CN1015263B - 3-丙烯基头孢菌素溶剂化物的制备方法 - Google Patents

3-丙烯基头孢菌素溶剂化物的制备方法

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Abstract

提供了晶形的7-[(D)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3[(Z)-1-丙烯基]头孢-3-烯-4-羧酸的二甲基甲酰胺溶剂化物(1/1.5)的制备方法。

Description

本发明是关于某种特定的头孢菌素抗菌素溶剂化物（544类，16子类）的制备方法。
7-[（D）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-3-[（Z）-1-丙烯基]头孢-3-烯-4-羧酸有时称作BMY-28100，是一种口服有效的头孢菌素抗菌素，它既对革兰氏（Gram）阳性又对革兰氏阴性有机体具有广范围的抗菌活性。它是1985年5月28日取得美国专利4，520，022号的主题。
在有机化合物合成，特别是在头孢菌素抗菌素多步合成中，通常希望开发一种方法，在这种方法中，一种或者不止一种中间体是稳定的晶体化合物。原因是晶体化合物一般可以得到高的纯度，并且当在贮存条件下是稳定的话，就可以在制造周期中积聚中间体的库存量。本发明提供这样一种贮存稳定的晶形中间体，它以BMY-28100二甲基甲酰胺溶剂化物的形式存在。这种溶剂化物具有含BMY-28100和二甲基酰胺的分子比为1∶1.5的特有的晶体结构。晶体结构通过下文描述的X-射线粉末衍射图的测量来表征。将固体物料与溴化钾压片，测量其红外吸收光谱可进一步表征其结构，至于组成则通过它的核磁共 振谱测定。
图1是BMY-28100的1.5二甲基甲酰胺溶剂化物的红外吸收谱图。
将BMY-28100以中性的或两性离子的形式在溶液中与二甲基甲酰胺接触则较好地形成二甲基甲酰胺溶剂化物。选择一种溶剂，它应无论对BMY-28100还是对二甲基甲酰胺都是惰性的、不起反应的，并且在此溶剂中所期望的溶剂化物是不溶性的。适合的溶剂包括二甲基甲酰胺，甲醇或水，以及二甲基甲酰胺或甲醇与水的混合物。二甲基甲酰胺水溶液是最可取的反应介质。每摩尔BMY-28100至少用1.5分子比的二甲基甲酰胺。最好用一个三烷基胺例如三乙胺将PH值调节在约4.5至6.0的范围之内。最好用相当过量的二甲基甲酰胺。二甲基甲酰胺的体积约为BMY-28100水溶液体积的二倍是适宜的，在混合物中可以加入水溶性较好的烷醇（2至4个碳原子），例如异丙醇，以提高结晶的效率。
这样生成的1.5二甲基甲酰胺溶剂化物很容易用过滤来收集，并且可以在过滤器上用非溶剂洗涤，这些非溶剂如二甲基甲酰胺，丙酮，或二氯甲烷。这个溶剂化物在一般容器中长期贮存是稳定的。当暴露于过高或过低的贮存湿度或湿度时，没有分解的迹象。
把DMF溶剂化物溶解在水中可以从中回收中性的或两性离子形式BMY-28100，例如，通过冷冻脱水法。其它头孢菌抗菌素的二甲基甲酰胺溶剂化物在现有工艺中也有描述，它们 是作为中间体用于分离、纯化和贮存等目的。例如，1976年10月12日授予的美国3，985，741号专利是关于羟氨苄头孢菌素的二甲基甲酰胺溶剂化物的，1985年6月25日授予的美国4，525，587号专利是关于Ceftazidine的二甲基乙酰胺溶剂化物的。
具体实施例的描述
本文使用下列缩写词
DPM＝二苯基甲基
Ph＝苯基
BOC＝-COOC（CH3）3
DCC＝二环己基碳二亚胺
TFA＝三氟乙酸
EtOAc＝乙酸乙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
TSP＝三甲基甲硅烷基丙烷磺酸
28100＝7-[（D）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-3-[（Z）-1-丙烯基]头孢-3-烯-4-羧酸
步骤1
7-苯基乙酰氨基-3-[（Z）-丙烯-1-基]头孢-3-烯-4-羧酸二苯基甲酯
Figure 86105568_IMG3
18升CCl4，1.8升甲醇和12克对苯甲酰苯甲酸的溶液搅拌冷却到8℃，加入970毫升乙醛。所得溶液的温度升到+14℃。5分钟后加入588克（0.7749摩尔）7-苯基乙酰氨基-3-[（三苯基亚膦基）甲基]头孢-3-烯-4-羧酸二苯基甲酯。移去冷浴，混合物于35℃在N2气体保护下蔽光激烈搅拌4小时直至正膦完全溶解。
所得溶液真空浓缩，剩余物溶入2升乙醇，溶液真空浓缩得半结晶的剩余物，它用3升乙醇调成浆状。
混合物于+5℃搅拌2小时并静置过夜。收集晶体两次，用乙醇洗涤并于室温下真空干燥。获得191克（47%）。其熔点为124-128℃，含7.5%反式异构体（用HPLC测定，柱子是Lichrosorb    Si    60，粒度5μm，Merck，用85%甲苯，15%乙酸乙酯洗涤）。
步骤2
7-氨基-3-[（Z）-丙烯-1-基]头孢-3-烯-4-羧酸二苯基甲酯盐酸盐
向由159.7克（0.767摩尔）PCl5和2.8升CH2Cl2组成的溶液中，于搅拌下在20分钟内加入由56.7毫升（0.700摩尔）吡啶和280毫升CH2Cl2组成的溶液。在N2气体保护下，浆状物冷却到2℃，这时加入256克（0.488摩尔）步骤1的产物。混合物搅拌40分钟，所得浆状物很快倒入一个剧烈搅拌的、由1.4升CH2Cl2和209毫升（2.33摩尔）1.3-丁二醇组成的-20℃溶液中，这样，混合后温度不致超过-5℃。移去冷浴，45分钟后温度升到10℃并保持在此温度35分钟。加水1升，继续搅拌5分钟，此后静置分层。有机层用600毫升2NHCl酸洗，再用400毫升饱和盐水洗。合并的提取物水溶液用600毫升CH2Cl2返洗，洗二次。洗提液与原来的CH2Cl2提取物合并。
CH2Cl2提取物用无水MgSO4干燥。滤出MgSO4浆状物，并用500ml CH2Cl2洗，共洗二次。合并的滤液在旋转蒸发器上真空浓缩到体积为2.4升，并用2.5升乙酸乙酯稀释。此溶液再浓缩到体积约为1.3升。所得晶体-浆液经过滤，用300毫升乙酸乙酯洗，洗三次。空气干燥，并在P2O5上经过真空干燥后得到149.8克标题化合物，为米色晶体，产率69.3%。
步骤3
7-氨基-3-[（Z）丙烯-1-基〕头孢-3-烯-4-羧酸
将由260毫升苯甲醚和1.38升三氟乙酸（TFA）组成的溶液冷却到0℃，于搅拌下加入149.7克（0.338摩尔）7-氨基-3-[（Z）丙烯-1-基〕头孢-3-烯-4-羧酸二苯基甲酯盐酸盐（步骤2）所得浆状物再在室温下搅拌1小时，大部分过量的TFA用旋转蒸发器真空蒸去，将留下的上层清液倒出，剩下的浆状物用1.5升干燥乙醚在1小时内研细，晶状的产物过滤并在P2O5上干燥，得到87.24克标题化合物的三氟乙酸盐。
将此87.24克三氟乙酸盐悬浮于900毫升水中（PH约为2.5）同时搅拌。此混合物冷却到+5℃，然后用12N HCl调节PH至0.6。用活性炭处理此黄色溶液，浆状物在硅藻土助滤层上过滤。所得溶液冷到+5℃，用20%NaOH将PH调到2.0，悬浮液在水箱中放置1小时以助结晶。收集晶体，相继用800毫升水和800毫升丙酮洗涤，并于室温真空干燥。产量69.4克（85.5%）其中含9.7%反式异构体（用HPLC测定，柱子是RP18Merck，用0.1mol H2（NH4）PO495毫升+CH3CN5毫升洗提，于290nm处检测）。
步骤4
7-[（D）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基 ]-3-[（Z）-1-丙烯基]头孢-3-烯-4-羧酸的1.5DMF溶剂化物
Figure 86105568_IMG4
将54克（0.225摩尔）步骤3的产物加至1.2升CH2Cl2中成浆状物，在搅拌下往其中加入59.9毫升（0.472摩尔）三甲基氯硅烷，28.9毫升（0.229摩尔）二甲基苯胺，62.64毫升（0.432摩尔）三乙胺，同时保持温度在20℃。在此温度将所得浆状物搅拌2小时然后冷到-10℃。加入27.4毫升（33%）二甲基苯胺盐酸盐，然后在45分钟内分四次加入64.3克（0.229摩尔）（估计纯度为80%）对羟基苯基氨基乙酰氯盐酸盐。此浆状物在-10℃下搅拌2小时，加入23毫升甲醇，将此混合物搅拌10分钟。此刻于激烈搅拌下滴加350毫升水（以避免形成胶）。混合物冷到+5℃，用三乙胺将PH调节到2.2。水相（650毫升）用150毫升CH2Cl2洗三次。不溶物过滤，水相的PH用三乙胺调节到4.5，并加入二甲基甲酰胺（1.3升） 和异丙醇（0.65升）。混合物搅拌2小时并于+5℃静置过夜。收集晶体，用最小量的二甲基甲酰胺洗涤，然后用200毫升丙酮洗三次，再在室温真空干燥。产量为74.4克28100的二甲基甲酰胺溶剂化物（＝64%），其组成为每摩尔7-[（D）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-3-[（Z）-1-丙烯基]头孢-3-烯-4-羧酸结合1.5摩尔二甲基甲酰胺。这个溶剂化物可由下述光谱数据表征：
1R360 MHz NHR
（在DO/DCl溶液中）1.5DMF溶剂化物
δ（ppm）＊说明 质子数 规定
7.92 单线 1.5
Figure 86105568_IMG6
（DMF）
7.4 双重线 2 C14H，C18H
6.98 双重线 2 C15H，C17H
6.05 多重线 1 C3H
5.75-5.9 多重线 1 C2H
5.72 双重线 1 C7H
5.18 双重线 1 C6H
5.16 单线 1 C12H
3.25-3.55 多重线 2 C5H2
3.0 单线 4.5 NCH3（DMF）
2.86 单线 4.5 NCH3（DMF）
1.60 单线 3 C1H3
＊以TSP作参比
IR（KBr片）（见图1）    1.5DMF溶剂化物
波数（cm-1） Fu官能团
2600-3250 OH，NR，NR+ 3
1780 β-内酰胺
Figure 86105568_IMG7
1700 酰胺
Figure 86105568_IMG8
1665 酰胺
Figure 86105568_IMG9
（DMF）
1570 CO- 2
1400 CO- 2
X射线粉末衍射＊    1.5DMF溶剂化物
d（
Figure 86105568_IMG10
）. I/I0d（
Figure 86105568_IMG11
） I/I0
13.24    100    4.39    25
9.50    8    4.29    33
7.82    9    4.10    13
7.42    10    4.04    10
7.14    12    3.69    5
6.76    15    3.62    6
5.88    5    3.58    9
5.28    10    3.56    8
5.06    3    3.48    4
4.82    10    3.29    10
4.72    8    3.19    5
4.64    5    2.98    5
4.53    9    2.71    4
4.47    16
＊在Rigaku粉末衍射仪上测定，用铜靶X射线管，镍滤光器，样品装在一玻璃盘中。扫描速率在5°至40°范围内每分钟2°，图用机械记录显示最大衍射角，从图计算间距（d）和相对强度I/I°。
步骤5
7-[（D）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-3-[（Z）-1-丙烯基]头孢-3-烯-4-羧酸
将从步骤4得到的二甲基甲酰胺溶剂物25克溶于400毫升H2O中。滤去不溶物，将溶液注入填有Lichroprep的直径为80毫米的柱中（MODULPREP，JOBIN-YVON），并用H2O-乙腈（92∶8）的溶剂体系进行色层分离。在325nm处监测以检出产物并用分析的HPLC控制。收集适当的份数（10至20份，每份约250毫升）并浓缩至1.5升（为了除去乙腈），此溶液于-60℃冻结并冷冻脱水。将经冷冻脱水的块（14.2克）置入140毫升水中并在水浴中搅拌10分钟。收集所得的结晶产物于真空下（不用P2O5）干燥一夜。得到13.34克标题化合物，纯化后产率为65%。

Claims (2)

1、一种制备分子式为C18H19N3O6S·(C3H7NO)1.5的晶形7-[(D)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-1-丙烯基]头孢-3-烯-4-羧酸的二甲基甲酰胺溶剂化物的方法，它包括将7-[(D)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-1-丙烯基]头孢-3-烯-4-羧酸与至少1.5分子比的二甲基甲酰胺在上述溶剂化物呈惰性的二甲基甲酰胺水溶液中结合，
该溶剂化物的X射线粉末衍射图为
d(
Figure 86105568_IMG1
) I/IOd( ) I/Io
13.24  100  4.39  25
9.50   8    4.29  33
7.82   9    4.10  13
7.42   10   4.04  10
7.14   12   3.69  5
6.76   15   3.62  6
5.88   5    3.58  9
5.28   10   3.56  8
5.06   3    3.48  4
4.82   10   3.29  10
4.72   8    3.19  5
4.64   5    2.98  5
4.53   9    2.71  4
4.47   16
2、按照权利要求1所述的方法，其中7-[（D）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-3-[（Z）-1-丙烯基〕头孢-3-烯-4-羧酸的水溶液在PH＝4.5时用二甲基甲酰胺处理。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128336A (en) * 1988-03-23 1992-07-07 Eli Lilly And Company 3-(substituted)-1-carba(dethia)-3-cephems
AT399876B (de) * 1992-02-05 1995-08-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur abreicherung von 7-amino-3-((e)-1- propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure
ES2162812T3 (es) 1992-02-05 2002-01-16 Biochemie Gmbh Procedimiento para la purificacion de un derivado de acido 3-cefem-4-carboxilico.
PT102061B (pt) * 1997-10-08 2000-06-30 J K Ind Ltd Processo de preparacao de um antibiotico cefalosporina geralmente activo-cefixime
EP1227100B1 (en) * 1999-09-30 2004-05-26 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha 3-cephem derivative crystal and method for preparing the same
KR100408430B1 (ko) * 2001-04-18 2003-12-06 한미약품 주식회사 3-(ｚ)-프로페닐 세펨 화합물의 선택적인 제조 방법
US6903211B2 (en) * 2002-10-30 2005-06-07 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of 3-propenyl cephalosporin DMF solvate
US7230097B2 (en) * 2003-03-10 2007-06-12 Lupin Ltd. Process for preparation of 7-[α-Amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
WO2004110399A2 (en) * 2003-06-19 2004-12-23 Ranbaxy Laboratories Limited Solvates of cefprozil
KR100576336B1 (ko) * 2003-10-30 2006-05-03 씨제이 주식회사 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US20070072945A1 (en) * 2004-03-31 2007-03-29 Pohoreski Anton Sulphur-containing oils for controlling plant pathogens and stimulating nutrient uptake
DE602004025631D1 (de) * 2004-11-01 2010-04-01 Hetero Drugs Ltd Ischenprodukts
CN101058584B (zh) * 2007-05-23 2010-05-26 上海骏捷生化科技有限公司 一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法
CN103524533B (zh) * 2013-10-10 2016-01-27 珠海金鸿药业股份有限公司 一种头孢丙烯化合物、其分散片、干混悬剂及制备方法
CN108017658B (zh) * 2017-12-26 2020-06-16 山东裕欣药业有限公司 一种头孢丙烯的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985741A (en) * 1972-09-15 1976-10-12 Bristol-Myers Company Production of p-hydroxycephalexin
DE3381408D1 (de) * 1982-12-27 1990-05-10 Lilly Co Eli Zwischenverbindungen fuer die herstellung von ceftazidin und verfahren zu ihrer herstellung.
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
ATA202886A (de) 1989-07-15
PT83074A (en) 1986-08-01
GR861988B (en) 1986-12-22
HU195224B (en) 1988-04-28
FI84269B (fi) 1991-07-31
NO167461B (no) 1991-07-29
AT389876B (de) 1990-02-12
PT83074B (pt) 1989-06-30
FI863066A (fi) 1987-01-30
ES2001338A6 (es) 1988-05-16
NO862970L (no) 1987-01-30
NO167461C (no) 1991-11-06
HUT41799A (en) 1987-05-28
YU131086A (en) 1987-10-31
CN86105568A (zh) 1987-04-01
CS258143B2 (en) 1988-07-15
CA1262345A (en) 1989-10-17
DD248594A5 (de) 1987-08-12
SU1414317A3 (ru) 1988-07-30
EG18112A (en) 1992-08-30
KR870001216A (ko) 1987-03-12
YU45350B (en) 1992-05-28
KR930004014B1 (ko) 1993-05-19
US4694079A (en) 1987-09-15
NO862970D0 (no) 1986-07-24
FI84269C (fi) 1991-11-11
FI863066A0 (fi) 1986-07-25
AR243530A1 (es) 1993-08-31
CS561386A2 (en) 1987-09-17

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