CN101302183B - 5-取代-1-(3-羟丙基)-7-氨甲酰基吲哚啉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及——5-取代-1-(3-羟丙基)-7-氨甲酰基吲哚啉的制备方法，即(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备方法，其特征是(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)直接与3-卤代-1-丙醇缩合制备(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)。

Description

5-取代-1-(3-羟丙基)-7-氨甲酰基吲哚啉的制备方法
技术领域
5-取代-1-(3-羟丙基)-7-氨甲酰基吲哚啉的制备方法，具体的说是(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备方法。
背景技术
Silodosin(KMD-3213，KAD-3213)(结构式见Fig 1)，是由日本Kissei和Daiichi公司共同开发的α1A-肾上腺素受体拮抗剂，临床上用于良性前列腺增生的治疗。本品于2006年在日本首次上市，其合成参见EP600675。(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)(结构式见Fig 2)是合成Silodosin重要中间体。
关于此中间体(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的合成，Kissei公司的专利EP600675报道的合成路线如下：
Figure S2008101228378D00021
(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)与3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙基-4-硝基苯磺酸酯(III)在二氧六环中缩合得(R)-1-[3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙基]-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(IV)，(IV)经四丁基氟化铵(TBAF)脱叔丁基二甲基硅基(TBDMS)得(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)。
缺点：1)从(II)需两步反应合成(I)，收率较低(低于30％)；
2)所用试剂3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙基-4-硝基苯磺酸酯(III)难于获得；TBAF价格较贵，成本较高。
发明内容：
本发明目的是针对上述专利不足，提供一种制备(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备方法。本发明用(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)直接与3-卤代-1-丙醇缩合得(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)，其合成路线如下：
Figure S2008101228378D00031
(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备方法，其特征是将(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)直接与3-卤代-1-丙醇缩合，只需一步反应制备(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)，其中(II)的合成参见EP600675。
本发明所述的(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备方法，其特征是3-卤代-1-丙醇代表3-氟-1-丙醇、3-氯-1-丙醇、3-溴-1-丙醇和3-碘-1-丙醇；摩尔比为(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)∶3-卤代-1-丙醇＝1∶1～3。
本发明所述的(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备方法，其特征是所用的反应溶剂包括：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环、乙腈、丙酮、C1～C5的醇、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙二醇、乙二醇的醚；反应温度0～150℃。
本发明所述的(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备方法，其特征是所用的相转移催化剂包括：冠醚、四丁基溴化胺、苄基三乙基氯化铵、四丁基碘化铵、四甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵；摩尔比为(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)∶相转移催化剂＝1∶0.001～1；使用的缚酸剂包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶。
本发明的优点在于使用市场上易得的3-卤代-1-丙醇直接与(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)缩合反应制备(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)，无需使用原专利路线中所用难于获得的试剂3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙基-4-硝基苯磺酸酯(III)以及脱除TBDMS保护基价格昂贵的试剂TBAF，减少了反应步骤，降低了成本，收率较高65％(专利方法不到30％)。
实施例：
(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备：
反应瓶内加入(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)6g，3-碘-1-丙醇3.1g，碳酸钠1.8g，18-冠醚-60.3g，DMF 30ml，100℃搅拌反应12小时。冷至室温，抽滤，滤液加入水50ml，乙酸乙酯60ml×2提取，合并乙酸乙酯层，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩液柱层析分离(以氯仿∶甲醇＝10∶1洗脱)，得淡黄色油状物4.3g，收率65％。

Claims (4)

1.(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备方法，其特征是将(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)直接与3-卤代-1-丙醇缩合制备(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)。
2.根据权利要求1所述的(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备方法，其特征是3-卤代-1-丙醇代表3-氟-1-丙醇、3-氯-1-丙醇、3-溴-1-丙醇和3-碘-1-丙醇；摩尔比为(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)：3-卤代-1-丙醇＝1∶1～3。
3.根据权利要求1所述的(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备方法，其特征是所用的反应溶剂包括：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环、乙腈、丙酮、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙二醇、乙二醇的醚；反应温度0～150℃。
4.根据权利要求1所述的(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备方法，其特征是所用的相转移催化剂包括：冠醚、四丁基溴化胺、苄基三乙基氯化铵、四丁基碘化铵、四甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵；摩尔比为(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)∶相转移催化剂＝1∶0.001～1；使用的缚酸剂包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶。
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