CN103896919A - 一种氘代达比加群的制备方法 - Google Patents

一种氘代达比加群的制备方法 Download PDF

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胡永铸
李建忠
刘春�
王忠义
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Abstract

本发明公开了一种氘代达比加群的制备方法，该方法以4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4为起始原料，经七步反应合成得到氘标记的达比加群。本发明通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，提纯方便。本发明制备得到的氘代达比加群，纯度可达99%以上，收率可达90%以上，并且同位素丰度>99%。本发明制备得到的氘标记的达比加群可为达比加群的代谢机理研究提供测试样品，具有重要的应用价值。

Description

一种氘代达比加群的制备方法
技术领域
本发明属于稳定同位素标记的药物制备技术领域，具体涉及一种氘代达比加群的制备方法。
背景技术
达比加群于2008年4月获欧盟药物管理机构（EuropeanMedicinesAgency）批准上市；美国食品及药物管理局（FDA）于2010年10月核准达比加群用于非瓣膜性心房颤动引起的中风。达比加群以其前驱药“达比加群酯”的形态经口服进入人体。达比加群酯由德国药厂(BoehringerIngelheim)研发，于2008年在欧洲上市，商品名为“Pradaxa”，中国大陆的中文商品名称则是“泰华全”。达比加群结构式为:
Figure BDA0000493780300000011
达比加群H3是C一种创新的抗凝血剂，即新一代薄血药，被誉为近六十年来防中风的最佳药物。在药物分类学O上，O达比加CH3群属H于直接凝N血H酶抑制剂，目前医学界已研究证实“达比加群”在多项临床适应症中所发挥N的作用N，部分病例NH显示，它可以取代华法林成为口服抗凝血药（薄血药）的首选N药物N，O原因是“N达比加群”比O旧O式薄血药“华法林”（warfarin）及抗血小板药物更有效减低中风，药效不但不易受食物或药物的影响，亦不需经常验血监察凝血指数(INR)，提供可预测而稳定的抗Da凝bi血gat效ran果e，tex令ila预te防中风疗效及病人生活更为理想。
稳定同位素标记的达比加群-d4可以很C好H3的应用于临床药代动力学方面的研究，从而更加准确和方便地了解达比加群在人体内的代谢过程和所产生的代谢产物，而关于稳定同位素标记的达比加群-d4化合物的合成目前尚未发现报道。
发明内容
发明目的：发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，产物易提纯，纯度高，收率高，可实现工业化生产的氘代达比加群的制备方法。
技术方案，为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
(1)取4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4，即化合物Ⅰ在还原剂作用下，室温反应生成中间产物Ⅱ；
(2)取步骤(1)制备得到的中间产物Ⅱ悬浮于重水中，加入α卤代酸，在碱性条件下反应，生成中间产物Ⅲ；
Figure BDA0000493780300000021
(3)取步骤(2)得到的中间产物Ⅲ与化合物Ⅳ，在缩合剂作用下，反应得到中间产物Ⅴ；
Figure BDA0000493780300000022
(4)取步骤(3)得到的中间产物Ⅴ在冰醋酸中进行脱水关环反应得到中间产物Ⅵ；
Figure BDA0000493780300000023
(5)取步骤(4)得到的中间产物Ⅵ溶解在醇类有机溶剂中，在氯化氢气体催化下，发生加成反应得到中间产物Ⅶ；
(6)取步骤(5)得到的中间产物Ⅶ，溶解在甲醇或者乙醇中，通入氨气，反应得到中间产物Ⅷ；
Figure BDA0000493780300000025
(7)取步骤(6)得到的化合物Ⅷ，在碱性条件下水解酯基，得到氘代达比加群Ⅸ.
Figure BDA0000493780300000031
作为优选方案，以上所述氘代达比加群的制备方法，步骤(1)所述还原剂优选为为氯亚锡，反应溶剂为浓度35%的氘代盐酸；
并且所述的4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4与二氯亚锡的摩尔用量比为1:1～10，作为特别优选方案，4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4与二氯亚锡的摩尔用量比为1:4.5。
作为优选方案，以上所述氘代达比加群的制备方法,步骤(2)所述的α卤代酸为溴乙酸，氯乙酸或者碘乙酸，中间产物Ⅱ与α卤代酸的摩尔用量比为1:1.5～6。特别优选摩尔用量比为1：4.5；
并且所用的碱为碱金属的氢氧化合物，碱金属的碳酸盐或碱金属的碳酸氢盐。特别优选碳酸氢钠或者碳酸钾。
作为优选方案，以上所述氘代达比加群的制备方法,步骤(3)所述的缩合剂为N,N’-二环己基碳二亚胺（DCC）,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）或N,N’-羰基二咪唑（CDI）。特别优选EDCI作为缩合剂，反应效率最高。
并且中间产物Ⅲ与化合物Ⅳ的摩尔用量比为1：4，特别优选的摩尔用量比为1：1.05～1.2。
作为优选方案，以上所述氘代达比加群的制备方法，步骤(4)所述的脱水关环反应温度为50～120℃。特别优选温度为110℃。
作为优选方案，以上所述氘代达比加群的制备方法，步骤(5)所述的有机溶剂为甲醇或乙醇，优选乙醇溶剂。
作为优选方案，以上所述氘代达比加群的制备方法，步骤(7)反应溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，水或者它们的混合溶剂。
作为优选方案，以上所述氘代达比加群的制备方法，步骤(7)所述的碱为碱金属的氢氧化物，碱金属的碳酸盐或者有机碱，比如三乙胺等。并且所述的碱和化合物Ⅷ的优选摩尔比为1：2～5。
本发明通过大量实验筛选以上各步骤的具体反应溶剂，反应物用量配比，反应温度，反应时间等工艺参数，采用本发明优选的反应工艺，具有反应效率高，提纯方便，纯度高，收率高等优点。
如图1所示，本发明提供的氘代达比加群制备方法的工艺流程图。
有益效果：本发明提供的氘代达比加群的制备方法和现有技术相比具有以下优点：
本发明提供的一种氘代达比加群的制备方法，通过大量实验筛选出各反应步骤的最优反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，分离简单，采用本发明提供的方法制备得到的氘代达比加群，纯度高可达99%以上，每一步的收率都很高（高达90%以上），并且同位素丰度>99%。本发明制备得到的氘代达比加群可为达比加群的代谢机理研究提供测试样品，具有重要意义。
附图说明
图1为本发明所述的氘代达比加群的制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
中间产物Ⅱ的制备
取1g4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4悬浮于35%的氘代盐酸中，然后加入7.5g氯化亚锡二水合物，室温反应1小时，薄层层析监控显示反应结束后，用氢氧化钠水溶液调到碱性，再用乙酸乙酯萃取，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得到800mg化合物Ⅱ，收率为100%。MS:123[M+H+]。
中间产物Ⅲ的制备
取800mg化合物Ⅱ悬浮于重水中，加入400mg碳酸氢钠和2g溴乙酸，然后升温回流过夜；第二天TLC板显示反应结束后，冰浴冷却，析出固体，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，用油泵抽干得到约1.6g淡黄色固体Ⅲ，收率为91%。MS:179[M-H+],181[M+H+]。
中间产物Ⅴ的制备
取900mg化合物Ⅲ、700mgHOBT和1gEDCI溶解于30mLDMF中，搅拌一段时间，然后加入2g化合物Ⅳ，35度反应过夜，第二天显示反应结束，旋干得到化合物Ⅴ，向残留物中加入40mL冰醋酸，110度回流一小时，TLC监控显示反应结束，得到2.4g产物Ⅵ，两步总收率为98%。ⅥMS:487[M+H+]。
中间产物Ⅶ和Ⅷ的制备
取1gⅥ溶解于20mL乙醇中，通入氯化氢至饱和，室温搅拌过夜。第二天点板，反应结束，旋干溶剂，浓缩干得到中间产物Ⅶ；然后加入20mL乙醇，通入氨气至饱和，再室温搅拌过夜，浓缩至干，柱色谱提纯，得到约1g产物Ⅷ，收率96.6%。
ⅧMS:504[M+H+],538[M+Cl-]；
氘代达比加群（化合物Ⅸ）的制备
取1g化合物Ⅷ悬浮于30mL体积比为2：1的乙醇：水中，加入240mg氢氧化钠，室温搅拌反应2小时，TLC显示反应结束后，产物处理出来得到约900mgⅨ,收率为95%，
HPLC纯度98.8%,Denrichment>99%。
化合物Ⅸ：1HNMR(300MHz,DMSO-d6+2dDCl):δ8.37(d,1.01H),7.83-7.86(d,1.02H),7.77(t,1.04H),7.67(s,1.00H),7.39-7.42(d,1.00H),7.26-7.28(m,1.99H),5.01(s,2.02H),4.14(t,1.99H),3.96(s,2.97H),2.62(t,2.00H).
MS:476[M+H+],474[M-H+]。
实施例2
中间产物Ⅱ的制备
取1g4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D44悬浮于35%的氘代盐酸中，然后加入4.5g氯化亚锡二水合物，室温反应1小时，薄层层析监控显示反应结束后，用氢氧化钠水溶液调到碱性，再用乙酸乙酯萃取，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得到800mg化合物Ⅱ，收率为100%。MS:123[M+H+]。
中间产物Ⅲ的制备
取800mg化合物Ⅱ悬浮于重水中，加入400mg碳酸氢钠和2g氯乙酸，然后升温回流过夜；第二天TLC板显示反应结束后，冰浴冷却，析出固体，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，用油泵抽干得到约1.5g淡黄色固体Ⅲ，收率为90%。MS:179[M-H+],181[M+H+]。
中间产物Ⅴ的制备
取900mg化合物Ⅲ、700mgHOBT和1gN,N′-二环己基碳二亚胺（DCC）溶解于30mLDMF中，搅拌一段时间，然后加入2g化合物Ⅳ，35度反应过夜，第二天显示反应结束，旋干得到化合物Ⅴ，向残留物中加入40mL冰醋酸，110度回流一小时，TLC监控显示反应结束，得到2.3g产物Ⅵ，两步总收率为97%。ⅥMS:487[M+H+]。
中间产物Ⅶ和Ⅷ的制备
取1gⅥ溶解于20mL乙醇中，通入氯化氢至饱和，室温搅拌过夜。第二天点板，反应结束，旋干溶剂，浓缩干得到中间产物Ⅶ；然后加入20mL乙醇，通入氨气至饱和，再室温搅拌过夜，浓缩至干，柱色谱提纯，得到约0.95g产物Ⅷ，收率96%。ⅧMS:504[M+H+],538[M+Cl-]；
氘代达比加群（化合物Ⅸ）的制备
取1g化合物Ⅷ悬浮于30mL体积比为2：1的乙醇：水中，加入400mg三乙胺，室温搅拌反应2小时，TLC显示反应结束后，产物处理出来得到约900mgⅨ,收率为95%，HPLC纯度98.8%,Denrichment>99%。
化合物Ⅸ：1HNMR(300MHz,DMSO-d6+2dDCl):δ8.37(d,1.01H),7.83-7.86(d,1.02H),7.77(t,1.04H),7.67(s,1.00H),7.39-7.42(d,1.00H),7.26-7.28(m,1.99H),5.01(s,2.02H),4.14(t,1.99H),3.96(s,2.97H),2.62(t,2.00H)。
MS:476[M+H+],474[M-H+]。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和优化，这些改进和优化也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种氘代达比加群的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4在还原剂作用下，室温反应生成中间产物Ⅱ；
(2)取步骤(1)制备得到的中间产物Ⅱ悬浮于重水中，加入α卤代酸，在碱性条件下反应，生成中间产物Ⅲ；
Figure FDA0000493780290000012
(3)取步骤(2)得到的中间产物Ⅲ与化合物Ⅳ，在缩合剂作用下，反应得到中间产物Ⅴ；
Figure FDA0000493780290000013
(4)取步骤(3)得到的中间产物Ⅴ在冰醋酸中进行脱水关环反应得到中间产物Ⅵ；
Figure FDA0000493780290000014
(5)取步骤(4)得到的中间产物Ⅵ溶解在有机溶剂中，在氯化氢气体催化下，发生加成反应得到中间产物Ⅶ；
Figure FDA0000493780290000021
(6)取步骤(5)得到的中间产物Ⅶ，溶解在甲醇或者乙醇中，通入氨气，反应得到中间产物Ⅷ；
Figure FDA0000493780290000022
(7)取步骤(6)得到的化合物Ⅷ，在碱性条件下水解酯基，得到氘代达比加群Ⅸ，
2.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法,其特征在于，步骤(1)所述的还原剂为二氯亚锡，反应溶剂为浓度35%的氘代盐酸；
所述的4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4与二氯亚锡的摩尔用量比为1:1～10。
3.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法,其特征在于，步骤(2)所述的α卤代酸为溴乙酸，氯乙酸或者碘乙酸，中间产物Ⅱ与α卤代酸的摩尔用量比为1:1.5～6；
所用的碱为碱金属的氢氧化合物，碱金属的碳酸盐或碱金属的碳酸氢盐。
4.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法,其特征在于，步骤(3)所述的缩合剂为N,N’-二环己基碳二亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或N,N’-羰基二咪唑；
中间产物Ⅲ与化合物Ⅳ的摩尔用量比为1：4。
5.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法,其特征在于，步骤(4)所述的脱水关环反应温度为50～120℃。
6.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法,其特征在于，步骤(5)所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
7.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法,其特征在于，步骤(7)反应溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，水或者它们的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法,其特征在于，步骤(7)所述的碱为碱金属的氢氧化物，碱金属的碳酸盐或者有机碱；
所述的碱和化合物Ⅷ的摩尔用量比为1：2～5。
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