CN103951634A - 一种依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。为了解决现有的依帕司他稳定性和溶解性的不足，提供一种依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物及其制备方法，该方法包括将依帕司他加入水和强极性有机溶剂中，加入盐或羟基哌啶，加热至反应完全，降温进行析晶、过滤和烘干，得到依帕司他结晶盐水合物或羟基哌啶共晶物；盐选自锂盐或镁盐；所述羟基哌啶为1-甲基-4-羟基哌啶，与相应的盐一一对应，所述依帕司他结晶盐水合物选自依帕司他锂盐一水合物、依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物或依帕司他镁盐三水合物。具有稳定性和溶解性方面的性能好的效果，且本发明的方法工艺简单、易于操作。

Description

一种依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。
背景技术
依帕司他的化学名为5-[(1Z，2E)-2-甲基-3-苯基亚丙烯基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，于1992年在日本首次上市，依帕司他的结构式如下所示：
依帕司他是一种羧酸类的可逆性非竞争型的醛糖还原酶抑制剂，可用于治疗或预防多种疾病，如对糖尿病并发症有明显疗效以及非糖尿病患者提供保护心脏作用，还可以包括糖尿病性大血膜病、糖尿病肾病、糖尿病心肌病等等，依帕司他在不同疾病中的治疗活性已经在临床文献中有报道。尽管依帕司他的治疗功效得到了大量的研究和关注，但是药物的盐或固态形式(如结晶或无定形形式)对药物的药理学特性是极其重要的，药物的每种盐或每种固体形式可以有不同的固态特性(物理和化学)，而这些具体的固体形式例如原始化合物的共结晶、盐、水合物、溶剂化物或多晶型物等表现的物理特性差异就可能会影响药物的参数，如对于药物的稳定性、溶解度和溶出速率等方面，都可能会是确定药物生物利用度的重要性因素。
依帕司他化合物本身的水溶性较差，而且从上述依帕司他的化学名和结构式可见，依帕司他的结构共有Z/E、Z/Z、E/E和E/Z四种构型，而只有Z/E是有效活性物质，其在光照条件或溶解到溶液中又很容易异构化生成另外三种构型的非活性物质(有毒物质)。因此研究依帕司他的盐或能稳定Z/E构型的共晶形态对依帕司他的药理学特性是极其重要的。
对于依帕司他的制备方法和药理活性已经有大量的描述如在美国专利文献(公开号：US4831045A)也已经有描述。但是，对于依帕司他盐、水合物、共晶或其它固体形式的药物形式报道的却很少。如美国专利文献(公开号：US2011/0275681A1，公开日：2011年11月10日)公开的一种新颖的依帕司他固体形式，其公开了依帕司他盐无水物的固体形式，具体公开了了依帕司他钠盐、依帕司他钾盐等无水物。国际专利申请(WO2010011922A2)也同样报道了上述依帕司他的固体形式，但是其仅公开了无水物形式的依帕司他盐，其在溶解度和稳定性上还存在不足，而如果能制备出依帕司他盐的水合物或者具有水合性质的共晶体，将能弥补上述溶解性和稳定性的不足之处。
碱金属具有较强的碱性，即使是弱酸也能形成盐类，碱金属中相对于钠和钾的原子半径而言，锂的原子半径较小，形成离子化合物不稳定，需要被溶剂化后才能较稳定存在，所以其离子有形成水合物的潜能。另一方面碱土金属一般能形成+2价的金属离子，由于其可以被两份-1价的阴离子包围，因此一般也需要有溶剂化来稳定，而对于依帕司他与碱土金属形成的依帕司他盐目前还未见有报道。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种依帕司他结晶盐水合物及其制备方法，解决的问题是提供一种新的依帕司他结晶盐水合物。同时，还提供一种新的具有水合性质的依帕司他羟基哌啶共晶物。
本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物，所述依帕司他结晶盐水合物选自依帕司他锂盐一水合物、依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物或依帕司他镁盐三水合物；所述依帕司他羟基哌啶共晶物为依帕司他1-甲基-4-羟基哌啶盐共晶物。
本发明在研究依帕司他结晶盐的过程中，本发明人尝试在参考美国专利文献(公开号：US2011/0275681A1)合成钠、钾盐的基础上制备依帕司他的锂盐，发现和钠、钾不同的现象，在无水乙醇中无法顺利析出锂盐，且浓缩干后得到的固体仍为依帕司他。当发明人尝试用95％的乙醇作为溶剂后，惊异的发现依帕司他和锂盐的反应能顺利进行，且能析出很好的结晶！经过烘干后，测定水分为5.1％，计算和理论值含一个结晶水的依帕司他锂盐接近。相反的，用95％的乙醇，甚至用75％的乙醇，制备依帕司他的钠盐和钾盐，发现都无法得到水合物。
造成上述不同性质的原因可能与锂原子较小的原子半径相关。更具体的说，本发明人在研究依帕司他锂盐的过程中，发现很难得到稳定形态下存在依帕司他锂盐无水物，后经过深入研究发现，主要是由于锂原子半径相对较少，形成离子化合物不稳定，需要被溶剂化后才能较稳定存在，所以依帕司他锂盐一水合物的形成能较稳定的存在；而另外一方面在合成的过程中如果采用MDF作为溶剂，又会形成一种新的共晶化合物即依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物。我们通过培养出依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物的单晶，并做了X光单晶衍射结构解析，发现晶态下分子间存在氢键联系，分子以范德华力和氢键维系其在空间的稳定排列。
深入的研究发现，以水合物的形态存在依帕司他锂盐较依帕司他本身或者无水钠盐等具有更好的稳定性和溶解性，说明新的化合物有利于提高药物的药物活性等性能。
进一步研究依帕司他的碱土金属盐，我们以镁盐为例，发现生成了依帕司他镁盐三水合物。由于镁以二价的形态与依帕司他结合，需要二分子的依帕司他与镁离子结合，被二分子的依帕司他包围的镁离子形成的离子对化合物，在空间上存在不稳定性，镁离子也需要有溶剂化才能使得整个化合物更稳定，经过研究发现其也是以一定程度的水合物形态形成依帕司他镁盐三水合物。
为了进一步考察依帕司他金属盐水合物中水通过水合氢键形式的范德华力来稳定分子的作用，我们设计了依帕司他和1-甲基-4-羟基哌啶反应，和金属盐水合物不同的是，反应生成了依帕司他羟基哌啶共晶物，虽然没有形成水合物，但是1-甲基-4-羟基哌啶分子中的羟基参与了分子间弱氢键的形成，起到了和水合物一样的稳定分子作用。
在上述的依帕司他结晶盐水合物中，所述依帕司他锂盐一水合物的XRPD衍射如图7所示；所述依帕司他镁盐三水合物的XRPD衍射如图8所示；所述依帕司他1-甲基-4-羟基哌啶共晶化合物的XRPD衍射如图9所示。
在上述的依帕司他结晶盐水合物中，所述依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物的结构式如下所示：
本发明的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物的制备方法，该方法包括以下步骤：
将依帕司他加入水和强极性有机溶剂中，再加入盐或羟基哌啶，然后，加热至反应完全，降温进行析晶、过滤和烘干，得到相应的依帕司他结晶盐水合物或羟基哌啶共晶物；所述盐选自锂盐或镁盐；所述羟基哌啶为1-甲基-4-羟基哌啶；与相应的盐一一对应，所述依帕司他结晶盐水合物选自依帕司他锂盐一水合物、依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物或依帕司他镁盐三水合物，且所述依帕司他结晶盐水合物为依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物时，所述强极性有机溶剂至少含有DMF溶剂。由于本发明得到的是依帕司他结晶盐水合物，因此，反应过程中需要加入水才能使得到相应的产品，但若加入的强极性有机溶剂中含有水，则可以不加入水或加入少量的水即可。上述所述强极性有机溶剂是指能和水互溶的极性有机溶剂，由于这些有机溶剂的极性一般都很强，所以称其为强极性有机溶剂。
在上述依帕司他结晶盐水合物的制备方法中，作为优选，所述锂盐为氢氧化锂、醋酸锂或它们的水合物；所述镁盐为氢氧化镁、醋酸镁或它们的水合物；且得到的依帕司他盐与所用的盐一一相对应。当然上述所述的锂盐或镁盐并不仅限于氢氧化物或醋酸化物或它们的水合物。
在上述依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物的制备方法中，作为优选，所述强极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇、丙酮、DMF、DMSO、1,4-二氧六环和THF溶剂中的一种或几种。这些强极性有机溶剂极性强，能够更有效的使原料溶解，提高反应效率。作为进一步的优选，所述强极性有机溶剂选自乙醇、丙酮、DMF和DMSO中的一种或几种。当所述的依帕司他结晶盐水合物为依帕司他锂盐一水物时，由于依帕司他锂盐水合物与DMF能够形成依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物，所以在选择强极性有机溶剂上，最好不采用DMF作为极性有机溶剂。
在上述依帕司他结晶盐水合物或羟基哌啶共晶物的制备方法中，所述原料的用量按照常规的摩尔当量加入即可，所述的强极性有机溶剂的用量按照常规的用量即可。作为优选，所述依帕司他与盐(或羟基哌啶)的摩尔比为1：0.8～1.2，优选为1.0～1.05，所述有机溶剂的用量与依帕司他的用量重量比为1：5～30,优选为1：10～20。
在上述依帕司他结晶盐水合物或羟基哌啶共晶物的制备方法中，作为优选，所述依帕司他结晶盐水合物或羟基哌啶共晶物的具体制备方法如下：
将依帕司他加入水和强极性有机溶剂中，再加入盐或羟基哌啶，然后，加热至50℃～100℃下进行反应完全，降温至30℃以下进行析晶，过滤和烘干，得到相应的依帕司他结晶盐水合物或羟基哌啶共晶化合物。作为优选，所述反应的温度为60℃～80℃；所述析晶的温度为0℃～10℃，通过对析晶温度的控制能够提高产物的收率。
本发明的目的之三是通过以下技术方案得以实现的，一种依帕司他结晶盐水合物和/或羟基哌啶共晶物的应用，所述新的依帕司他结晶盐水合物和/或羟基哌啶共晶物用于预防或治疗糖尿药并发症的药物。本发明的依帕司他结晶盐水合物或羟基哌啶共晶物主要在于改变了药物的固体形态，使药物在使用过程中既能起到依帕司他本身的性能，比如上述的用于预防或治疗糖尿药并发症的药物等,同时把药物的稳定性和溶解性得到了较好的提高。本发明新的依帕司他结晶盐水合物或具有水合性质的羟基哌啶共晶物能够与药学上可接受的辅料组合制成相应的药物组合物，可以制成固体制剂(如片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂形)或非固体制剂。所述药学上可接爱的辅料包括赋形剂、粘合剂、甜味剂等等。
含有上述依帕司他结晶盐水合物或具有水合性质的羟基哌啶共晶物的药物制剂的制备例如实施例12中的配方。
综上所述，本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明的依帕司他化合物提供了几种新的依帕司他结晶盐水合物或者具有水合性质的羟基哌啶共晶物，它们具有和依帕司他不同的固体形态，不但稳定了依帕司他Z/E的活性构型，而且水合物和水合性质的共晶也明显改善了依帕司他的水溶性，因此大大改善了依帕司他的物理特性，尤其是在稳定性和溶解性方面的性能，为依帕司他制剂研究、临床研究等提供了更优的选择；且本发明的方法工艺简单、易于操作，有利于工业化应用。
说明书附图
图1是本发明的依帕司他锂盐一水合物的1H-NMR图谱。
图2是本发明的依帕司他镁盐三水合物的1H-NMR图谱。
图3是本发明的依帕司他1-甲基-4-羟基哌啶共晶物的1H-NMR图谱。
图4是本发明的依帕司他1-甲基-4-羟基哌啶共晶物的13C-NMR图谱。
图5是本发明的依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物的分子立体结构投影图。
图6是本发明的依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物沿c轴方向的晶胞堆积投影图。
图7是本发明的依帕司他锂盐一水合物的XRPD衍射图。
图8是本发明的依帕司他镁盐三水合物的XRPD衍射图。
图9是本发明的依帕司他1-甲基-4-羟基哌啶共晶物的XRPD衍射图。
图10是本发明的依帕司他锂盐一水合物的DSC谱图。
图11是本发明的依帕司他镁盐三水合物的DSC谱图。
图12是本发明的依帕司他1-甲基-4-羟基哌啶共晶物的DSC谱图。
图13是本发明的依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物的DSC谱图。
图14是本发明的依帕司他锂盐一水合物的TG谱图。
图15是本发明的依帕司他镁盐三水合物的TG谱图。
图16是本发明的依帕司他1-甲基-4-羟基哌啶共晶物的TG谱图。
图17是发明的依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物的TG谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例和附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
依帕司他锂盐一水合物
该依帕司他锂盐一水合物的优选制备方法如下：
将2.78g依帕司他加入反应瓶中，再加入50mL95％的乙醇溶剂，由于乙醇溶剂中含有水，可以不另外加入水或加入少量水,加热至溶解后，再加入0.4g氢氧化锂一水物，优选先将氢氧化锂一水合物溶于4mL水中再将该溶液滴加入上述依帕司他乙醇溶液中，然后加热升温至回流反应1小时，反应结束后，缓慢降温至30℃以下进行析晶，析晶完全后，抽滤，在真空条件下烘干，烘干温度优选为40℃～60℃，烘干后，得到成品依帕司他锂盐一水合物2.04g，水份测定KF为4.14％，mp为239℃～240℃(dec.)，将得到的依帕司他锂盐一水合物进行分析，得到相应的1H-NMR谱图、XRPD衍射谱图、DSC图谱和TG谱图如图1、图7、图10和图14所示。
上述氢氧化锂一水物也可以采用其它锂盐代替，如氢氧化锂、氯化锂等，同样能够得到相应的产物。上述有机溶剂也可以使用除DMF以外的其它强极性溶剂，比如甲醇、丙酮、DMSO、1,4-二氧六环和THF等，溶剂的使用量只需要满足能溶解即可，同样能得到相应的产物。
实施例2
依帕司他镁盐三水合物
该依帕司他镁盐三水合物的优选制备方法如下：
将2.78g依帕司他加入反应瓶中，再加入50mL丙酮和10mL水,加热至溶解后，再加入2.05g醋酸镁四水物，优选先将醋酸镁四水合物溶于40mL丙酮和40mL水的混合溶剂中再将该溶液滴加入上述反应液中，然后加热升温至回流反应1小时，反应结束后，缓慢降温至30℃以下进行析晶，析晶完全后，抽滤，在真空条件下烘干，烘干温度优选为40℃～60℃，烘干后，得到成品依帕司他镁盐三水合物2.82g，水份测定KF为9.83％，熔点mp为269℃～270℃(dec.)，将得到的依帕司他镁盐三水合物进行分析，得到相应的1H-NMR谱图、XRPD衍射谱图、DSC图谱和TG谱图如图2、图8、图11和图15所示。
上述醋酸镁四水物也可以直接采用醋酸镁或氢氧化镁代替，同样能够得到相应的依帕司他镁盐。上述有机溶剂也可以使用其它强极性溶剂，比如甲醇、丙酮、DMF、DMSO、1,4-二氧六环和THF等，溶剂的使用量只需要满足能溶解即可，同样能得到相应的产物。
实施例3
依帕司他1-甲基-4-羟基哌啶共晶物
该依帕司他1-甲基-4-羟基哌啶共晶物的优选制备方法如下：
将2.16g依帕司他加入反应瓶中，再加入50mL丙酮和10mL水,加热至溶解后，再加入0.82mL的1-甲基-4-羟基哌啶，然后加热升温至回流反应1小时，反应结束后，缓慢降温至30℃以下进行析晶，析晶完全后，抽滤，在真空条件下烘干，烘干温度优选为40℃～60℃，得到具有水合性质的成品依帕司他1-甲基-4-羟基哌啶共晶物2.77g，熔点mp为192℃～194℃(dec.)，将得到的依帕司他1-甲基-4-羟基哌啶共晶物进行分析，得到相应的1H-NMR谱图、C-NMR谱图、XRPD衍射谱图、DSC图谱和TG谱图如图3、图4、图9、图12和图16所示。
实施例4
依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物
该依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物的优选制备方法如下：
将2.78g依帕司他加入反应瓶中，再加入15mL的DMF溶剂，加热至溶解后，再加入0.4g氢氧化锂一水物和4mL水，优选先将氢氧化锂一水合物溶于4mL水中再将该溶液滴加入上述依帕司他的DMF溶液中，然后加热升温至100℃反应1小时，反应结束后，缓慢降温至30℃以下进行析晶，析晶完全后，抽滤，在真空条件下烘干，烘干温度优选为40℃～60℃，得到成品依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物1.98g，将得到的依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物选取有规则形状的单晶进行单晶X-衍射测定晶胞结构和TG、DSC测定，得到相应依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物的分子立体结构投影图、沿c轴方向的晶胞堆积投影图、DSC图谱和TG谱图如图5、图6、图13和图17所示。
实施例5
将2.78g依帕司他加入反应瓶中，再加入20mL的DMSO极性有机溶剂，加热至溶解后，再加入0.37g氢氧化锂一水物和4mL水，优选先将氢氧化锂一水合物溶于4mL水中再将该溶液滴加入上述依帕司他乙醇溶液中，然后加热升温至100℃进行反应1.5小时，反应结束后，缓慢降温至0℃～10℃进行析晶，析晶完全后，抽滤，在真空条件下烘干，烘干温度优选为60℃，得到成品依帕司他锂盐一水合物2.06g，水份测定KF为4.10％，mp为238℃～240℃(dec.)，将得到的依帕司他锂盐一水合物进行分析，相应的1H-NMR谱图、XRPD衍射谱图、DSC图谱和TG谱图与实施例1中相应的谱图相一致，这里不再赘述。
实施例6
将2.78g依帕司他加入反应瓶中，再加入90mL无水乙醇和5mL水,加热至溶解后，再加入2.33g醋酸镁四水物，优选先将醋酸镁四水合物溶于5mL乙醇和10mL水的混合溶剂中再将该溶液滴加入上述反应液中，然后加热升温至50℃进行反应2.0小时，反应结束后，缓慢降温至-5℃～0℃以下进行析晶，析晶完全后，抽滤，在真空条件下烘干，烘干温度优选为40℃～60℃，得到成品依帕司他镁盐三水合物2.70g，水份测定KF为9.80％，熔点mp为268℃～270℃(dec.)，将得到的依帕司他镁盐三水合物进行分析，得到相应的1H-NMR谱图、XRPD衍射谱图、DSC图谱和TG谱图与实施例2中相应的谱图一致，这里不再赘述。
实施例7
将2.16g依帕司他加入反应瓶中，再加入50mL的DMF极性有机溶剂和5mL水,加热至溶解后，再加入0.85mL的1-甲基-4-羟基哌啶，然后加热升温至90℃～100℃反应1小时，反应结束后，缓慢降温至10℃～15℃以下进行析晶，析晶完全后，抽滤，在真空条件下烘干，烘干温度优选为40℃～60℃，得到具有水合性质的成品依帕司他1-甲基-4-羟基哌啶共晶物2.80g，熔点mp为192℃～194℃(dec.)，将得到的依帕司他1-甲基-4-羟基哌啶共晶物进行测定，得到相应的1H-NMR谱图、13C-NMR、XRPD衍射谱图、DSC图谱和TG谱图与实施例3中相应的谱图一致，这里不再赘述。
实施例8
依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物
该依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物的优选制备方法如下：
将2.78g依帕司他加入反应瓶中，再加入60mL的DMF和DMSO的混合溶剂和20mL水，加热至溶解后，再加入0.4g氢氧化锂一水物，优选先将氢氧化锂一水合物溶于4mL水中再将该溶液滴加入上述依帕司他的DMF/DMSO的混合溶液中，然后加热升温至100℃反应1.0小时，反应结束后，缓慢降温至30℃以下进行析晶，析晶完全后，抽滤，在真空条件下烘干，烘干温度优选为40℃～60℃，烘干后，得到成品依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物2.04g，将得到的依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物进行测定，得到相应的分子立体结构投影图、沿c轴方向的晶胞堆积投影图、DSC图谱和TG谱图与实施例4中相应的谱图一致，这里不再赘述。
实施例9
依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物
该依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物的优选制备方法如下：
将2.78g依帕司他加入反应瓶中，再加入30mL的DMF和THF的混合溶剂和5mL水，加热至溶解后，再加入0.42g氢氧化锂一水物，优选先将氢氧化锂一水合物溶于5mL水中再将该溶液滴加入上述依帕司他的DMF/THF的混合溶液中，然后加热升温至60℃反应1.5小时，反应结束后，缓慢降温至5℃～10℃进行析晶，析晶完全后，抽滤，在真空条件下烘干，烘干温度优选为40℃～60℃，烘干后，得到成品依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物1.90g，将得到的依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物进行测定，得到相应的分子立体结构投影图、沿c轴方向的晶胞堆积投影图、DSC图谱和TG谱图与实施例4中相应的谱图一致，这里不再赘述。
实施例10
依帕司他镁盐三水合物
该依帕司他镁盐三水合物的优选制备方法如下：
将2.78g依帕司他加入反应瓶中，再加入700mL甲醇极性有机溶剂和10mL水,加热至溶解后，再加入2.03g醋酸镁四水物，优选先将醋酸镁四水合物溶于40mL甲醇和10mL水的混合溶剂中再将该溶液滴加入上述反应液中，然后加热升温至回流反应1小时，反应结束后，缓慢降温至5℃以下进行析晶，析晶完全后，抽滤，在真空条件下烘干，烘干温度优选为50℃，烘干后，得到成品依帕司他镁盐三水合物2.84g，水份测定KF为9.85％，熔点mp为269℃～270℃(dec.)，将得到的依帕司他镁盐三水合物进行测定，得到相应的1H-NMR谱图、XRPD衍射谱图、DSC图谱和TG谱图与实施例2中相应的谱图一致，这里不再赘述。
实施例11
将2.78g依帕司他加入反应瓶中，再加入20mL的乙醇极性有机溶剂，加热至溶解后，再加入0.3g氢氧化锂一水物和4mL水，优选先将氢氧化锂一水合物溶于4mL水中再将该溶液滴加入上述依帕司他乙醇溶液中，然后加热升温至80℃进行反应2.0小时，反应结束后，缓慢降温至0℃～5℃进行析晶，析晶完全后，抽滤，在真空条件下烘干，烘干温度优选为60℃，得到成品依帕司他锂盐一水合物2.05g，水份测定KF为4.05％，mp为238℃～240℃(dec.)，将得到的依帕司他锂盐一水合物进行分析，相应的1H-NMR谱图、XRPD衍射谱图、DSC图谱和TG谱图与实施例1中相应的谱图相一致，这里不再赘述。
实施例12
含有上述依帕司他结晶盐水合物或具有水合性质的羟基哌啶共晶物的药物制剂的制备组分实例如下表1：
表1
*：取上述实施例中的依帕司他结晶盐水合物或具有水合性质的羟基哌啶共晶物，折纯计算依帕司他的含量；
**：除主药外，其余辅料可以替换为相类似性质的药用辅料。
上述实施例中所用的依帕司他都是浙江东亚药业有限公司的市售品。
相关数据的分析如下：
1、样品化学稳定性测定：
取上述实施例1～4的产物和依帕司他对照品若干放入40℃的恒温箱中，光照下放置30天，通过HPLC法对这些产品的稳定性进行研究，结果如下表2所示。
表2
上述结果显示，依帕司他对照品在光照条件下很容易发生降解，而成盐水合物或水合性质的共晶体后，光稳定性大大的提高。
2、水溶性测定：
测定方法采用HPLC方法，取实施例1～4的产物用外标法进行测定，并与依帕司他对照品进行比较，结果如下表3：
表3:
可见，本发明的依帕司他结晶盐水合物和具有水合性质的羟基哌啶共晶物与依帕司他对照品相比，无论在水中，还是在与人体胃液环境接近的0.1N HCl中，或者pH为6.8的缓冲盐溶液中，其溶解度均有数倍、甚至数十倍的提高，也就是说其生物利用度较好。
3、单晶和晶型分析：
选取上述实施例得到的相应产品结合附图进行分析。
结合图5-图6，可以看出，通过单晶X-衍射分析，本发明的依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物的在晶态下分子间存在氢键联系，分子以范德华力和氢键维系其在空间的稳定排列形式，说明依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物中水和DMF均起到了稳定依帕司他空间构型的作用。
结合图7-图9的XRPD衍射图说明本发明相应的依帕司他盐水合物和具有水合性质的羟基哌啶共晶物均具有一定的晶型。
以下表1是图7中依帕司他锂盐一水物的XRPD衍射图的相应数据，具体见表1所示：
表1：
以下表2是图8中依帕司他镁盐三水物的XRPD衍射图的相应数据分析，具体见表2所示：
表2：
以下表3是图9中依帕司他1-甲基-4-羟基哌啶共晶物XRPD衍射图的相应数据，具体见表3所示：
表3：
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (10)

1.一种依帕司他结晶盐水合物,其特征在于,所述依帕司他结晶盐水合物选自依帕司他锂盐一水合物、依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物或依帕司他镁盐三水合物。
2.根据权利要求1所述依帕司他结晶盐水合物，其特征在于，所述依帕司他锂盐一水合物的XRPD衍射如图7所示；所述依帕司他镁盐三水合物的XRPD衍射如图8所示。
3.根据权利要求1所述依帕司他结晶盐水合物，其特征在于，所述依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物的结构式如下所示：
4.一种依帕司他羟基哌啶共晶物，其特征在于，所述依帕司他羟基哌啶共晶物为依帕司他1-甲基-4-羟基哌啶共晶物。
5.根据权利要求4所述依帕司他羟基哌啶共晶化合物，其特征在于，所述依帕司他1-甲基-4-羟基哌啶共晶物的XRPD衍射如图9所示。
6.一种依帕司他结晶盐水合物或羟基哌啶共晶物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
将依帕司他加入水和强极性有机溶剂中，再加入盐或羟基哌啶，然后，加热至反应完全，降温进行析晶、过滤和烘干，得到相应的依帕司他结晶盐水合物，所述盐选自锂盐或镁盐；所述羟基哌啶为1-甲基-4-羟基哌啶；与相应的盐一一对应，所述依帕司他结晶盐水合物选自依帕司他锂盐一水合物、依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物或依帕司他镁盐三水合物，且所述依帕司他结晶盐水合物为依帕司他锂盐水/DMF共晶水合物时，所述强极性有机溶剂至少含有DMF溶剂。
7.根据权利要求6所述依帕司他结晶盐水合物或羟基哌啶共晶化合物的制备方法，其特征在于，所述锂盐为氢氧化锂、醋酸锂或它们的水合物；所述镁盐为醋酸镁、氢氧化镁或它们的水合物；且得到的依帕司他盐与所用的盐一一相对应。
8.根据权利要求6所述依帕司他结晶盐水合物或羟基哌啶共晶化合物的制备方法，其特征在于，所述强极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇、丙酮、DMF、DMSO、1,4-二氧六环和THF溶剂中的一种或几种。
9.根据权利要求6-8任意一项所述依帕司他结晶盐水合物或羟基哌啶的制备方法，其特征在于，将依帕司他加入水和强极性有机溶剂中，再加入盐或羟基哌啶，然后，加热至50℃～100℃下进行反应完全，降温至30℃以下进行析晶，过滤和烘干，得到相应的依帕司他结晶盐水合物或羟基哌啶共晶化合物；优选，所述析晶的温度为0℃～10℃。
10.一种如权利要求1所述依帕司他结晶盐水合物的应用，其特征在于，所述新的依帕司他结晶盐水合物和/或依帕司他羟基哌啶共晶化合物用于预防或治疗糖尿病并发症的药物；优选，所述药物包括活性成分依帕司他结晶盐水合物和/或依帕司他羟基哌啶共晶化合物，还包括药学上可接受的辅料。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105061355A (zh) * 2015-09-16 2015-11-18 宁夏康亚药业有限公司 一种高纯度依帕司他的精制方法
CN105272934A (zh) * 2015-10-09 2016-01-27 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种依帕司他c晶型及其制备方法
JP2017043605A (ja) * 2015-08-28 2017-03-02 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 エパルレスタットを調製する方法
CN107629021A (zh) * 2017-10-19 2018-01-26 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种依帕司他晶型b的工业化制备方法
CN113277962A (zh) * 2021-06-01 2021-08-20 天津大学 依帕司他-二甲双胍盐水合物及其制备方法和应用
CN113354596A (zh) * 2021-06-01 2021-09-07 天津大学 依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用
CN115925650A (zh) * 2022-12-13 2023-04-07 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种依帕司他共晶及其制备方法和应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4831045A (en) * 1980-08-22 1989-05-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Rhodanine derivatives, process for their preparation, and aldose reductase inhibitor containing the rhodanine derivatives as active ingredient
JP2004210703A (ja) * 2002-12-27 2004-07-29 Ono Pharmaceut Co Ltd ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の結晶の製造方法およびその製剤
US20040176335A1 (en) * 2003-01-21 2004-09-09 Childs Scott L. Novel cocrystallization
US20050181041A1 (en) * 2003-12-09 2005-08-18 Medcrystalforms, Llc Method of preparation of mixed phase co-crystals with active agents
JP2005298424A (ja) * 2004-04-13 2005-10-27 Sawai Pharmaceutical Co Ltd エパルレスタット結晶の製造方法
JP2007099680A (ja) * 2005-10-04 2007-04-19 Konica Minolta Chemical Co Ltd エパルレスタット製造法
CN102216281A (zh) * 2008-09-06 2011-10-12 碧奥尼维亚制药股份有限公司 依帕司他的新胆碱共结晶
US20110275681A1 (en) * 2008-07-25 2011-11-10 Isabel Kalofonos Novel solid forms of epalrestat

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4831045A (en) * 1980-08-22 1989-05-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Rhodanine derivatives, process for their preparation, and aldose reductase inhibitor containing the rhodanine derivatives as active ingredient
JP2004210703A (ja) * 2002-12-27 2004-07-29 Ono Pharmaceut Co Ltd ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の結晶の製造方法およびその製剤
US20040176335A1 (en) * 2003-01-21 2004-09-09 Childs Scott L. Novel cocrystallization
US20050181041A1 (en) * 2003-12-09 2005-08-18 Medcrystalforms, Llc Method of preparation of mixed phase co-crystals with active agents
JP2005298424A (ja) * 2004-04-13 2005-10-27 Sawai Pharmaceutical Co Ltd エパルレスタット結晶の製造方法
JP2007099680A (ja) * 2005-10-04 2007-04-19 Konica Minolta Chemical Co Ltd エパルレスタット製造法
US20110275681A1 (en) * 2008-07-25 2011-11-10 Isabel Kalofonos Novel solid forms of epalrestat
CN102216281A (zh) * 2008-09-06 2011-10-12 碧奥尼维亚制药股份有限公司 依帕司他的新胆碱共结晶

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017043605A (ja) * 2015-08-28 2017-03-02 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 エパルレスタットを調製する方法
JP2022000462A (ja) * 2015-08-28 2022-01-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 エパルレスタットを調製する方法
CN105061355A (zh) * 2015-09-16 2015-11-18 宁夏康亚药业有限公司 一种高纯度依帕司他的精制方法
CN105061355B (zh) * 2015-09-16 2016-07-06 宁夏康亚药业有限公司 一种高纯度依帕司他的精制方法
CN105272934A (zh) * 2015-10-09 2016-01-27 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种依帕司他c晶型及其制备方法
CN107629021A (zh) * 2017-10-19 2018-01-26 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种依帕司他晶型b的工业化制备方法
CN113277962A (zh) * 2021-06-01 2021-08-20 天津大学 依帕司他-二甲双胍盐水合物及其制备方法和应用
CN113354596A (zh) * 2021-06-01 2021-09-07 天津大学 依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用
CN115925650A (zh) * 2022-12-13 2023-04-07 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种依帕司他共晶及其制备方法和应用

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