发明内容 发明概述,本发明的内容是通过一定的结晶工艺,采用一定的溶剂做溶媒将两分子头孢唑林与n个分子水和一分子钠通过一系列配位键的作用(其中n为4-11),形成稳定的螯合晶体结构,而另一个钠是以游离状态存在于晶体中,晶态下头孢唑林(Cefazolin)分子排列配成一个隧道式空腔,水分子和钠离子存在于空腔之中,与头孢唑林一起形成螯合大分子结构,呈稳定的螯合晶体,使得头孢唑林钠的稳定性得到明显改善。
发明详述,具体方法是让头孢唑林酸在相应的碱基(例如NaHCO3、Na2CO3、NaOH、醋酸钠、异辛酸钠、甲醇钠、乙醇钠)作用下,在以异丙醇做溶剂及异丙醇和下列溶剂混合使用(甲醇、乙醇、丁醇、乙醚、乙酸乙酯、醋酸丁酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷)和水的环境中,温度为-20℃-80℃条件下,优选的温度为-5℃-25℃,得到结晶,再用以选自由甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙醚、乙酸乙酯、醋酸丁酯、丙酮、二氯甲烷和三氯甲烷组成的组的任意一种溶剂或者它们的混合物洗涤结晶,制备出一种具有双头孢唑林和N个水形成的螯合晶体—-螯合头孢唑林钠。现已证实螯合头孢唑林钠在X光衍射下呈螯合头孢唑林钠特征峰,该螯合头孢唑林钠具有优秀的稳定性,货架半衰期较较现有的溶媒结晶工艺、脱水结晶工艺或冷冻干燥工艺生产的头孢唑林钠长2至4倍。由于其对光和热的稳定性明显提高,在有效期内使用螯合头孢唑林钠较目前市场上销售的普通的头孢唑林钠更安全有效。
经多次单晶X射线衍射实验确定,螯合头孢唑林钠晶体结构为:每一个不对称单位化学计量式为(C14H13O4N8S3)2(H2O)nNa2,(水分子的位置在不同次实验中分别为9-11个,其均值为10)其中n值为4-11;水分子的位置是固定存在的,只是晶体中水分子在不同位置上的占有率不同,也就是说晶体中存在这样的位置给水分子,Cefazolin的分子量为454.50,晶体的密度为1.321±g/cm3。
通过实验发现,n值为10时,即每一个不对称单位化学计量式为:(C14H13O4N8S3)2(H2O)10Na2,从晶体结构分析图上看,两个钠离子存在的方式是不一样的(见图3),其中一个钠离子与两个头孢唑林分子及四个水分子形成配位键结构,另一个钠离子游离在晶体周围。所以不能简单的以各元素的最简比表示其分子式,这时它的化学结构式应表述为:
实验发现这个结构存在时其各项性质是最佳的。
通过一系列实验发现在异丙醇的作用下,通过一系列工艺方法的控制,得到的产品均为螯合头孢唑林钠,对比现有技术发现通过异丙醇做溶媒得到的产品晶型大,流动性好,比容小,在实际生产上便于分装,更为重要的是异丙醇做溶媒得到的产品比现有技术使用的其他溶媒(例乙醇、丙酮)的收得率更高。基于上述原因,选用异丙醇或异丙醇和其他溶剂组成混合溶媒是本专利发明的重点。
下面是关于螯合头孢唑林钠的制备方法。
例,将头孢唑林酸5g加入12ml蒸馏水中搅拌成悬浮液,在20℃下小心加入0.885g碳酸氢钠,搅拌使其溶清,测其PH,控制PH在7.0左右,室温下加入120ml异丙醇,白色结晶开始析出,控制异丙醇在两个小时加完,养晶两个小时,过滤,滤饼用10ml丙酮洗涤两次,抽干,于40℃真空(≤0.267Kpa)干燥4-8小时,得到白色针状结晶(5.5g),该白色结晶即为螯合头孢唑林钠。
具体实施方式 用上述方法得到的螯合头孢唑林钠进行下面的热稳定性和光稳定性实验。
将上述方法制得的螯合头孢唑林钠以后实验中用I来代替、现有技术的结晶方法制得的无定型头孢唑林钠(Biochemie提供,批号:44602128)以后实验中以II来代替、现有技术冻干法制得的无定型头孢唑林钠(齐鲁安替比奥提供,批号:1127GJ81B)以后实验中以III来代替
实验一 高温实验
将I、II、III除去包装摊成≤5mm厚薄层,至密封容器中40℃放置十天,于第2、4、6、8、10天取样检定,结果与零天样品对照。结果见表1。
实验二 光照实验
将I、II、III除去包装摊成≤5mm厚薄层,放置在4500±500LX照度下的恒温恒湿箱中,放置十天,在第2,4,6,8,10天取样检定,结果与零天样品检验结果比较。结果见表2。
实验三 胶塞实验
将I、II、III与适量剪碎胶塞混合,置于封口的西林瓶中,放置在40℃,相对湿度为45%的恒温恒湿箱中,放置十天,于第2,4,6,8,10天取样检定,结果与零天样品检验结果比较。结果见表3。
实验四 高湿实验
将I、II、III除去包装摊成≤5mm厚薄层,于25℃下置相对湿度为75%的恒温恒湿箱中,放置十天,于第2,4,6,,8,10天取样检定,结果与零天样品检验结果比较。结果见表4。
实验五 加速实验
将I、II、III上市方式包装,放置在40℃±2℃,相对湿度为75%的恒温恒湿箱中,放置六个月,分别于1,2,3,6个月时取样检定,结果与零天样品检定结果比较。结果见表5。
从以上实验结果可以看出,螯合头孢唑林钠在上述的实验条件下的稳定性明显好于市场上通过现有技术得到的无定型头孢唑林钠。
以下是制备螯合头孢唑林钠的一些方法实施例。
实施例1
将头孢唑林酸5g加入12ml蒸馏水中搅拌成悬浮液于30℃条件下分批加入0.556g碳酸钠,反应一小时,调节PH使其达到中性左右,在30℃加入170ml异丙醇和丙酮的混合溶媒,其中异丙醇和丙酮的体积比为1∶1,注意观察这时析出大量结晶,搅拌均匀,固体一开始溶清即停搅拌,大约5分后析出针状结晶,静止结晶三小时,降温0--5℃,搅拌结晶2小时,过滤,用10ml丙酮洗涤两次,抽干,于40℃真空(<0.267Kpa)干燥4-8小时,得到白色针状结晶(5g,95%),该白色结晶即为螯合头孢唑林钠。比容2.5ml/g。
实施例2
将头孢唑林酸5g加入12ml蒸馏水中搅拌成悬浮液于20℃条件下加入1.75g异辛酸钠,搅拌溶清后测其PH,控制PH在中性左右,然后开始滴加50ml异丙醇,注意结晶析出情况,在结晶大量析出后,可以快速加入100ml丙酮,所用异丙醇和丙酮的体积比为2∶1,加完丙酮后养晶2个小时,过滤,用10ml的丙酮两次泡洗滤饼,抽干,于25℃真空干燥4-8小时,得到白色结晶(4.9g),该白色结晶即为螯合头孢唑林钠。
实施例3
将头孢唑林酸5g加入15ml蒸馏水中搅拌成悬浮液于室温下小心缓慢加入0.42g氢氧化钠,注意溶液颜色变化,在成盐过程中注意溶液PH的变化,控制PH在7.0左右,在溶液中加入5ml二氯甲烷,然后开始滴加150ml异丙醇,控制温度在25-30℃之间,边滴加边注意结晶的析出情况。待结晶大量析出后,停滴加搅拌养晶30-40分钟,然后开始滴加剩余的异丙醇。滴加完毕后,搅拌养晶2小时。过滤,以10ml二氯甲烷泡洗滤饼,抽干,真空干燥同实施例2,得白色针状结晶(5.2g),该白色结晶即为螯合头孢唑林钠。
实施例4
头孢唑林酸5g加入15ml蒸馏水中搅拌成悬浮液,室温下加入1.43g醋酸钠三水合物,待溶清后,用少量碳酸氢钠调节PH,使PH达到中性左右。在溶液中加入2-3ml的乙酸乙酯,降温至0-5℃,放置1小时,这时会有很少的结晶析出,在此温度下开始滴加150m异丙醇,并且撤掉制冷装置,依照结晶析出的多少来控制异丙醇的滴加速度,加完异丙醇后,搅拌养晶2小时,过滤,以10ml异丙醇两次泡洗滤饼,抽干,真空干燥同实施例2,得到白色针状结晶(5.0g),该白色结晶即为螯合头孢唑林钠。
实施例5
将头孢唑林酸5g加入12ml蒸馏水中搅拌成悬浮液于30℃条件下分批加入0.556g碳酸钠,反应使其溶清,调节PH至中性左右,加入99%的异丙醇25ml,观察结晶析出情况,滴加完毕后搅拌养晶,待结晶大量析出后,大约养晶一个小时左右,开始加入150ml异丙醇,搅拌结晶2小时,过滤,用10ml丙酮洗涤两次,抽干,于40℃真空(<0.267Kpa)干燥4-8小时,得到白色针状结晶(4.9g,95%),该白色结晶即为螯合头孢唑林钠。比容2.7ml/g。
把通过上述方法制得的螯合头孢唑林钠的收得率情况进行列表对比。见表6。
单晶结构确证的方法如以下实施例。
实施例6
以实验实测的含9个水分子位置的螯合头孢唑林钠晶体为例来说明,螯合头孢唑林钠晶体是无色透明针状,衍射实验用晶体大小为0.12×0.12×1.00mm,属单斜晶系,空间群为P21,晶胞参数:a=4.853(1),b=28.232(2),c=18.294(1),β=97.624(3)°,晶胞体积V=2484.2(6)3,晶胞内分子数Z=4。
用MAC DIP-2030K面探测仪收集衍射强度数据,MoKa辐射,石墨单色器,晶体与IP板距离d=100mm,管压50kV,管流90mA,ω扫描,最大2θ角为50.0°,扫描范围为0-180°,回摆角度为5°,间隔为5°,扫描速度为1.2°/min,每个画面扫描2次,总计摄取36幅图象,独立衍射点为3796个,可观察点(|F|≥8б|F|2)为3733个。
在微机上用直接法(SHELXS-86)解析晶体结构,从E图上获得52个原子位置,交迭使用最小二乘法和差值Fourier法获得其它非氢原子,并修正结构参数和判别原子种类,用几何计算法和差值Fourier法交迭计算获得部分氢原子位置,最终可靠因子Rf=0.085,Rw=0.083(w=1/б2|F|),S=4.583,(Δ/б)max=0.427,(Δρ)min=-0.390e/3,(Δρ)max=0.410e/3。最终每一个不对称单位化学计量式为(C14H13O4N8S3)2(H2O)5.4Na2,含有9个水分子位置,占有率为:OW1(OW2,OW3)为1.0,OW4为0.9,OW5(OW7)为0.2,OW6为0.6,OW8为0.3,OW9(OW10)为0.1,总计含有5.4个水分子,Cefazolin的分子量为454.50,计算晶体密度1.216g/cm3。
图1所式为化合物分子相对构型图;图4为分子立体结构投影图;图5为晶胞沿a轴方向投影图。
结果表明:单晶为Cefazolin,分子相对构图见图1所示。晶态下一个不对称单位中含两个构型相同的Cefazolin分子(见图2)和5.4个水分子(9个位置)及两个钠离子。晶态下Cefazolin分子排列配成一个隧道式空腔,水分子和钠离子存在于空腔之内。钠离子分别与两个Cefazolin分子中的N5(N5’)及OW1,OW2,OW2a和OW3四个水分子形成6配位的六角双锥体(见图3)(Na…N5:2.568,Na…N5’:2.564,Na…OW1:2.464,Na…OW2:2.692,Na…OW3:2.422,Na…OW2a(x-1,y,z):2.705故使OW1(OW2,OW3)在晶态下较为稳定,其占有率分别为1.0而其余的水分子则存在位置无序。由于C10-S2(C10’-S2’)和S2-C11(S2’-C11’)单键的旋转致使S2(S2’)和氮硫五元杂环上的原子部分位置无序,相应原子的温度因子偏高。另一个钠离子位置不固定处于分子内游离状态,所以在这里不能给其准确定位。
Cefazolin和水分子及水分子间以氢键联系:O2…OW4:2.908(1-x,1/2=y,1-z);O3…OW3:2.789(-x,y-1/2,2-z);O3…OW2:2.661(1-x,1/2+y,2-z);OW1…N6:3.076;OW3…N6’:3.080;OW7…N7:2.923(2-x,1/2+y,1-z);OW9…N8:3.151(2-x,1/2+y,1-z);OW1…OW2:2.689;OW4…OW7:2.966;OW5…OW9:2.541(x-1,y,z);OW6…OW10:2.640;OW7…OW9:2.928以此维系分子在晶态下的稳定排列。
实施例7
以实验实测的含11个水分子位置为例来说明,螯合头孢唑林钠晶体为无色透明针状,衍射实验晶体大小为0.08×0.10×0.15mm,属单斜晶系,空间群为P21,晶胞参数:a=4.853(1),b=28.233(2),c=18.2981),β=97.632(1)°,晶胞体积V=2484.2(6)3,晶胞内分子数Z=4。
用MAC DIP-2030K面探测仪收集衍射强度数据,MoKa辐射,石墨单色器,晶体与IP板距离d=100mm,管压50kV,管流90mA,ω扫描,最大2θ角为50.0°,扫描范围为0-180°,回摆角度为5°,间隔为5°,扫描速度为1.2°/min,每个画面扫描2次,总计摄取36幅图象,独立衍射点为4352个,可观察点(|F|≥8б|F|2)为4233个。
在微机上用直接法(SHELXS-86)解析晶体结构,从E图上获得57个原子位置,交迭使用最小二乘法和差值Fourier法获得其它非氢原子,并修正结构参数和判别原子种类,用几何计算法和差值Fourier法交迭计算获得部分氢原子位置,最终可靠因子Rf=0.087,Rw=0.091(w=1/б2|F|),S=3.334,(Δ/б)max=0.259,(Δρ)min=-0.450e/3,(Δρ)max=0.650e/3。最终每一个不对称单位化学计量式为(C14H13O4N8S3)2(H2O)4.7Na2,其中含有11个水分子位置,占有率为:OW1(OW2,OW3)为1.0,OW4为0.4,OW7(OW8,OW9,OW11)为0.2,OW5(OW6,OW10)为0.1,总计含有4.7个水分子(11个位置),Cefazolin的分子量为454.50,计算晶体密度1.354g/cm3。
结果分析同实施例1,Cefazolin分子内氢键N4…O4:3.204;Cefazolin和水分子及水分子间以氢键联系:O3…OW5:2.542;OW1…N6:3.093;OW3…N6’:3.052;OW3…OW2:3.313;OW7…N7’:2.924;O2…OW3:2.745(-x,1-y,1-z);OW5…OW8:2.566(x,y,-1+z);OW6…OW10:3.278(1+x,y,z);OW9…OW10:2.829(1+x,Y,z),以此维系分子在晶态下稳定排列。
而另一个钠离子位置不固定处于分子内游离状态,所以在这里不能给其准确定位。
实施例8
以实验实测的含10个水分子位置为例来说明,螯合头孢唑林钠晶体为无色透明针状,衍射实验晶体大小为0.10×0.10×1.00mm,属单斜晶系,空间群为P21,晶胞参数:a=4.870(1),b=28.325(2),c=18.351(1),β=97.59(1)°,晶胞体积V=2509.2(5)3,晶胞内分子数Z=4。
用MAC DIP-2030K面探测仪收集衍射强度数据,MoKa辐射,石墨单色器,晶体与IP板距离d=100mm,管压50kV,管流90mA,ω扫描,最大2θ角为50.0°,扫描范围为0-180°,回摆角度为5°,间隔为5°,扫描速度为1.2°/min,每个画面扫描2次,总计摄取36幅图象,独立衍射点为3945个,可观察点(|F|≥8б|F|2)为3817个。
在微机上用直接法(SHELXS-86)解析晶体结构,从E图上获得58个原子位置,交迭使用最小二乘法和差值Fourier法获得其它非氢原子,并修正结构参数和判别原子种类,用几何计算法和差值Fourier法交迭计算获得部分氢原子位置,最终可靠因子Rf=0.0077,Rw=0.084(w=1/б2|F|),Gof=5.092,(Δ/б)max=0.098,(Δρ)min=-0.400e/3,(Δρ)max=0.570e/3。最终每一个不对称单位化学计量式为(C14H13O4N8S3)2(H2O)10Na2,其中含有11个水分子位置,占有率为:OW1(OW2,OW3,OW4)为1.0,OW5(OW6,OW10,OW4)为0.8,OW7(OW8,OW9,OW11)为0.7,总计含有10个水分子,Cefazolin的分子量为454.50,计算晶体密度1.339g/cm3。
结果分析同实施例1,Cefazolin分子内无氢键,Cefazolin和水分子及水分子间以氢键联系:O2…OW5:2.611(1+x,y,z);O2…OW10:2.651(1+x,y,z);O3…OW2:2.875(1-x,1/2+y,1-z);O3…OW3:2.756(-x,1/2+y,1-z);O2’…OW6:2.788(x-2,y-1,z);O2’…OW11:2.668(x-2,y-1,z);O3’…OW1:2.847(x-2,y-1/2,1-z);O3’…OW1:2.721(-x-1,y-1/2,1-z);OW4…OW9:2.524(x,y,z);OW5…OW7:2.963(1+x,y,z);OW7…OW10:2.797(x,y,z);OW8…OW11:2.749(x,y,z);OW7…N7:2.897(x,y,z);OW8…N7:2.910(x+1,1+y,z),以此维系分子在晶态下稳定排列。
而另一个钠离子位置不固定处于分子内游离状态,所以在这里不能给其准确定位。
表1 各样品在40℃时稳定性实验结果
样品批号 |
时间(天) |
外观 |
溶液澄清度 |
溶液颜色 |
相关物质含量(%) |
总杂质含量(%) | 含量(%) | PH值 | 水分(%) |
A48含量(%) |
Lactone含量(%) |
I |
0 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
<YG1 |
0 |
0 |
0.06 |
94.62 |
6.03 |
15.52 |
2 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
YG1 |
0 |
0 |
0.05 |
93.77 |
5.86 |
15.83 |
4 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
>YG1 |
0 |
0 |
0.06 |
94.46 |
5.83 |
15.66 |
6 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
>YG1 |
0 |
0 |
0.07 |
93.50 |
5.83 |
15.77 |
8 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
YG1 |
0 |
0 |
0.05 |
93.92 |
5.79 |
15.71 |
10 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
YG1 |
0 |
0 |
0.05 |
90.48 |
5.87 |
15.42 |
II |
0 |
白色松散粉末 |
<0.3 |
>YG1 |
0 |
0.26 |
0.42 |
94.17 |
4.85 |
0.99 |
2 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
Y2 |
0 |
0.25 |
0.40 |
89.54 |
4.91 |
1.4 |
4 |
白色松散粉末 |
0.5 |
Y2 |
0 |
0.26 |
0.45 |
93.55 |
4.9 |
1.33 |
6 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
Y2 |
0 |
0.27 |
0.43 |
92.34 |
4.87 |
1.44 |
8 |
白色松散粉末 |
0.5 |
Y2 |
0 |
0.27 |
0.45 |
92.16 |
4.86 |
1.34 |
10 |
白色松散粉末 |
0.5 |
>Y2 |
0 |
0.29 |
0.48 |
92.91 |
4.85 |
1.19 |
III |
0 |
白色松散粉末 |
0.3 |
<YG1 |
0 |
0.08 |
0.32 |
90.37 |
5.85 |
1.27 |
2 |
白色松散粉末 |
>0.5 |
<Y2 |
0 |
0.11 |
0.36 |
95.76 |
5.44 |
1.38 |
4 |
白色松散粉末 |
>0.5 |
>Y1 |
0 |
0.12 |
0.31 |
94.33 |
5.42 |
1.46 |
6 |
白色松散粉末 |
<1 |
>Y1 |
0 |
0.11 |
0.35 |
90.59 |
5.39 |
1.43 |
8 |
白色松散粉末 |
>0.5 |
>Y1 |
0 |
0.12 |
0.33 |
93.00 |
5.38 |
1.41 |
10 |
白色松散粉末 |
>0.5 |
>Y1 |
0 |
0.12 |
0.35 |
91.41 |
5.34 |
1.55 |
表2.各样品光照实验结果(40℃,RH45%)
样品批号 |
时间(天) | 外观 |
溶液澄清度 |
溶液颜色 |
相关物质含量(%) |
总杂质含量(%) | 含量(%) | PH值 | 水分(%) |
A48含量(%) |
Lactone含量(%) |
I |
0 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
<YG1 |
0 |
0 |
0.06 |
94.62 |
6.03 |
15.52 |
2 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
Y1 |
0 |
0 |
0.05 |
96.13 |
5.87 |
15.52 |
4 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
YG1 |
0 |
0 |
0.06 |
93.80 |
5.73 |
15.47 |
6 |
白色松散粉末 |
0.5 |
YG2 |
0 |
0 |
0.05 |
93.52 |
5.65 |
15.26 |
8 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
YG2 |
0 |
0 |
0.05 |
93.92 |
5.65 |
15.24 |
10 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
YG2 |
0 |
0 |
0.04 |
92.11 |
5.56 |
15.32 |
II |
0 |
白色松散粉末 |
<0.3 |
>YG1 |
0 |
0.26 |
0.42 |
94.17 |
4.85 |
0.99 |
2 |
浅黄色松散粉末 |
<0.5 |
>Y2 |
0 |
0.23 |
0.93 |
87.77 |
4.61 |
12.07 |
4 |
浅黄色松散粉末 |
>0.5 |
>YG3 |
0 |
0.21 |
0.96 |
83.67 |
4.56 |
11.82 |
6 |
浅黄色松散粉末 |
0.5 |
>YG4 |
0 |
0.20 |
0.88 |
82.68 |
4.61 |
12.07 |
8 |
浅黄色松散粉末 |
<0.5 |
YG4 |
0.04 |
0.21 |
0.96 |
83.93 |
4.58 |
12.33 |
10 |
浅黄色松散粉末 |
0.5 |
YG5 |
0.05 |
0.21 |
0.98 |
83.21 |
4.52 |
11.7 |
III |
0 |
白色松散粉末 |
0.3 |
<YG1 |
0 |
0.08 |
0.32 |
90.37 |
5.85 |
1.27 |
2 |
浅黄色松散粉末 |
0.5 |
>YG2 |
0 |
0.10 |
0.58 |
87.86 |
5.04 |
12.1 |
4 |
黄色松散粉末 |
>1 |
YG4 |
0 |
0.09 |
0.49 |
90.00 |
5.15 |
13.2 |
6 |
黄色松散粉末 |
4 |
>YG5 |
0 |
0.09 |
0.47 |
90.06 |
5.15 |
13.72 |
8 |
黄色松散粉末 |
4(有不溶物析出) |
YG5 |
0 |
0.09 |
0.53 |
88.60 |
5.14 |
13.29 |
10 |
黄色松散粉末 |
>4 |
YG6 |
0 |
0.09 |
0.51 |
87.62 |
5.13 |
12.82 |
表3.各种样品与胶塞作用的实验结果(40℃,RH45%)
样品批号 |
时间(天) |
外观 |
溶液澄清度 |
溶液颜色 |
相关物质含量(%) | 总杂质含量(%) | 含量(%) | PH值 |
水分(%) |
A48含量(%) |
Lactone含量(%) |
I |
0 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
<YG1 |
0 |
0 |
0.06 |
94.62 |
6.03 |
15.52 |
2 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
>YG1 |
0 |
0 |
0.12 |
96.82 |
5.97 |
16.10 |
4 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
>YG1 |
0 |
0.018 |
0.13 |
95.19 |
5.77 |
15.99 |
6 |
白色松散粉末 |
>0.5 |
>YG1 |
0 |
0 |
0.11 |
95.83 |
5.64 |
15.46 |
8 |
白色松散粉末 |
0.5 |
<YG2 |
0 |
0 |
0.08 |
93.99 |
5.62 |
16.81 |
10 |
白色松散粉末 |
0.5 |
<yG2 |
0 |
0 |
0.08 |
96.41 |
5.52 |
15.72 |
II |
0 |
白色松散粉末 |
<0.3 |
>YG1 |
0 |
0.26 |
0.42 |
94.17 |
4.85 |
0.99 |
2 |
白色松散粉末 |
2 |
<YG3 |
0.25 |
0.30 |
0.66 |
92.84 |
4.24 |
3.07 |
4 |
白色松散粉末 |
>2 |
YG3 |
0.29 |
0.34 |
0.71 |
96.05 |
4.91 |
3.22 |
6 |
白色松散粉末 |
2 |
Y2 |
0.31 |
0.36 |
0.80 |
95.85 |
5.17 |
3.08 |
8 |
白色松散粉末 |
2 |
YG3 |
0.28 |
0.38 |
0.80 |
93.22 |
5.47 |
3.15 |
10 |
白色松散粉末 |
3 |
YG2 |
0.33 |
0.39 |
0.86 |
92.44 |
5.72 |
2.77 |
III |
0 |
白色松散粉末 |
0.3 |
<YG1 |
0 |
0.08 |
0.32 |
90.37 |
5.85 |
1.27 |
2 |
白色松散粉末 |
2 |
<YG3 |
0.55 |
0.10 |
0.77 |
96.14 |
4.22 |
2.12 |
4 |
白色松散粉末 |
>2 |
YG3 |
0.55 |
0.11 |
0.82 |
91.66 |
4.69 |
2.07 |
6 |
白色松散粉末 |
3 |
<Y2 |
0.56 |
0.12 |
0.82 |
92.01 |
5.09 |
2.03 |
8 |
白色松散粉末 |
2 |
YG2 |
0.60 |
0.13 |
0.93 |
95.12 |
5.43 |
2.26 |
10 |
白色松散粉末 |
3 |
YG2 |
0.65 |
0.15 |
1.00 |
94.88 |
5.64 |
2.28 |
表4 各样品在40℃,75%条件下的稳定性试验结果
样品批号 |
时间(天) |
外观 |
溶液澄清度 |
溶液颜色 |
相关物质含量(%) |
总杂质含量(%) |
含量(%) |
PH值 |
水分(%) |
A48含量(%) |
Lactone含量(%) |
I |
0 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
<YG1 |
0 |
0 |
0.06 |
94.62 |
6.03 |
15.52 |
2 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
>YG1 |
0 |
0 |
0.05 |
94.01 |
5.9 |
15.82 |
4 |
白色松散粉末、稍有结块 |
<0.5 |
<YG3 |
0 |
0 |
0.05 |
94.79 |
5.87 |
16.1 |
6 |
浅黄色松散粉末、稍有结块 |
<0.5 |
<YG3 |
0 |
0 |
0.05 |
95.79 |
5.86 |
16.12 |
8 |
浅黄色松散粉末、稍有结块 |
<0.5 |
YG3 |
0 |
0 |
0.05 |
95.25 |
5.98 |
16.17 |
10 |
浅黄色松散粉末、稍有结块 |
<0.5 |
YG3 |
0 |
0 |
0.05 |
93.80 |
5.96 |
15.85 |
II |
0 |
白色松散粉末 |
<0.3 |
>YG1 |
0 |
0.26 |
0.42 |
94.17 |
4.85 |
0.99 |
2 |
浅黄色粉末、结块 |
>0.5 |
Y5 |
0 |
0.04 |
0.13 |
93.04 |
6.27 |
16.19 |
4 |
浅黄色粉末、结块 |
>0.5 |
Y5 |
0 |
0.03 |
0.12 |
93.50 |
6.21 |
16.07 |
6 |
黄色、结块 |
0.5 |
Y10 |
0 |
0.02 |
0.07 |
92.52 |
6.17 |
16.13 |
8 |
黄色、结块 |
0.5 |
Y10 |
0 |
0 |
0.06 |
90.16 |
6.22 |
14.74 |
10 |
黄色、结块 |
>0.5 |
>Y10 |
0 |
0 |
0.07 |
91.07 |
6.21 |
15.61 |
III |
0 |
白色松散粉末 |
0.3 |
<YG1 |
0 |
0.08 |
0.32 |
90.37 |
5.85 |
1.27 |
2 |
黄色粉末、结块 |
>0.5 |
YG7 |
0 |
0.02 |
0.17 |
93.48 |
6.06 |
16.07 |
4 |
黄色粉末、结块 |
>0.5 |
YG7 |
0 |
0.02 |
0.13 |
93.62 |
6.05 |
16.72 |
6 |
黄色、结块 |
>0.5 |
Y10 |
0 |
0 |
0.07 |
92.29 |
6.05 |
15.29 |
8 |
黄色、结块 |
>0.5 |
Y10 |
0.02 |
0 |
0.09 |
92.14 |
6.08 |
16.42 |
10 |
黄色、结块 |
1 |
>Y10 |
0 |
0 |
0.05 |
89.91 |
6.06 |
15.91 |
表5.各种样品加速实验结果
样品批号 | 时间(月) | 外观 | 溶液澄清度 | 溶液颜色 |
相关物质含量(%) | 总杂质含量(%) | 含量(%) | PH值 | 水分(%) |
A48含量(%) | Lactone含量(%) |
I |
0 |
白色松散粉末 |
<0.5 |
<YG1 |
0 |
0 |
0.06 |
94.62 |
6.03 |
15.52 |
1 |
白色松散粉末 |
>0.5 |
YG2 |
0 |
0 |
0.07 |
97.64 |
5.39 |
13.35 |
2 |
白色松散粉末 |
>0.5 |
YG2 |
0 |
0 |
0.07 |
96.41 |
5.64 |
13.71 |
3 |
白色松散粉末 |
>0.5 |
YG2 |
0.06 |
0 |
0.15 |
93.94 |
5.72 |
14.15 |
6 |
白色松散粉末 |
>0.5 |
YG3 |
0.13 |
0 |
1.08 |
92.56 |
5.80 |
13.63 |
II |
0 |
白色松散粉末 |
<0.3 |
>YG1 |
0 |
0.26 |
0.42 |
94.17 |
4.85 |
0.99 |
1 |
白色松散粉末 |
0.5 |
YG3 |
0.47 |
0.56 |
1.25 |
90.88 |
4.65 |
2.75 |
2 |
白色松散粉末 |
1 |
YG3 |
0.51 |
0.70 |
1.38 |
92.05 |
4.67 |
2.68 |
3 |
浅黄色松散粉末 |
>2 |
YG5 |
0.63 |
0.78 |
1.74 |
93.95 |
4.65 |
1.98 |
6 |
黄色松散粉末 |
2 |
YG7 |
1.14 |
1.12 |
2.93 |
95.36 |
4.65 |
3.19 |
III |
0 |
白色松散粉末 |
0.3 |
<YG1 |
0 |
0.08 |
0.32 |
90.37 |
5.85 |
1.27 |
1 |
白色松散粉末 |
0.5 |
YG2 |
0.73 |
0.20 |
1.35 |
93.33 |
4.63 |
2.54 |
2 |
白色松散粉末 |
<2 |
>YG4 |
0.86 |
0.26 |
1.60 |
93.36 |
4.94 |
2.20 |
3 |
浅黄色松散粉末 |
>2 |
YG4 |
0.99 |
0.33 |
1.89 |
93.36 |
4.9 |
1.88 |
6 |
黄色松散粉末 |
3 |
YG6 |
1.19 |
0.29 |
7.77 |
89.99 |
4.26 |
1.81 |
表6 上述各方法制得的螯合头孢唑林钠收得率的比较
|
收量(g) |
收得率(%) |
例 |
5.5 |
110 |
实施例1 |
5.0 |
100 |
实施例2 |
4.9 |
98 |
实施例3 |
5.2 |
104 |
实施例4 |
5.0 |
100 |
实施例5 |
4.9 |
98 |
表7 螯合头孢唑林钠晶体结构分析数据表
样品 |
Samp576 |
Samp4001 |
Smp4002 |
Samp597 |
Samp4023 |
晶型 |
无色透明针状 |
无色透明针状 |
无色透明针状 |
无色透明 |
无色透明针状 |
晶胞参数 |
a=4.851(1)b=28.277(1)c=18.304(1)d=97.575(2)° |
a=4.853(1)b=28.233(1)c=18.298(1)d=97.632(1)° |
a=4.853(1)b=28.232(1)c=18.294(1)d=97.624(3)° |
a=4.870(1)b=28.325(1)c=18.351(1)d=97.590(2)° |
a=4.840(1)b=28.127(1)c=18.325(1)d=97.657(1)° |
晶系及空间群 |
单斜晶系,P21 |
单斜晶系,P21 |
单斜晶系,P21 |
单斜晶系,P21 |
单斜晶系,P21 |
晶体大小 |
0.17×0.17×0.60mm |
0.08×0.10×0.15mm |
0.12×0.12×1.0mm |
0.10×0.10×1.00mm |
0.05×0.05×0.2mm |
晶胞体积 |
2488.8(9)3 |
2484.9(6)3 |
2484.2(6)3 |
2509.2(5)3 |
2472.6(3)3 |
晶胞内分子数 |
4 |
4 |
4 |
4 |
4 |
独立衍色点 |
3906 |
4352 |
3796 |
3945 |
3797 |
可观察点数 |
3878 |
4233 |
3733 |
3817 |
3623 |
一个不对称单位的化学计量式 |
(C14H13O4N8S3)2(H2O)9.0Na2 |
(C14H13O4N8S3)2(H2O)4.7Na2 |
(C14H13O4N8S3)2(H2O)5.4Na2 |
(C14H13O4N8S3)2(H2O)10Na2 |
(C14H13O4N8S3)2(H2O)4.2Na2 |
Cefazolin的分子式 |
C14H14O4N8S3 |
C14H14O4N8S3 |
C14H14O4N8S3 |
C14H14O4N8S3 |
C14H14O4N8S3 |
晶体密度 |
1.339g/cm3 |
1.354g/cm3 |
1.216g/cm3 |
1.339g/cm3 |
1.358g/cm3 |
Rf/Rw值 |
0.067/0.075 |
0.087/0.091 |
0.085/0.083 |
0.077/0.084 |
0.083/0.098 |
S值 |
7.365 |
3.334 |
4.583 |
5.092 |
4.026 |
水分字数及所占位置 |
9.0个水分子,9个位置 |
4.7个水分子,11个位置 |
5.4个水分子,9个位置 |
10个水分子,10个位置 |
4.1个水分子,9个位置 |
表8、螯合头孢唑林钠的粉末X衍射数据表;
Peak search |
Sample :tbzln-703 File :tbzl-020703.0118 Comment :liDate :30-Jul-02 19:39 Operator :RINT |
Peak No. |
2Theta |
FWHM |
d-value |
Intensity |
I/Io |
Peak No. |
2Theta |
FWHM |
d-value |
Intensity |
I/Io |
123456789101112131415161718192021222324252627282930 |
5.0205.9606.4208.0609.92010.40010.76011.76013.64015.16016.10017.60018.62018.88019.68019.90020.14020.90021.46021.72022.06022.56023.10023.62024.72024.94025.32025.60026.12026.700 |
0.1650.1410.1650.1880.1180.1650.1650.1410.1880.1650.1410.1650.1650.1650.1410.1180.1650.1880.1410.1410.1410.1650.1650.1650.1410.1410.1180.1650.1410.188 |
17.588814.816713.756110.93338.90918.49896.21547.51896.48655.63945.50055.03504.76144.69644.50734.45794.40544.24684.13354.08834.02613.93603.84713.76363.59853.56733.51463.47683.40883.3360 |
25549314151521321602134822508631656004875251048622663743347417762865548765253210328388250855 |
183510011911153418611242343774444753242954613954181523271860 |
313233343536373839404142434445464748 |
27.32028.36029.08029.38029.76030.40031.58032.36033.62033.88034.40035.46036.60036.76037.14037.82038.44040.040 |
0.1880.1410.1650.1180.2820.1650.2120.2120.1410.2350.1650.2620.1180.1410.2120.1180.1180.141 |
3.26173.14443.05823.03752.99962.93792.83072.76432.66352.64372.60492.52942.45322.44292.41872.37682.33992.2500 |
575160260257450462345280228267422253210345225210270225 |
411118183233242016193018152416151916 |
2003-Apr-24 10:18:10 Page-2