CN104774150A - 一种双醋瑞因晶体及其制备方法 - Google Patents

一种双醋瑞因晶体及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104774150A
CN104774150A CN201410015509.3A CN201410015509A CN104774150A CN 104774150 A CN104774150 A CN 104774150A CN 201410015509 A CN201410015509 A CN 201410015509A CN 104774150 A CN104774150 A CN 104774150A
Authority
CN
China
Prior art keywords
diacerein
crystal
solvent
preparation
dimethyl formamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410015509.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104774150B (zh
Inventor
周浩辉
林国良
张保国
王圣涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Fuyuan Pharmaceutical Co., Ltd.
Original Assignee
BEIJING WINSUNNY PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING WINSUNNY PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical BEIJING WINSUNNY PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201410015509.3A priority Critical patent/CN104774150B/zh
Publication of CN104774150A publication Critical patent/CN104774150A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104774150B publication Critical patent/CN104774150B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明提供一种可高效获得高纯度双醋瑞因的方法，通过对双醋瑞因溶剂化物洗涤即可得到高纯度化合物；同时，提供双醋瑞因溶剂化物的结晶形态，及制备该结晶形态的方法。

Description

一种双醋瑞因晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于治疗退行性骨关节疾病的双醋瑞因晶体，该晶体的制备方法以及纯化双醋瑞因的方法。
背景技术
    双醋瑞因是一种新的白介素（IL-1）抑制剂，临床研究表明，双醋瑞因可显著改善骨关节炎患者的关节功能，延缓病程，减轻疼痛，提高患者的生活质量，具有较NSAIDs更强的后续效应和更好的安全性，是一种有效治疗骨关节炎的药物。化学名称为4，5-二乙酰基-9，10-二氢-9，10-二氧-2-蒽羧酸。其具体结构式为：
双醋瑞因的合成已有很多文献报道，这些文献中大部分采用芦荟素作为起始材料，其羟基被乙酰化之后，在乙酸中与铬酸酐进行氧化反应，得到双醋瑞因。对于双醋瑞因的精制步骤可选择采用高速逆流色谱法，层析柱法或重结晶法，对于前两种方法存在设备投资大、实际操作不方便的缺陷，对于重结晶法，由于双醋瑞因可溶于热乙醇、碳酸钠和氢氧化钠等溶剂，但在碱性溶液中溶解后再提取会导致杂质含量较多，纯化效果不佳，需要进行多步纯化以除去残留物铬和反应副产物。
EP0636602中公开了纯化双醋瑞因的方法，首先将粗品双醋瑞因在二氯甲烷中用三乙胺成盐，并将溶液过滤，滤液用乙酸水溶液酸化，并用32%盐酸进一步酸化，离心，在70-80℃干燥，在回流加热3小时条件下从2-甲氧基乙醇中结晶，冷却，将沉淀物离心，所得固体重新悬浮于去离子水中，再次离心，用水洗涤6次，最后干燥，得纯化双醋瑞因，总产率为74%。另公开一种纯化双醋瑞因方法，将粗品双醋瑞因在100℃下加热15分钟的条件下从二甲基乙酰胺和乙酸酐中结晶，趁热过滤，冷却至0-2℃，离心并干燥；然后按照上述结晶过程，从二甲基乙酰胺中再进行两次结晶的操作，将所得结晶在乙醇中回流加热1小时，冷却至0-2℃，离心，用去离子水洗涤以除去大部分醇，干燥得纯化双醋瑞因，总产率为65%。上述纯化过程操作繁琐，工业化难以实现，产率过低，纯化效果也不尽人意。
发明人为了得到高纯度的双醋瑞因，优化双醋瑞因的纯化过程，在对双醋瑞因结晶形式和结晶过程做了大量研究后，得到一种新的双醋瑞因晶体，并提供该晶体的制备方法，利用该晶体对双醋瑞因进行纯化，能够得到高纯度的双醋瑞因，且方法简单，易于工业化。
发明内容
    发明人经过大量研究发现，利用将双醋瑞因制成溶剂化物再将溶剂分子除去的方法，可高效制得高纯度的双醋瑞因，并由此开发出一种双醋瑞因溶剂化物的晶体，该晶体为双醋瑞因二甲基甲酰胺溶剂化物（1:1）晶体，具有很好的稳定性。同时，发明人还开发出制备该双醋瑞因晶体的方法。发明人经过大量研究发现，通过制得的双醋瑞因晶体可以实现对双醋瑞因高效纯化，得到高纯度的双醋瑞因，方法简单易行，适合工业化生产。
本发明开发的双醋瑞因晶体具有如下的X-射线粉末衍射数据：
以上X-射线粉末衍射数据中的±0.2为测量误差。
X-射线粉末衍射检测条件：CuK α 辐射，石墨单色器，2-theta扫描范围3-80°，扫描速度8°/分，步长0.02°，发散狭缝DS=1°，接收狭缝RS=0.15mm，散射狭缝ss=1°。
双醋瑞因晶体经单晶X-射线衍射，测得晶胞参数表征如下：
    单晶X-射线衍射检测条件：CCD-X射线单晶衍射仪，温度：101K,单晶尺寸：0.70*0.35*0.30mm。
经YRT-3熔点仪测得该晶体的熔程为241℃-243℃，此晶体具有较高的熔点，热稳定性好。
本发明的另一目的是提供双醋瑞因晶体的制备方法，所采用的方法都能得到高产率的双醋瑞因晶体。
第一种制备双醋瑞因晶体的方法，是通过重结晶法制得双醋瑞因晶体，该方法为将双醋瑞因在混合溶剂中重结晶，得到双醋瑞因晶体，其中，混合溶剂包括二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A。
上述双醋瑞因晶体制备方法的重结晶步骤为：
（1）将二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A混合，得混合溶剂；
（2）将双醋瑞因溶于混合溶剂中；
（3）析晶；
（4）回收双醋瑞因晶体。
对能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A的种类进行筛选，经过发明人大量的试验研究，确定能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷，优选的为丙酮和乙酸乙酯。
对上述双醋瑞因晶体制备方法中所用混合溶剂进行研究，发现将混合溶剂中二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A的体积比控制在1：0-4时，制得的双醋瑞因晶体具有较好的产率。当混合溶剂中二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A的体积比控制在1:3-4时，双醋瑞因晶体的析晶速度较优。
上述双醋瑞因晶体制备方法的步骤（2）中，双醋瑞因在加热条件下溶于混合溶剂，当温度控制在40℃-80℃时，双醋瑞因能完全溶于混合溶剂中，优选温度为50℃-65℃。步骤（3）中，析晶温度为0℃-40℃，析晶时间为6-8h。
另一种制备双醋瑞因晶体的方法，是通过反溶剂重结晶法制得，该方法为双醋瑞因在正溶剂和反溶剂条件下进行反溶剂重结晶，其中正溶剂为二甲基甲酰胺，反溶剂为能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂。
上述双醋瑞因晶体的制备方法的反溶剂重结晶步骤为：
（1）将双醋瑞因溶于正溶剂，得药物溶液；
（2）向药物溶液中加入反溶剂；
（3）析晶；
（4）回收双醋瑞因晶体。
上述双醋瑞因晶体的制备方法中，对反溶剂进行筛选，确定反溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、甲苯，优选的为二氯甲烷和异丙醇。
上述双醋瑞因的制备方法，是通过正溶剂和反溶剂的相互配合，将双醋瑞因先溶于正溶剂，再通过加入反溶剂，减小双醋瑞因的溶解度，发生双醋瑞因析晶的现象，得到双醋瑞因晶体，为了更好的控制正、反溶剂的用量比，使制得的双醋瑞因晶体有较好的产率，经过试验确定正溶剂与反溶剂的体积比为1：2-5。当正溶剂与反溶剂的体积比在1:4-5时，双醋瑞因晶体的析晶速度较优。
上述双醋瑞因晶体的制备方法，步骤（3）中，双醋瑞因在温度为0℃-40℃时析晶，析晶时间为6-8h。
通过上述方法制得的双醋瑞因晶体在通过简单的水洗后即得高纯度双醋瑞因，纯化方法操作简单，能够高效去除双醋瑞因中的杂质，确保原料药的化学纯度。具体步骤为：
（1）将双醋瑞因晶体加入水中搅拌；
（2）抽滤，水洗，干燥，得纯化双醋瑞因。
上述纯化双醋瑞因的方法中，得到的双醋瑞因具有98%以上的纯度，优选得到的双醋瑞因具有99%以上的纯度。
本发明提供含有上述双醋瑞因晶体的药物组合物在制备预防或治疗退行性关节疾病的药物中的应用。
附图说明
图1 双醋瑞因晶体的X-射线粉末衍射图谱（实施例1）
图2双醋瑞因晶体晶胞堆积图（实施例1）
图3双醋瑞因晶体的热重分析图谱（实施例1）
图4纯化后双醋瑞因的X-射线粉末衍射图谱（实施例13）
图5纯化后双醋瑞因的热重分析图谱（实施例13）
图6双醋瑞因晶体经高温(60℃，10天)试验后的X-射线粉末衍射图谱（实施例1）
图7双醋瑞因晶体经高湿（RH92.5%，10天）试验后的X-射线粉末衍射图谱（实施例1）
图8双醋瑞因晶体经光照（4500 Lx，10天）试验后的X-射线粉末衍射图谱（实施例1）
经过对图2、图3、图4、图5分析，可知该双醋瑞因晶体为双醋瑞因二甲基甲酰胺溶剂化物（1:1）的晶体，经洗涤后能够得到高纯度的双醋瑞因化合物；图6、图7、图8可以看出，经过对该晶体的高温、高湿和光照试验，该晶体具有较好的稳定性。
具体实施方式
实施例1
取25ml 二甲基甲酰胺和80ml丙酮混合，得混合溶剂，称取0.5g双醋瑞因加入混合溶剂中，65℃水浴加热搅拌溶解，过滤除去不溶物，25℃静置6小时，析出黄色结晶性粉末，抽滤，干燥得0.52g双醋瑞因晶体。所得晶体具有如下所示的X-射线粉末衍射图谱数据：
实施例2
取37ml 二甲基甲酰胺和90ml二氯甲烷混合，得混合溶剂，称取0.5g双醋瑞因加入混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌溶解，过滤除去不溶物，30℃静置6.5小时，析出黄色结晶性粉末，抽滤，干燥得0.515g双醋瑞因晶体。所得晶体的X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例3
取30ml二甲基甲酰胺和90ml甲醇混合，得混合溶剂，称取1.0g双醋瑞因加入混合溶剂中，65℃水浴加热搅拌溶解，过滤除去不溶物，10℃静置8小时，析出黄色结晶性粉末，抽滤，干燥得1.025g双醋瑞因晶体。所得晶体的X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例4
称取0.5g双醋瑞因加入40ml二甲基甲酰胺中，75℃水浴加热搅拌溶解，过滤除去不溶物，0℃静置8小时，析出黄色结晶性粉末，抽滤，干燥得0.514g双醋瑞因晶体。所得晶体的X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例5
取40ml二甲基甲酰胺和80ml乙酸乙酯混合，得混合溶剂，称取1.0g双醋瑞因加入混合溶剂中，65℃水浴加热搅拌溶解，过滤除去不溶物，10℃静置6小时，析出黄色结晶性粉末，抽滤，干燥得1.01g双醋瑞因晶体。所得晶体的X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例6
取20ml 二甲基甲酰胺和80ml乙酸乙酯混合，得混合溶剂，称取1.0g双醋瑞因加入混合溶剂中，80℃水浴加热搅拌溶解，过滤除去不溶物，38℃静置7小时，析出黄色结晶性粉末，抽滤，干燥得1.015g双醋瑞因晶体。所得晶体的X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例7
称取0.5g双醋瑞因，加入40ml 二甲基甲酰胺，65℃水浴加热搅拌至溶解，过滤除去不溶物，向滤液中缓缓加入168mL二氯甲烷溶液，25℃静置7小时，析出黄色结晶性粉末，抽滤，所得黄色结晶性粉末用大约3mL甲醇淋洗，干燥得0.519g双醋瑞因晶体。所得晶体的X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例8
称取1.0g双醋瑞因，加入40ml 二甲基甲酰胺，65℃水浴加热搅拌至溶解，过滤除去不溶物，向滤液中缓缓加入80mL甲苯溶液，15℃静置6小时，析出黄色结晶性粉末，抽滤，所得黄色结晶性粉末用大约3mL甲醇淋洗，干燥得1.027g双醋瑞因晶体。所得晶体的X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例9
称取1.0g双醋瑞因，加入60ml 二甲基甲酰胺，50℃水浴加热搅拌至溶解，过滤除去不溶物，向滤液中缓缓加入180mL丙酮溶液，35℃静置7.5小时，析出黄色结晶性粉末，抽滤，所得黄色结晶性粉末用大约3mL甲醇淋洗，干燥得0.997g双醋瑞因晶体。所得晶体的X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例10
称取0.5g双醋瑞因，加入25ml 二甲基甲酰胺，72℃水浴加热搅拌至溶解，过滤除去不溶物，向滤液中缓缓加入125mL乙腈溶液，20℃静置6小时，析出黄色结晶性粉末，抽滤，所得黄色结晶性粉末用大约3mL甲醇淋洗，干燥得0.503g双醋瑞因晶体。所得晶体的X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例11
称取0.3g双醋瑞因，加入25ml 二甲基甲酰胺，55℃水浴加热搅拌至溶解，过滤除去不溶物，向滤液中缓缓加入60mL异丙醇溶液，0℃静置8小时，析出黄色结晶性粉末，抽滤，所得黄色结晶性粉末用大约3mL甲醇淋洗，干燥得0.308g双醋瑞因晶体。所得晶体的X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例12
称取1.0g双醋瑞因，加入20ml 二甲基甲酰胺，79℃水浴加热搅拌至溶解，过滤除去不溶物，向滤液中缓缓加入70mL甲醇溶液，8℃静置7小时，析出黄色结晶性粉末，抽滤，所得黄色结晶性粉末用大约3mL甲醇淋洗，干燥得1.013g双醋瑞因晶体。所得晶体的X-射线粉末衍射图谱数据同实施例1。
实施例13（得到高纯度双醋瑞因的方法）
取40ml二甲基甲酰胺和60ml丙酮混合，得混合溶剂，称取1.0g双醋瑞因（纯度88.3%）加入混合溶剂中，65℃水浴加热搅拌溶解，过滤除去不溶物，25℃静置6小时，析出黄色结晶性粉末，抽滤，干燥得1.022g双醋瑞因晶体。
将所得双醋瑞因晶体，加入50ml的水，室温条件下搅拌获得浆状物，抽滤，水洗，45℃-50℃干燥，得到双醋瑞因0.84g，HPLC测定其纯度达到99.5%，总产率84%。
实施例14（得到高纯度双醋瑞因的方法）
称取1.0g双醋瑞因（纯度88.3%），加入60ml 二甲基甲酰胺，60℃水浴加热搅拌至溶解，过滤除去不溶物，向滤液中缓缓加入140mL异丙醇溶液，15℃静置7小时，析出黄色结晶性粉末，抽滤，所得黄色结晶性粉末用大约3mL甲醇淋洗，干燥得1.026g双醋瑞因晶体。
将所得双醋瑞因晶体，加入45ml的水，40℃条件下搅拌获得浆状物，抽滤，水洗，45℃-50℃干燥，得到双醋瑞因0.82g，HPLC测定其纯度达到99.3%，总产率82%。

Claims (24)

1.一种双醋瑞因晶体，所述双醋瑞因晶体为双醋瑞因二甲基甲酰胺溶剂化物（1:1）晶体，具有如下所示的X-射线粉末衍射数据：
                                                       。
2.一种制备权利要求1所述双醋瑞因晶体的方法，其特征在于，所述方法包括将双醋瑞因在混合溶剂中重结晶，其中，混合溶剂包括二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A。
3.根据权利要求2所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述方法的重结晶步骤为：
（1）将二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A混合，得混合溶剂；
（2）将双醋瑞因溶于混合溶剂中；
（3）析晶；
（4）回收双醋瑞因晶体。
4.根据权利要求2或3所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷。
5.根据权利要求4所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A选自丙酮和乙酸乙酯。
6.根据权利要求2或3所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A的体积比为1：0-4。
7.根据权利要求2或3所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A的体积比为1：3-4。
8.根据权利要求3所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，双醋瑞因在40℃-80℃条件下溶于混合溶剂中。
9.根据权利要求8所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，双醋瑞因在50℃-65℃条件下溶于混合溶剂中。
10.根据权利要求3所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，析晶温度为0℃-40℃。
11.根据权利要求3所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，析晶时间为6-8h。
12.一种制备权利要求1所述双醋瑞因晶体的方法，其特征在于，所述方法为双醋瑞因在正溶剂和反溶剂条件下进行反溶剂重结晶，其中正溶剂为二甲基甲酰胺，反溶剂为能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂。
13.根据权利要求11所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述方法的反溶剂重结晶步骤为：
（1）将双醋瑞因溶于正溶剂，得药物溶液；
（2）向药物溶液中加入反溶剂；
（3）析晶；
（4）回收双醋瑞因晶体。
14.根据权利要求12或13所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述反溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、甲苯。
15.根据权利要求14所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述反溶剂选自二氯甲烷和异丙醇。
16.根据权利要求12或13所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述正溶剂与反溶剂的体积比为1：2-5。
17.根据权利要求12或13所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述正溶剂与反溶剂的体积比为1：4-5。
18.根据权利要求13所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，析晶温度为0℃-40℃。
19.根据权利要求13所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，析晶时间为6-8h。
20.一种得到高纯度双醋瑞因的方法，其特征在于，将如权利要求1所述双醋瑞因晶体在水中洗涤得到。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，具体步骤为：
（1）将双醋瑞因晶体加入水中搅拌；
（2）抽滤，水洗，干燥，得纯化双醋瑞因。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述双醋瑞因具有98%以上的纯度。
23.根据权利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述双醋瑞因具有99%以上的纯度。
24.一种含有权利要求1所述双醋瑞因晶体的药物组合物，其在制备预防或治疗退行性关节疾病的药物中的应用。
CN201410015509.3A 2014-01-14 2014-01-14 一种双醋瑞因晶体及其制备方法 Active CN104774150B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410015509.3A CN104774150B (zh) 2014-01-14 2014-01-14 一种双醋瑞因晶体及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410015509.3A CN104774150B (zh) 2014-01-14 2014-01-14 一种双醋瑞因晶体及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104774150A true CN104774150A (zh) 2015-07-15
CN104774150B CN104774150B (zh) 2017-04-12

Family

ID=53615956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410015509.3A Active CN104774150B (zh) 2014-01-14 2014-01-14 一种双醋瑞因晶体及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104774150B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106290622A (zh) * 2016-07-31 2017-01-04 合肥远志医药科技开发有限公司 一种双醋瑞因原料成品中大黄醛的检测方法
CN110105202A (zh) * 2019-05-16 2019-08-09 北京中医药大学 一种高效、快速分离制备大黄酸衍生物的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0636602A1 (en) * 1993-07-30 1995-02-01 Laboratoire Medidom S.A. A process for the preparation of diacerein
CN103058865A (zh) * 2013-01-01 2013-04-24 刘炜 蒽羧酸衍生物的晶型和药物组合物
CN103360250A (zh) * 2012-03-30 2013-10-23 山东靶点药物研究有限公司 一种高收率的双醋瑞因合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0636602A1 (en) * 1993-07-30 1995-02-01 Laboratoire Medidom S.A. A process for the preparation of diacerein
CN103360250A (zh) * 2012-03-30 2013-10-23 山东靶点药物研究有限公司 一种高收率的双醋瑞因合成方法
CN103058865A (zh) * 2013-01-01 2013-04-24 刘炜 蒽羧酸衍生物的晶型和药物组合物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106290622A (zh) * 2016-07-31 2017-01-04 合肥远志医药科技开发有限公司 一种双醋瑞因原料成品中大黄醛的检测方法
CN110105202A (zh) * 2019-05-16 2019-08-09 北京中医药大学 一种高效、快速分离制备大黄酸衍生物的方法
CN110105202B (zh) * 2019-05-16 2021-09-03 北京中医药大学 一种高效、快速分离制备大黄酸衍生物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104774150B (zh) 2017-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103951634A (zh) 一种依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物及其制备方法和应用
CN109851556A (zh) 仑伐替尼或其甲磺酸盐药物杂质的制备方法
CN104774150A (zh) 一种双醋瑞因晶体及其制备方法
CN102643234B (zh) 依达拉奉多晶型物及其制备方法
CN102643275A (zh) 一种达莎替尼n-6晶型新的制备方法
CN102336818B (zh) 一种肽类物质的晶体及其制备方法和用途
CN103059013B (zh) 达沙替尼一水合物的晶型及其制备方法
CN104530002A (zh) 比拉斯汀化合物及其制备方法
AU2016318700B2 (en) Crystalline form of androgen receptor inhibitor and preparation method thereof
TW200940485A (en) Preparing method of tamibarotene crystal form II
CN103382179A (zh) 英加韦林的多晶型物及其制备方法
ES2468390T3 (es) Separación de ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico a partir de ácido 4-aza-androstan-17-oico
CN108570045B (zh) 氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法、药物组合物
CN101659646A (zh) 马来酸桂哌齐特晶型及其制备方法
CN104230910B (zh) 一种阿奇沙坦中间体的晶型及其晶体的制备方法
JP6676491B2 (ja) アジルサルタンアルキルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法
JP5419570B2 (ja) ２−アセチルアミノメチル−４−（４−フルオロベンジル）モルホリンの精製方法
JP6516576B2 (ja) （３ｒ，４ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル］‐２‐アゼチジノンの製造方法
WO2023131017A1 (zh) 一种稠环衍生物的晶型、其制备方法及其应用
WO2017028762A1 (zh) 一种萘环化合物的晶型
CN104163769A (zh) 一种氯化丙酰左卡尼汀的制备方法
CN110372635A (zh) 氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法
CN103896919A (zh) 一种氘代达比加群的制备方法
CN103012267B (zh) 盐酸贝那普利结晶型物及其制备方法
TWI707851B (zh) 哌嗪化合物的新穎結晶

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 101113 Beijing Guangyuan Tongzhou District Industrial Development Zone in Tongzhou Street No. 8

Patentee after: Beijing Fuyuan Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 101113 Beijing Guangyuan Tongzhou District Industrial Development Zone in Tongzhou Street No. 8

Patentee before: Beijing Winsunny Pharmaceutical Co., Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder