CN1328265C - 2－三氟甲基苯并噻唑的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种2-三氟甲基苯并噻唑的制备方法。该方法具有如下步骤：氮气保护下，以四氯化碳为溶剂，在反应容器中加入三苯基膦和三乙胺，在冰水浴下搅拌降至0℃；再加入三氟乙酸，搅拌10～20分钟，最后加入用四氯化碳溶解的邻氨基巯酚，四种反应物三苯基膦、三乙胺、三氟醋酸、邻氨基巯酚的摩尔比为：3～3.5∶3～3.5∶1∶1～1.2；加热至开始剧烈反应时，立即去掉热源，继续回流反应3个小时，反应结束，减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在瓶中加入石油醚和乙酸乙酯以20∶1的体积比配成的混合溶剂，浸泡，抽滤，用石油醚洗涤布氏漏斗中的固体；将得到的液体用柱层析分离，展开剂为体积比为10∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得到产品2-三氟甲基苯并噻唑的制备方法。本发明原料易得，操作非常简单，一锅法合成。在三乙胺和三苯基膦的参与下，邻氨基巯酚与三氟乙酸一步成环反应，同时引入三氟甲基。此方法产率高，适合大规模生产。

Description

2-三氟甲基苯并噻唑的制备方法

技术领域

本发明涉及一种2-三氟甲基苯并噻唑的制备方法。

背景技术

杂环化合物在自然界分布很广，其数量几乎占已知有机化合物的三分之一，用途也很多。许多重要的物质如叶绿素、血红素、核酸以及临床应用的一些有显著疗效的天然药物和合成药物等，都含有杂环化合物的结构。生物碱多是中草药的有效成分，绝大多数是含氮的杂环化合物。

含噻唑结构的化合物有些具有特殊的香味，可作为很好的调味品。还有一些具有潜在的生理活性，可作为农药、医药的中间体。

苯并噻唑及其衍生物具有很强的分子可极化率，对外场响应灵敏，光谱响应范围可以大幅度移向长波区，是一类重要的功能化合物。它在非线性光学、电致发光和光致变色材料等方面已得到重要应用。我们了解到在荧火虫体内的荧光素中包含有苯并噻唑环体系，该生物活性化合物由于酶的氧化导致其自身发光。这类化合物有一定的药性，另外还可作为天然橡胶、合成橡胶、再生胶通用型促进剂，它的硫化临界温度较高，温度升高活性增加，有显著的后效性，操作安全。主要用于制造轮胎、胶管、胶带、胶鞋、胶布和一般工业制品。

以原子半径近似的氟原子取代正常代谢物的氢原子，易于与受体或酶作用，成为抗代谢物。氟原子的高电负性和碳氟键在代谢中的高稳定性，使氟原子或三氟甲基的引入，大多能使作用增强。

目前报道的制备2-三氟甲基苯并噻唑的方法列举部分如下：

(1)以邻氨基巯酚和三氟乙酸为原料，盐酸为催化剂合成2-三氟甲基苯并噻唑，

具体反应如下：

(2)在NaH的作用下一步合成2-三氟甲基苯并噻唑，具体反应如下：

此方法产率很低，不适合大量生产。

(3)以含氟的醛为原料，在醋酸作用下一步合成各种2位含氟苯并噻唑，具体反应如下：

此方法所需温度高，反应时间长，且产率不高。

综上所述，制备2-三氟甲基苯并噻唑的方法不多，而且反应存在反应时间长，所需温度高，产率低等缺点，不适合大量生产。

发明内容：

本发明的目的之一在于提供一种2-三氟甲基苯并噻唑的制备方法。

为达到上述目的，本发明方法采用了的反应机理为：

根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：

一种2-三氟甲基苯并噻唑的制备方法，其特征在于，该方法具有如下步骤：氮气保护下，以四氯化碳为溶剂，在反应容器中加入三苯基膦和三乙胺，在冰水浴下搅拌降至0℃；再加入三氟乙酸，搅拌10～20分钟，最后加入用四氯化碳溶解的邻氨基巯酚，四种反应物三苯基膦、三乙胺、三氟醋酸、邻氨基巯酚的摩尔比为：3～3.5∶3～3.5∶1∶1～1.2；加热至开始剧烈反应时，立即去掉热源，继续回流反应3个小时，反应结束，减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在瓶中加入石油醚和乙酸乙酯以20∶1的体积比配成的混合溶剂，浸泡，抽滤，用石油醚洗涤布氏漏斗中的固体；将得到的液体用柱层析分离，展开剂为体积比为10∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得到产品2-三氟甲基苯并噻唑的制备方法。。

本发明原料易得，操作非常简单，一锅法合成。在三乙胺和三苯基膦的参与下，邻氨基巯酚与三氟乙酸一步成环反应，同时引入三氟甲基。此方法产率高，适合大规模生产。

具体实施方式

实例一：氮气保护下，在250毫升的二颈烧瓶中加入三苯基膦(34.5克，132毫摩尔)，三乙胺(18.2毫升，132毫摩尔)，四氯化碳(21.1毫升，220毫摩尔)，装上回流冷凝管。搅拌下用冰水浴冷却到0℃，通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸(3.4毫升，44毫摩尔)，在0℃下搅拌十分钟，加入邻氨基巯酚(5.5克，53毫摩尔)和四氯化碳溶液(21.1毫升，220毫摩尔)。慢慢加热到60℃(油浴温度)，三苯基膦全部溶解，这时混合液会较为清亮。维持该温度一段时间(约15分钟)，可观测到反应一旦引发后，反应会变得十分激烈，放出大量的热，剧烈回流，并有大量白色固体产生，该白色固体是三乙胺的盐酸盐和三苯氧膦。此时要将反应瓶移出油浴，并剧烈摇动反应瓶中的混合物，以免放出大量的热使溶剂暴沸。该过程可能持续2～4分钟。然后再加热回流3个小时，冷却至五、六十度，后转移到单口瓶中，并减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在瓶中加入溶剂(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，用钢勺捣碎里面的固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚多次洗涤布氏漏斗中的固体。这一步将是影响产率的关健一步。将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，得到的液体用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离得到产品6.16克，产率70％。

实例二：氮气保护下，在1升的二颈烧瓶中加入三苯基膦(261.37克，1摩尔)，三乙胺(137.9毫升，1摩尔)，四氯化碳(159.8毫升，1.67摩尔)，装上回流冷凝管。搅拌下用冰水浴冷却到0℃，通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸(25.76毫升，0.333摩尔)，在0℃下搅拌十五分钟，加入邻氨基巯酚(41.72克，0.402摩尔)和四氯化碳溶液(159.8毫升，1.67摩尔)。慢慢加热到60℃(油浴温度)，三苯基膦全部溶解，这时混合液会较为清亮。维持该温度一段时间(约20分钟)，可观测到反应一旦引发后，反应会变得十分激烈，放出大量的热，剧烈回流，并有大量白色固体产生，该白色固体是三乙胺的盐酸盐和三苯氧膦。此时要将反应瓶移出油浴，并剧烈摇动反应瓶中的混合物，以免放出大量的热使溶剂暴沸。该过程可能持续3～5分钟。然后再加热回流3个小时，冷却至五、六十度，后转移到单口瓶中，并减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在瓶中加入溶剂(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，用钢勺捣碎里面的固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚多次洗涤布氏漏斗中的固体。这一步将是影响产率的关健一步。将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，得到的液体用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离得到产品42.9克，产率65％。

实例三：氮气保护下，在10升的二颈烧瓶中加入三苯基膦(2.614千克，10摩尔)，三乙胺(1.379升，10摩尔)，四氯化碳(1.598升，16.7摩尔)，装上回流冷凝管。搅拌下用冰水浴冷却到0℃，通过翻口塞用针筒加入三氟乙酸(257.6毫升，3.333摩尔)，在0℃下搅拌二十分钟，加入邻氨基巯酚(0.417千克，4.015摩尔)和四氯化碳溶液(1.598升，16.7摩尔)。慢慢加热到60℃(油浴温度)，三苯基膦全部溶解，这时混合液会较为清亮。维持该温度一段时间(约25分钟)，可观测到反应一旦引发后，反应会变得十分激烈，放出大量的热，剧烈回流，并有大量白色固体产生，该白色固体是三乙胺的盐酸盐和三苯氧膦。此时要将反应瓶移出油浴，并剧烈摇动反应瓶中的混合物，以免放出大量的热使溶剂暴沸。该过程可能持续4～6分钟。然后再加热回流3个小时，冷却至五、六十度，后转移到单口瓶中，并减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在瓶中加入溶剂(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，用钢勺捣碎里面的固体，浸泡半个小时，抽滤，同时用石油醚多次洗涤布氏漏斗中的固体。这一步将是影响产率的关健一步。将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，得到的液体用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离得到产品0.403千克，产率61％。

Claims (1)

1.一种2-三氟甲基苯并噻唑的制备方法，其特征在于，该方法具有如下步骤：氮气保护下，以四氯化碳为溶剂，在反应容器中加入三苯基膦和三乙胺，在冰水浴下搅拌降至0℃；再加入三氟乙酸，搅拌10～20分钟，最后加入用四氯化碳溶解的邻氨基巯酚，四种反应物三苯基膦、三乙胺、三氟醋酸、邻氨基巯酚的摩尔比为：3～3.5∶3～3.5∶1∶1～1.2；加热至开始剧烈反应时，立即去掉热源，继续回流反应3个小时，反应结束，减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在瓶中加入石油醚和乙酸乙酯以20∶1的体积比配成的混合溶剂，浸泡，抽滤，用石油醚洗涤布氏漏斗中的固体；将得到的液体用柱层析分离，展开剂为体积比为10∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得到产品2-三氟甲基苯并噻唑。