CN101747348B - 一种硫酸头孢噻利晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硫酸头孢噻利晶型及其制备方法。本发明的硫酸头孢噻利晶型样品的粉末X-射线衍射图在反射角2θ为18.898±0.2，22.155±0.2，24.683±0.2，12.947±0.2，20.061±0.2处有峰，且2θ为18.898±0.2的峰强比为100％，2θ为22.155±0.2，24.683±0.2的峰强比不低于90％，2θ为12.947±0.2，20.061±0.2的峰强比不低于70％。本发明的硫酸头孢噻利晶型样品性质稳定，质量均一，为硫酸头孢噻利药品的临床应用提供了安全保障。
Description
技术领域
本发明涉及一种硫酸头孢噻利晶型及其制备方法。
背景技术
硫酸头孢噻利化学名为：(6R，7R)-3-{[2，3-二氢-3-亚氨基-2-(2-羟乙基)-2H-吡唑-1-基]甲基}-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲酸硫酸盐，属第四代头孢类抗生素，其结构式如下：
硫酸头孢噻利由日本藤泽制药有限公司开发，它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有很好的活性，特别对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌具有很好的抗菌活性，另外对β-内酰胺酶非常稳定。目前已在日本等国上市，在临床上得到广泛的应用。
日本专利JP4173792和薛峰等在中国新药杂志，2005，14(3)，322-324上发表的“硫酸头孢噻利合成工艺研究”中报道了硫酸头孢噻利的合成方法，是将头孢噻利盐酸盐溶于水中，然后加入稀硫酸搅拌结晶，得硫酸头孢噻利。对具体的结晶条件没有进行报道。对得到的硫酸头孢噻利用IR和NMR进行了表征，但未涉及产品晶型问题。
Mukuta，Takashi；Shimojo，Yoshitaka；Gotoh，Kuniaki.在Funtai KogakuKaishi(2006)，43(12)，882-889.上发表的“Crystallization conditions ofcrystal agglomerates suitable for filtration separation”，是通过优化结晶条件制备适于过滤的大块结晶，但对晶型的具体特征也未进行描述。
通过上述方法，我们无法获知得到的硫酸头孢噻利产品是以何种晶体形式或非晶体形式存在的，也无法获知这种固体存在形式的稳定性，及对药品的稳定性、质量的均一性、生物利用度、制剂等会产生何种影响。因此，有必要对硫酸头孢噻利的晶型进行研究。
发明内容
出人意料的，本发明人发现了一种硫酸头孢噻利晶型，性质稳定，质量均一，为硫酸头孢噻利药品的临床应用提供了安全保障。
因此，本发明的一方面在于提供一种硫酸头孢噻利的晶型。
本发明的另一方面在于提供一种制备本发明硫酸头孢噻利晶型样品的方法。
本发明的一方面的硫酸头孢噻利的晶型，其特征在于，其晶型样品的粉末X-射线衍射图在反射角2θ为18.898±0.2，22.155±0.2，24.683±0.2，12.947±0.2，20.061±0.2处有峰，且2θ为18.898±0.2的峰强比为100％，2θ为22.155±0.2，24.683±0.2的峰强比不低于90％，2θ为12.947±0.2，20.061±0.2的峰强比不低于70％(见附图1～2)。
本发明的硫酸头孢噻利的晶型，其进一步特征在于，其晶型样品的粉末X-射线衍射图在反射角2θ为8.920±0.2，10.408±0.2，14.625±0.2，15.913±0.2，16.510±0.2，17.269±0.2，19.507±0.2，22.993±0.2，23.866±0.2，25.744±0.2，26.177±0.2，26.654±0.2，27.440±0.2，29.775±0.2，31.755±0.2，34.455±0.2处有峰(见附图1～2)。
本发明的硫酸头孢噻利的晶型，其特征在于，其晶型样品使用KBr压片分析获得的红外吸收光谱在3344、3211、1771、1660、1606、1586、1459、1352、1120、1036、861、772、619cm-1处有吸收峰(见附图3)。
根据本发明的另一方面，本发明的硫酸头孢噻利晶型样品可通过下述方法获得：将头孢噻利盐酸盐溶于水中，滴加稀硫酸，调节溶液pH值，降温，析出结晶即为硫酸头孢噻利晶型样品。
其中，
头孢噻利盐酸盐与水的重量-体积比可为任何合适比例，优选为为1∶1～20，更优选为1∶2～10。
调节溶液pH值为1～3，优选为1～2。
调节溶液pH值后，任选地向溶液中滴加一种有机溶剂。有机溶剂为任何无水或含水的与水混溶的有机溶剂，包括甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、戊酮、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、DMF。
有机溶剂与水的体积比为1∶1～10，优选为1∶3～5。
附图说明
下列粉末X-射线衍射谱附图的检测条件如下：
仪器：XRD D8 ADVANCE
靶：Cu-Ka辐射
阶跃角：0.02°
管压：40KV
管流：50mA
计算时间：0.3秒
图1a是实施例1所得硫酸头孢噻利晶型样品的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(cps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)，2θ＝5-40°。
图1b是图1a图谱数据。
图2a是实施例2所得硫酸头孢噻利晶型样品的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(cps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)，2θ＝5-60°。
图2b是图2a图谱数据。
图3是本发明的硫酸头孢噻利晶型样品的红外吸收光谱。
具体实施方式
下面通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
硫酸头孢噻利晶型样品的制备方法1
将头孢噻利盐酸盐5g，加至20mL水中，搅拌溶解，向溶液中滴加2M硫酸，调节溶液pH值为2.0，降温至0℃，搅拌析晶6h后，抽滤，洗涤、干燥，得硫酸头孢噻利晶型样品2.4g，HPLC纯度99.1％，重量收率48％。对所得晶型样品进行粉末X-射线衍射分析，结果见附图1a，附图1b。
实施例2
硫酸头孢噻利晶型样品的制备方法2
将头孢噻利盐酸盐5g，加至50mL水中，搅拌溶解，向溶液中滴加2M硫酸，调节溶液pH值为1.0，降温至0℃，向反应液中滴加甲醇10mL，滴毕，于0～5℃搅拌析晶6h后，抽滤，洗涤、干燥，得硫酸头孢噻利晶型样品3.0g，HPLC纯度99.2％，重量收率60％。对所得晶型样品进行粉末X-射线衍射分析，结果见附图2a，附图2b。
实施例3～7
硫酸头孢噻利晶型样品的制备方法3～7
参照实施例2制备方法，有机溶剂采用乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、DMF，实验结果见下表。对所得晶型样品进行粉末X-射线衍射分析，IR分析，表明所得样品的晶型与实施例1，2样品晶型一致。
实施例3～7实验结果：
| 实施例编号 | 有机溶剂 | 产品重量(g) | HPLC纯度％ | 重量收率％ |
| 3 | 乙醇 | 3.1 | 99.2 | 62 |
| 4 | 异丙醇 | 3.0 | 99.1 | 60 |
| 5 | 丙酮 | 2.8 | 99.2 | 56 |
| 6 | 四氢呋喃 | 2.5 | 99.0 | 50 |
| 7 | DMF | 2.4 | 99.0 | 48 |
Claims (3)
1.一种硫酸头孢噻利晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱基本上如图1a所示。
2.如权利要求1所述的硫酸头孢噻利晶型，特征在于：其晶型样品使用KBr压片分析获得的红外吸收光谱在3344、3211、1771、1660、1606、1586、1459、1352、1120、1036、861、772、619cm-1处有吸收峰。
3.一种如权利要求1所述的硫酸头孢噻利晶型的制备方法，其特征在于：将头孢噻利盐酸盐5 g，加至20 ml水中，搅拌溶解，向溶液中滴加2 M硫酸，调节溶液pH为2.0，降温至0℃，搅拌析晶6 h后，抽滤，洗涤、干燥，得硫酸头孢噻利晶型样品2.4 g，HPLC纯度99.1％，重量收率48％。
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| EP0307804A2 (en) * | 1987-09-14 | 1989-03-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compound and a process for preparation thereof |
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