学方法合成。
Figure C20051011133300052
该方法虽适合大量生产,但反应原料昂贵,而且需要特殊的设备,反应条件苛刻。
综上所述,2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法不是特别多,而反应综合性好,能简易、大量制备多种全氟烷基取代的苯并咪唑化合物的方法就更少。
发明内容:
本发明的目的在于提供一种2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法,该方法以邻苯二胺为原料,具有原料易得,反应易控制、高效、选择性高的特点。
为达到上述目的,本发明的反应机理如下:
Figure C20051011133300061
根据上述反应机理,本发明采用如下技术方案:
2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法,其特征在于,该方法具有如下步骤:氮气保护下,以四氯化碳为溶剂,在反应容器中加入三苯基膦、三乙胺,冰水浴冷却,通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸,搅拌至三氟乙酸完全溶解,再加入用四氯化碳溶解的邻苯二胺;四种原料三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸与邻苯二胺的摩尔比为:1-3∶0.8-3∶0.6-2∶1;缓慢加热至反应开始引发,放出大量的热,此时立即停止加热,并剧烈摇动反应瓶至反应待平静以后,再加热回流2-4个小时,反应结束,冷却至50-60℃,然后减压蒸出溶剂,然后再加入石油醚,用钢勺捣碎固体,浸泡半个小时,抽滤,同时用石油醚洗涤布氏漏斗中的固体,将滤液和洗涤液合并,减压浓缩,得到的液体用快速柱层析,展开剂为石油醚与乙酸乙酯按4∶1体积比的混合溶液,得2-三氟甲基苯并咪唑。
本发明操作非常简单,一锅法合成,在三乙胺和三苯基膦的参与下,带取代基的邻苯二胺与三氟乙酸一步成环反应,同时引入三氟甲基。此方法产率高,适合大规模生产。
具体实施方法:
为进一步阐述本发明,下面给出本发明的具体实验步骤。
实例一:
氮气保护下,在250毫升的二颈烧瓶中加入三苯基膦(34.5克,132毫摩尔),三乙胺(18.2毫升,132毫摩尔),四氯化碳(21.1毫升,220毫摩尔),装上回流冷凝管。搅拌下用冰水浴冷却到0℃,通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸(3.4毫升,44毫摩尔),在0℃下搅拌十分钟,加入邻苯二胺(5.73克,53毫摩尔)和四氯化碳溶液(21.1毫升,220毫摩尔)。慢慢加热到60℃(油浴温度),三苯基膦全部溶解,这时混合液会较为清亮。维持该温度一段时间(约15分钟),可观测到反应一旦引发后,反应会变得十分激烈,放出大量的热,剧烈回流,并有大量白色固体产生,该白色固体是三乙胺的盐酸盐和三苯氧膦。此时要将反应瓶移出油浴,并剧烈摇动反应瓶中的混合物,以免放出大量的热使溶剂暴沸。该过程可能持续2~4分钟。然后再加热回流3个小时,冷却至五、六十度,后转移到单口瓶中,并减压蒸出反应溶液中的溶剂,然后在瓶中加入石油醚,用钢勺捣碎里面的固体,浸泡半个小时,抽滤,同时用石油醚多次洗涤布氏漏斗中的固体。这一步将是影响产率的关健一步。将滤液和洗涤液合并,减压浓缩,得到的液体用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)分离得到产品7.2克,产率88%。
实例二:
氮气保护下,在1升的二颈烧瓶中加入三苯基膦(261.37克,1摩尔),三乙胺(137.9毫升,1摩尔),四氯化碳(159.8毫升,1.67摩尔),装上回流冷凝管。搅拌下用冰水浴冷却到0℃,通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸(25.76毫升,0.333摩尔),在0℃下搅拌十五分钟,加入邻苯二胺(43.41克,0.402摩尔)和四氯化碳溶液(159.8毫升,1.67摩尔)。慢慢加热到60℃(油浴温度),三苯基膦全部溶解,这时混合液会较为清亮。维持该温度一段时间(约20分钟),可观测到反应一旦引发后,反应会变得十分激烈,放出大量的热,剧烈回流,并有大量白色固体产生,该白色固体是三乙胺的盐酸盐和三苯氧膦。此时要将反应瓶移出油浴,并剧烈摇动反应瓶中的混合物,以免放出大量的热使溶剂暴沸。该过程可能持续3~5分钟。然后再加热回流3个小时,冷却至五、六十度,后转移到单口瓶中,并减压蒸出反应溶液中的溶剂,然后在瓶中加入石油醚,用钢勺捣碎里面的固体,浸泡半个小时,抽滤,同时用石油醚多次洗涤布氏漏斗中的固体。这一步将是影响产率的关健一步。将滤液和洗涤液合并,减压浓缩,得到的液体用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)分离得到产品52.62克,产率85%。
实例三:
氮气保护下,在10升的二颈烧瓶中加入三苯基膦(2.614千克,10摩尔),三乙胺(1.379升,10摩尔),四氯化碳(1.598升,16.7摩尔),装上回流冷凝管。搅拌下用冰水浴冷却到0℃,通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸(257.6毫升,3.333摩尔),在0℃下搅拌二十分钟,加入邻苯二胺(0.434千克,4.015摩尔)和四氯化碳溶液(1.598升,16.7摩尔)。慢慢加热到60℃(油浴温度),三苯基膦全部溶解,这时混合液会较为清亮。维持该温度一段时间(约25分钟),可观测到反应一旦引发后,反应会变得十分激烈,放出大量的热,剧烈回流,并有大量白色固体产生,该白色固体是三乙胺的盐酸盐和三苯氧膦。此时要将反应瓶移出油浴,并剧烈摇动反应瓶中的混合物,以免放出大量的热使溶剂暴沸。该过程可能持续4~6分钟。然后再加热回流3个小时,冷却至五、六十度,后转移到单口瓶中,并减压蒸出反应溶液中的溶剂,然后在瓶中加入石油醚,用钢勺捣碎里面的固体,浸泡半个小时,抽滤,同时用石油醚多次洗涤布氏漏斗中的固体。这一步将是影响产率的关健一步。将滤液和洗涤液合并,减压浓缩,得到的液体用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)分离得到产品0.489千克,产率79%。

Claims (1)

1.2-三氟甲基苯并咪唑的制备方法,其特征在于,该方法具有如下步骤:氮气保护下,以四氯化碳为溶剂,在反应容器中加入三苯基膦、三乙胺,冰水浴冷却,通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸,搅拌至三氟乙酸完全溶解,再加入用四氯化碳溶解的邻苯二胺;四种原料三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸与邻苯二胺的摩尔比为:1-3∶0.8-3∶0.6-2∶1;缓慢加热至反应开始引发,放出大量的热,此时立即停止加热,并剧烈摇动反应瓶至反应待平静以后,再加热回流2-4个小时,反应结束,冷却至50-60℃,然后减压蒸出溶剂,然后再加入石油醚,用钢勺捣碎固体,浸泡半个小时,抽滤,同时用石油醚洗涤布氏漏斗中的固体,将滤液和洗涤液合并,减压浓缩,得到的液体用快速柱层析,展开剂为石油醚与乙酸乙酯按4∶1体积比的混合溶液,得2-三氟甲基苯并咪唑。
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含氟、硝基苯并咪唑衍生物的合成及抗病毒活性. 陈洪,黄思庆,符史良,欧春艳,谢建英,刘德海.农药,第12期. 2004 *

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