CN102936228B - 6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，以2-甲基苯并噁唑-6-醇和1-溴-2-氟乙烷为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在碳酸铯存在下，反应即得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑，本申请克服了现有技术中因使用三苯基膦而导致环境污染、操作性差以及产品纯度低的问题，进而提供一种反应条件温和的制备方法，适于工业化生产，还提供了一种重结晶纯化方法，具有操作方便、纯度高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，属于药物中间体有机合成技术领域。
背景技术
老年性痴呆（Alzheimer's disease，AD）是老年人常见疾病之一，目前还没有治愈办法。研究表明，AD患者大脑中β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）的形成并不断聚积，是AD产生与发展的根本性特征。因此，在活体内无损地检测大脑中Aβ密度与分度情况，不仅可以对AD进行早期诊断与确诊，还可以评价治疗药物的疗效，从而有利于对AD的治疗研究。
为了在活体内实现对Aβ的示踪研究，需要寻找对Aβ具有高亲和性与特异性的药物。日本的研究人员发明了一种新的药物，碳[11C]-2-(2-[5-(2-二甲胺基噻唑)基]乙烯基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噁唑（化学式1.英文全名：2-(2-[2-dimethylaminothiazol-5-yl]ethenyl)-6-(2-[fluoro]ethoxy)benzoxazole，代号：11C-BF-227，式1），发现该药物对Aβ具有合适的亲和性与选择性。以11C-BF-227为示踪药物，结合临床上常规应用的正电子发射计算机断层（PET）技术，实现了活体内对Aβ的成像并成功应用于临床研究(Kudo Y，et al.J NuclMed.2007,48:553-61;Furukawa K,et al.J Neurol.2010,257:721-7;Okamura N,et al.Eur JNuclMedMol Imaging.2010,37:934-41)。研究结果表明，11C-BF-227在某种程度上优于国外已应用的Aβ示踪药物11C-PIB(Kudo Y，et al.J NuclMed.2007,48:553-61)。因此，11C-BF-227是一种具有临床应用价值的Aβ显像药物。
鉴于11C-BF-227良好的临床应用价值，对该药物质量控制就十分重要。由于11C-BF-227属放射性药物，半衰期只有20分钟，并且本身化学量极其微小，不能直接进行结构确证与纯度分析。放射性药物在药物质量分析时，需要以分子结构相同但不含放射性的分子作为对照药物，才能以色谱法（如高效液相色谱法或薄层色谱法）进行纯度分析与结构确证。就11C-BF-227（式1）而言，就需要制备出BF-227（式2），才能对制备的11C-BF-227（式1）进行纯度分析与结构确证，从而保证临床用药质量。
式1 式2。
日本专利（WO20080/78424）报道了一种对照品BF227的制备方法，该方法以2-甲基苯并噁唑-6-醇（化合物1）为起始原料，在四氢呋喃（THF）溶液中，在三苯基膦（PPh3）和偶氮二酸酸二异丙酯（DIAD）存在下，与2-氟乙醇反应，生成6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑（化合物2），产率66%。再将化合物2在强碱性（LDA）条件下与2-(二甲胺基)-噻唑-5-甲醛（化合物3）反应，制备出1-(5-2-(二甲胺基)噻唑基)-2-(2-(6-(2-氟乙氧基)苯并噁唑基)乙醇（化合物4），最后进行分子内脱水反应，生成BF227，如式3所示：
式3。
由反应式1可以看出，BF-227的制备中，6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑（化合物2）是关键的中间体之一，其纯度将直接影响BF227的制备过程与最终产品的纯度。
目前为止，已有技术资料中6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备与纯化方法仅有该日本专利（WO20080/78424）报道的方法。该方法的操作过程为：在2-甲基苯并噁唑-6-醇（化合物1）的四氢呋喃(30ml)溶液里，加入2-氟乙醇（0.82ml,14.01mmol）和三苯基膦(3.67g,14.01mmol)，在冰水冷却下，搅拌，加入DIAD(2.76ml、14.01mmol)），并在室温中搅拌16小时。将反应液减压蒸馏除去溶剂，所剩的残渣用硅胶柱色谱法纯化（流动相为：正己烷/乙酸乙酯=1/1），得0.82g的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑，外观为淡黄色油状物，产率为66%。
该制备方法的缺点在于：（1）反应过程中使用的三苯基膦是一种含磷有机物，毒性 较大，若大量应用，将带来严重的环境污染；（2）三苯基膦是强还原剂，遇空气和水分容易发生氧化变质，为保证反应顺利进行，需要用惰性气体进行保护，否则导致产物不纯甚至制备失败，操作性较差；（3）所得化合物1为黄色油状物，纯度较差；（4）对化合物1的纯化采用硅胶柱色谱法，操作复杂，成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中因使用三苯基膦而导致环境污染、操作性差以及产品纯度低的问题，进而提供一种反应条件温和的制备方法，适于工业化生产，还提供了一种重结晶纯化方法，具有操作方便、纯度高的优点。
为了解决上述技术问题，本发明提供了6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，以2-甲基苯并噁唑-6-醇和1-溴-2-氟乙烷为原料，以N,N-甲基甲酰胺为溶剂，在碳酸铯存在下，反应即得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑，如式4所示：
式4。
具体操作步骤为，将2-甲基苯并噁唑-6-醇与碳酸铯在N,N-甲基甲酰胺溶剂中搅拌均匀，再加入1-溴-2-氟乙烷得混合反应液，将所述混合反应液在30-90℃下搅拌反应2-24h，除出N,N-二甲基甲酰胺得残余物；将所述残余物中加水溶解，再萃取出产物，除去溶剂即得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑；萃取溶剂可选择乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷等与水容易分离的常见有机溶剂。
优选地，所述2-甲基苯并噁唑-6-醇、1-溴-2-氟乙烷与碳酸铯的反应摩尔比为1：（1-3）：（1-3），最佳反应摩尔比为1：（1.2-1.8）：（1.2-1.8）。
另外，在反应体系中加入碳酸铯的同时，还可加入辅助催化剂，所述辅助催化剂是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种。此时，所述2-甲基苯并噁唑-6-醇、1-溴-2-氟乙烷、碳酸铯与辅助催化剂的反应摩尔比为1：（1-3）：（0.05-0.5）：（1-10），最佳的反应摩尔比为1：（1.2-1.8）：（0.1-0.2）：（1-4）。
进一步地，可将步骤（1）所生成的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑在溶剂中重结晶，获得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑纯品；所述溶剂为正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚中的一种或两种以上。所述重结晶的具体操作步骤为，将步骤（1）所生成的6- (2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑溶解于热的正己烷中，过滤，再冷却析晶，过滤并洗涤晶体，即得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑纯品。
优选地，每克所述步骤（1）所生成的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑溶解于10-25ml正己烷中，加热温度为30-70℃，最佳溶剂用量为15-20ml，加热温度为40-45℃。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1、本申请采用碳酸铯做催化剂，碳酸铯与2-甲基苯并噁唑-6-醇反应形成具有较高亲核性的芳香化铯，芳香化铯与1-溴-2-氟乙烷反应生成淡黄色固体状的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑，纯度和收率高于现有技术所得的黄色油状物。上述反应采用普通环境下稳定的碳酸铯做催化剂，无毒无污染，稍加热即可进行反应，无须惰性气体保护，反应条件温和，操作方便，收率稳定在90%以上，极大节约了生产成本。
在反应配比上，因原料之一的2-甲基苯并噁唑-6-醇价格较高，本申请采用过量的1-溴-2-氟乙烷，在综合考虑成本及反应收率的基础上，确定2-甲基苯并噁唑-6-醇、1-溴-2-氟乙烷与碳酸铯的反应摩尔比为1：（1-3）：（1-3），最佳反应摩尔比为1：（1.2-1.8）：（1.2-1.8）。
2、同时，因单独使用碳酸铯做催化剂时，至少需要等摩尔数的碳酸铯，考虑到其价格高，为节约成本，申请人进一步研究发现，在一定辅助催化剂作用下，可大幅减少碳酸铯用量，但反应收率及质量维持不变，原理是反应生成的溴化铯进一步与碳酸盐或碱反应，生成碳酸铯或氢氧化铯再次发挥催化作用。加入辅助催化剂后，碳酸铯最低使用量为2-甲基苯并噁唑-6-醇的十分之一，极大程度上降低了生产成本。
3、本申请以重结晶法代替硅胶柱色谱法纯化6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑。在溶剂选择上，申请人采用苯并噁唑类化合物重结晶普遍使用的乙醇、乙腈、丙酮、正丁烷作为实验条件，但是收率很低甚至无法获得纯品，经过理论分析及对比实验研究，最终选择正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚作为重结晶溶剂，精制收率高于80%，纯度大于95%，优选使用正己烷作为重结晶溶剂，精制收率高于90%，纯度大于99%，较现有技术的硅胶柱色谱法，收率更高，操作简便，适于工业化大生产。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明作进一步具体描述，但不局限于此。
实施例1-7 6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑粗品的制备
将2-甲基苯并噁唑-6-醇与碳酸铯（和辅助催化剂）在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中搅拌30min至均匀，溶液为暗红色，再加入1-溴-2-氟乙烷得混合反应液，将所述混合反应液在30-90℃ 下搅拌反应2-12h，溶液变为无色。在水浴上减压蒸馏，除出N,N-二甲基甲酰胺得残余物；将所述残余物中加水，再以乙酸乙酯萃取2次，将乙酸乙酯层以无水Na2SO4干燥，除去乙酸乙酯即得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑粗品，如式5所示：
式5。
实施例1-8的反应物料、配比及粗品收率见表1：
表1 6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑粗品的制备实施例列表
实施例8-10 6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑纯品的制备
将按实施例1方法所得380mg 6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑粗品加入到重结晶溶剂中，所得混合物加热溶解，过滤，冷却至室温，晶出无色晶体。过滤，以0.4ml重结晶溶剂洗涤，得无色针状晶体，此即为6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑纯品，分析收率及纯度见表2：
表2 6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑纯品的制备实施例列表
对比例1-3 6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑粗品重结晶溶剂选择
将按实施例8所述方法，以表3所列溶剂重结晶粗品，分析收率及纯度见表3：
表3 6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑粗品的重结晶溶剂选择列表
| 对比例 | 溶剂及用量 | 加热温度 | 收率 | 纯度 |
| 1 | 乙醇6ml | 45℃ | 0 - | |
| 2 | 丙酮6ml | 45℃ | 6.1% | 92.8% |
| 3 | 乙腈6ml | 45℃ | 5.3% | 93.1% |
结构确证
对实施例8所得的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑纯品进行结构确证测试，结果如下：
熔点：42-43℃。MS(ESI):196(M+H)+,149((M+H-FCH2CH2)+。1H-NMR(CDCl3):δ2.600(s,3H),4.201-4.291(dt,2H),4.707--4.846(dt,2H),6.918-6.946(dd,1H),7.033-7.039(d,1H),7.511-7.533(d,1H)。UV：λmax＝239nm.。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举，而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (8)
1.6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是：以2-甲基苯并噁唑-6-醇和1-溴-2-氟乙烷为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在碳酸铯作用下，反应即得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑；
；
具体操作步骤为，将2-甲基苯并噁唑-6-醇与碳酸铯在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中搅拌均匀，再加入1-溴-2-氟乙烷得混合反应液，将所述混合反应液在30-90℃下搅拌反应2-24h，除去N,N-二甲基甲酰胺得残余物；将所述残余物中加水溶解，再萃取出产物，除去溶剂即得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑；所述2-甲基苯并噁唑-6-醇、1-溴-2-氟乙烷与碳酸铯的反应摩尔比为1：（1-3）：（1-3）。
2.根据权利要求1所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是：所述2-甲基苯并噁唑-6-醇、1-溴-2-氟乙烷与碳酸铯的反应摩尔比为1：（1.2-1.8）：（1.2-1.8）。
3.根据权利要求1或2所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是：在反应体系中加入碳酸铯的同时，加入辅助催化剂，所述辅助催化剂是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是：所述2-甲基苯并噁唑-6-醇、1-溴-2-氟乙烷、碳酸铯与辅助催化剂的反应摩尔比为1：（1-3）：（0.05-0.5）：（1-10）。
5.根据权利要求2所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是：所述2-甲基苯并噁唑-6-醇、1-溴-2-氟乙烷、碳酸铯与辅助催化剂的反应摩尔比为1：（1.2-1.8）：（0.1-0.2）：（1-4）。
6.根据权利要求1所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是：将所生成的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑在溶剂中重结晶，获得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑纯品；所述溶剂为正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚中的一种或两种以上。
7.根据权利要求6所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是：所述重结晶的具体操作步骤为，将所生成的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑溶解于热的溶剂中，过滤，再冷却析晶，过滤并洗涤晶体，即得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑纯品。
8.根据权利要求6或7所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是：每克所述所生成的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑溶解于10-25ml正己烷中，加热温度为30-70℃。
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