CN105461739A - 结晶头孢嗪脒钠及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的结晶头孢嗪脒一钠盐及其制备方法,该结晶是一种粒度分布较为均匀,性质较为稳定,不易吸潮的晶型。其与无定形头孢嗪脒钠相比,结晶头孢嗪脒一钠盐具有优异的化学稳定性和药学制剂加工性能,在进行商业规模的大量制备和使用时尤为突出。在研制安全、高效的头孢嗪脒药物制剂中具有重大意义。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域,具体而言,本发明涉及一种结晶性头孢嗪脒钠及其制备方法和应用。
技术背景
头孢嗪脒一钠盐(式Ⅰa),为一种β-内酰胺类抗生素,是中国发明专利CN101434611公开的一种头孢硫脒类似物,化学名为(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N,N-二异丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-羧酸一钠盐,简称头孢嗪脒一钠盐,结构式如下:
(Ⅰa)。
中国发明专利CN1315845公开了一种新型的C3亚甲基含氮杂环取代脒硫乙酰胺基头孢菌素,该新型的头孢菌素结构式如下:
(Ⅱ)
该新型的头孢菌素(式Ⅱ),化学名(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N,N-二异丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-羧酸,简称头孢嗪脒。
发明专利CN101434611指出,相较于头孢硫脒和头孢嗪脒,头孢嗪脒钠盐有一定地优越性。如头孢嗪脒钠盐的血浆半衰期为2.59小时,比头孢硫脒0.65小时延长约4倍。与头孢嗪脒相比,头孢嗪脒钠盐的水溶性更好,且无刺激性,改善了头孢嗪脒的水溶性低,对肌肉和血管有刺激性,及不能直接药用等诸多问题。但是CN101434611所提供的头孢嗪脒钠盐是一种头孢嗪脒钠盐无定形物,依据其公开的制备方法得到的无定形物在制备过程中容易吸潮,在长期存储时容易发生变色、降解现象,从而影响该化合物的稳定性、生物活性及药物安全性。
一般来说,某种特定晶型化合物的物理与生物学性质与该化合物其他晶型或非晶型的物理性质不同,该不同的物理性质可明显影响化合物的化学稳定性和药学制剂加工性能,在进行大量的商业规模的制备和使用时尤为突出。化合物的不同晶型可具有不同的热力学稳定性。一般而言,较为稳定的多晶型物是更适合进行商业规模的配制和加工的物质形态。因此,获得一种具有结晶性的物质,对于提高头孢嗪脒钠盐的稳定性及生物活性,得到安全、高效的药物制剂具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种结晶头孢嗪脒一钠盐。
本发明的另一目的是提供了一种制备结晶头孢嗪脒一钠盐的方法。
本发明的目的是通过以下具体技术方案实现的:
一种结晶头孢嗪脒一钠盐,其化学式如通式(Ⅰ)所示:
(Ⅰ)。
在组合使用以下各种分析方法对结晶头孢嗪脒一钠盐的特定晶型样品进行分析:X射线粉末衍射分析法(下文称XRPD)、红外光谱法、拉曼光谱法、热重分析法(下文称TGA)。由于不同仪器和不同条件可导致产生的数据会略有不同,因此下面所引用的数值不视为绝对的数值。
X射线衍射数据由锐影(Empyrean)X射线衍射仪获得,其测定条件是:Cu靶Kα射线,电压40kV,电流40mA,发散狭缝1/32°,防散射狭缝1/16°,防散射狭缝7.5mm,2θ范围:3°-50°,步长0.02°,每步停留时间40S。采用Cu-Kα1射线测量以布拉格角2θ、相对强度(以相对于最强射线的百分数表达)表达的以下X-射线粉末衍射表如下:
表1、结晶头孢嗪脒一钠盐的X射线衍射峰相对强度
由于在不同的测量条件下,XRPD衍射图上各峰的强度会有所变动,因此没有用数字表示相对强度,而是使用以下强度定义表示:
表2、X射线衍射峰相对强度定义表
%相对强度 | 定义 |
18-100 | 强 |
10-18 | 次强 |
3-10 | 弱 |
上述数据证实结晶头孢嗪脒一钠盐的X射线衍射图的衍射角在7.4±0.2、10.2±0.2、15.1±0.2、16.7±0.2、21.1±0.2、23.8±0.2、25.7±0.2处具有特征峰。
更具体地,本发明的结晶头孢嗪脒一钠盐的特征在于X射线粉末衍射图2θ度数在7.4±0.2、10.2±0.2、11.6±0.2、15.1±0.2、16.7±0.2、21.1±0.2、22.7±0.2、23.3±0.2、23.8±0.2、25.7±0.2处有特征峰。X-射线粉末衍射图如附图1所示。
红外图谱由FT-IRNICOLET6700仪器获得,结晶头孢嗪脒一钠盐的KBr压片的红外光谱图如附图2所示。
拉曼光谱图由inVia型显微共焦激光拉曼光谱仪获得,本发明的结晶头孢嗪脒一钠盐的拉曼光谱图如附图3所示。
TGA数据采自于TAInstrumentsQ500TGA,仪器控制软件是ThermalAdvantage,分析软件是UniversalAnalysis。通常取1-5mg的样品放置于白金坩埚内,以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至300℃,同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。如附图4所示,TGA热重分析图显示了在56℃左右结晶头孢嗪脒一钠盐化合物失重2.86%,在56-97℃范围内损失约为4.68%,在97-154℃范围内损失约为4.28%,。本发明晶型加热至不同阶段(去除游离溶剂干扰)会三次分别脱去1摩尔结晶水(56℃之前),0.5摩尔的结晶水和0.5摩尔乙醇(56-97℃),0.5摩尔乙醇(96-154℃),与本发明的结晶头孢嗪脒一钠盐中结合的水、乙醇的理论含量一致。
本发明进一步还提供了一种结晶头孢嗪脒一钠盐的制备方法,该方法是通过调节头孢嗪脒钠溶液的pH值,并加入适当的析晶溶剂,控制溶液的过饱和度,得到粒度分布均匀的头孢嗪脒一钠盐良好结晶。
上述方法中提到的“析晶溶剂”可理解为与该结晶产物至多微溶的溶剂,根据该方法所属的技术领域,溶析结晶法(或溶媒结晶法)是将溶质溶解于水或其他有机溶剂中,然后向结晶体系中加入某种溶剂使溶质在原溶剂中的溶解度降低,使溶质析出的结晶方法。加入的溶剂被称作析晶溶剂或沉淀剂。
本发明所述使结晶头孢嗪脒一钠盐析出的析晶溶剂为含C为1~4的醇,如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇或是上述溶剂一种以上的组合。
具体地,本发明提供了结晶头孢嗪脒一钠盐的制备方法,该方法步骤如下:
(a)、将头孢嗪脒钠溶解于水或甲醇或含C为1~4的醇-水混合物溶剂中,制得头孢嗪脒钠溶液;
(b)、调节上述(a)步骤所得头孢嗪脒钠溶液的温度为0~25℃,pH为6.0~8.0;
(c)、在上述步骤(b)溶液中加入含C为1~4的醇析晶后,分离、干燥,得头孢嗪脒一钠盐晶体。
上述制备方法中,(a)或(c)步骤中至少有一个步骤中必须含有乙醇,且其含量为头孢嗪脒钠摩尔数的1倍以上。
上述制备方法中,所述(a)或(c)步骤中含C为1~4的醇分别选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇的一种或一种以上的组合;且所述(a)、(c)步骤中至少有一个步骤中含C为1~4的醇中必须含有乙醇。
可以理解到的上述技术解决方案中:
(1)、步骤(a)中,使用含C为1~4的醇-水混合物溶剂作为溶剂体系来溶解头孢嗪脒一钠盐时,含C为1~4的醇优选为乙醇、异丙醇。
该步骤中可使用无定形的头孢嗪脒钠作为原料,来制备头孢嗪脒钠溶液。进一步地,头孢嗪脒钠溶液的制备过程不限于将无定形的头孢嗪脒钠溶解于溶剂体系中来获的,其他通用的制备方法均适合于本发明的技术方案,如使头孢嗪脒与转钠剂溶解于溶剂体系中来制得。所述的转钠剂为无机钠碱,如氢氧化钠;或无机弱酸钠盐如碳酸钠、碳酸氢钠等;或有机酸钠盐如醋酸钠、异辛酸钠等;或醇钠如甲醇钠、乙醇钠。前述转钠剂优选为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙醇钠。
(2)、步骤(b)中,所得头孢嗪脒钠溶液的温度为0~25℃,pH为6.0~8.0。其中溶液的温度调节优选为8-15℃,并且可采用无机碱或有机酸来调节pH。可选用的钠碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙醇钠等;有机酸为含有羧酸基团的头孢嗪脒。
(3)、步骤(c)中,加入含C为1~4的醇析晶后,分离、干燥,得头孢嗪脒一钠盐晶体。其中优选的C为1~4的醇是乙醇、异丙醇或它们的二元混合物,这些溶剂或溶剂混合物与水可溶而与头孢嗪脒一钠盐结晶不溶。
进一步地,步骤(c)中往溶液中加入C为1~4的醇析晶沉淀剂至溶液出现浑浊,控制溶液饱和过程和晶体生长速度,继续加入析晶沉淀剂结晶,分离、干燥,得结晶头孢嗪脒一钠盐。
头孢嗪脒一钠盐的结晶过程中,向头孢嗪脒钠溶液中加入与结晶头孢嗪脒一钠盐至多微溶的沉淀剂,如乙醇、异丙醇等,在头孢嗪脒钠溶液达到饱和或过饱和状态时,加入晶种,逐步析出晶体;通过控制加入沉淀剂的速度,使饱和溶液浓度始终处于介稳区内,避免过饱和浓度瞬时过高,析出固体过快产生粘团,同时使吸附于晶体的杂质逐步脱离晶体从而达到纯化。
析晶完全后,可经过分离,洗涤,干燥,得到本发明的头孢嗪脒一钠盐结晶。
本发明的结晶头孢嗪脒一钠盐粒度分布较为均匀,常温下储存一段时间后,性状没有观察到明显的变化,性质较为稳定,不易吸潮,放置一段时间后测得产品色泽变化较小。与无定形头孢嗪脒钠(参考中国专利CN101434611的方法制备)比较,结晶头孢嗪脒一钠盐在加速稳定性试验中具有更好的稳定性。
本发明还包括一种含有结晶头孢嗪脒一钠盐作为活性成分的药物组合物,其包括结晶头孢嗪脒一钠盐为有效成分以及可药用载体。特别是注射剂组合物。
本发明还包括结晶头孢嗪脒一钠盐在制备抗感染药物中的应用。特别是在用于治疗敏感的革兰阳性菌和革兰阴性菌所引起的呼吸道感染、创伤及外科感染、尿路感染、耳鼻喉感染、脑膜炎、胸膜炎、心内膜炎和败血症,以及肺部、胃肠道感染的药物制备中的应用。
附图说明
附图1所示为结晶头孢嗪脒一钠盐的X-射线粉末衍射谱图。
附图2所示为结晶头孢嗪脒一钠盐的红外光谱图。
附图3所示为结晶头孢嗪脒一钠盐的拉曼光谱图。
附图4所示为结晶头孢嗪脒一钠盐的TGA图。
附图5所示为按照CN101434611所公开的方法制得的无定形头孢嗪脒钠的X-射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
以下以具体实例来说明本发明的技术方案,本发明的保护范围不限于此。
实施例1
在三口瓶内加入10g头孢嗪脒、8ml去离子水、32ml乙醇,搅拌冷却至10℃,用5%NaOH溶液调节pH至7.5,缓慢滴加乙醇至液体微浊,加入晶种养晶0.5~1小时,继续滴加乙醇至总量250ml,滴加完毕后,继续搅拌1小时,过滤,抽干,真空干燥,得结晶头孢嗪脒一钠盐8.5g,收率为85%。
实施例2
往三口瓶内加入125g头孢嗪脒钠、125ml去离子水、125ml乙醇,搅拌溶解后,冷却至11℃,用5%Na2CO3调节PH至7.1,搅拌下缓慢滴加乙醇至液体微浊,加入晶种养晶0.5~1小时,继续分别依次缓慢滴加500ml乙醇、750ml异丙醇,滴加完毕后,过滤,抽干,常温下减压干燥,得结晶头孢嗪脒一钠盐80g,收率为64%。
实施例3
往三口瓶中加入21g头孢嗪脒钠、40ml去离子水,搅拌溶解后,冷却至20℃,往溶液滴加饱和NaHCO3,调节pH至7.2,搅拌,缓慢滴加600ml乙醇:异丙醇体积比=1:1的混合溶液,滴加完毕后,继续搅拌1.5h,养晶,过滤,常温下减压干燥,得结晶头孢嗪脒一钠盐19.4g,收率为92.3%。
实施例4
粉体流动性测试试验
(1)、试验方法:固定漏斗法,将直径2R为10厘米的底盘置于加料漏斗下,漏斗中点对正底盘圆心,将测试样品粉末慢慢加入漏斗,至粉末铺满底盘,测粉高H,休止角(θ)由公式tgθ=H/R求出,每个样品重复测定3次,计算出平均值。
(2)、测试样品:样品a为头孢嗪脒一钠盐无定型粉末(按照CN101434611实施例1的方法制备);样品b本申请实施例1头孢嗪脒一钠盐结晶性粉末。
(3)、测定结果:如下表
表3、粉体流动性测试试验
(4)、结果分析:一般来说粉体休止角(θ)越小,流动性越好。一般认为θ角小于30度,粉体可以自由流动,在30度到40度之间也可以流动,但是往往超过了40度流动便会受阻。测得本申请结晶性粉末休止角为36.7°,可知该晶体粉末具有良好的流动性,在制剂加工、分装等过程中具备实用性,而无定型粉末休止角高达49°,其制剂加工性能较差,几乎很难应用在固体粉针制剂的生产和加工过程,无法实现大规模的商业化生产。
Claims (8)
1.一种如式Ⅰ所示的结晶头孢嗪脒一钠盐药用化合物,
(Ⅰ)。
2.如权利要求1所述的结晶头孢嗪脒一钠盐药用化合物,其特征在于:在使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中,2θ度数在7.4±0.2、10.2±0.2、15.1±0.2、16.7±0.2、21.1±0.2、23.8±0.2、25.7±0.2处有特征峰。
3.如权利要求2所述的结晶头孢嗪脒一钠盐药用化合物,其特征在于:在使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中,2θ度数在7.4±0.2、10.2±0.2、11.6±0.2、15.1±0.2、16.7±0.2、21.1±0.2、22.7±0.2、23.3±0.2、23.8±0.2、25.7±0.2处有特征峰。
4.如权利要求3所述的结晶头孢嗪脒一钠盐药用化合物,其特征在于:在使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
5.如权利要求1所述的结晶头孢嗪脒一钠盐药用化合物的制备方法,其特征在于:所述的方法包括:
(a)、将头孢嗪脒钠溶解于水或甲醇或含C为1~4的醇-水混合物溶剂中,制得头孢嗪脒钠溶液;
(b)、调节上述(a)步骤所得头孢嗪脒钠溶液的温度为0~25℃,pH为6.0~8.0;
(c)、在上述步骤(b)溶液中加入含C为1~4的醇析晶后,分离、干燥,得头孢嗪脒一钠盐晶体;
其中所述(a)或(c)步骤中至少有一个步骤中必须含有乙醇,且其含量为头孢嗪脒钠摩尔数的1倍以上。
6.如权利要求6所述的结晶头孢嗪脒一钠盐药用化合物的制备方法,其特征在于:所述(a)或(c)步骤中含C为1~4的醇分别选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇的一种或一种以上的组合;且所述(a)、(c)步骤中至少有一个步骤中含C为1~4的醇中必须含有乙醇。
7.如权利要求1-4中任一项所述的结晶头孢嗪脒一钠盐药用化合物在制备抗感染药物中的应用。
8.药物组合物,包括权利要求1-4中任一项所述的结晶头孢嗪脒一钠盐药用化合物为有效成分以及可药用载体。
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