HU195224B - Process for producing 3-propenyl-cephalosporin-solvates - Google Patents

Process for producing 3-propenyl-cephalosporin-solvates Download PDF

Info

Publication number
HU195224B
HU195224B HU863230A HU323086A HU195224B HU 195224 B HU195224 B HU 195224B HU 863230 A HU863230 A HU 863230A HU 323086 A HU323086 A HU 323086A HU 195224 B HU195224 B HU 195224B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dimethylformamide
propen
carboxylic acid
amino
solvate
Prior art date
Application number
HU863230A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41799A (en
Inventor
B Leonard Crast Jr
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of HUT41799A publication Critical patent/HUT41799A/hu
Publication of HU195224B publication Critical patent/HU195224B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3

Description

A találmány tárgya egy specifikus cefalosporin antibiotikum (544. osztály, 16. alosztály) bizonyos szolvátjaira vonatkozik.
A 7- [(D)-2-amino-2- (4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- [(Z) -1-propen-l-il] -cef-3-em-4-karbonsav, amelyet időnként BMY-28100-nak is említenek, orálisan hatásos antibiotikum, mely széles spektrumú antibakteriális hatással rendelkezik mind a Gram-pozitív, mind pedig a Gram-negatív szervezetekkel szemben. Ez az antibiotikum a tárgya az 1985. május 28-án engedélyezett 4 520 022 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak.
A szerves vegyületek és különösen a cefalosporin antibiotikumok több lépésben végrehajtott szintézisében rendszerint az a kívánalom merül fel, hogy olyan eljárást fejlesszenek ki, amelyben a közbenső termékek közül egy vagy több stabil kristályos vegyület legyen. Ennek az az oka, hogy a kristályos vegyületek rendszerint nagyon tiszta állapotban állíthatók elő, és ha a tárolási feltételek között stabilak, akkor az egész gyártási idő alatt a közbenső termékek felhalmozhatok. A találmány célja egy ilyen tárolásra alkalmas stabil közbenső termék, a 7- [(D)-2-amino-2- (4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- [(Z)-l-propen-l-il] -cef-3-em-4-karbonsav dimetil-formamid szolvát formájában történő előállítása. Ez a szolvát jellegzetes kristályszerkezettel rendelkezik, amely a 7-[ (D)-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil) -acetamido] -3- [(Z) - 1-propen-l-il] -cef-3-em-4-karbonsavat és a dimetil-formamidot 1:1,5 molekula arányban tartalmazza. A kristályszerkezetet az alábbiakban ismertetett röntgen por diffrakciós módszerrel végzett mérés alapján határoztuk meg. A szolvátot továbbá infravörös abszorpciós spektruma is jellemzi, amelyet a szilárd anyag kálium-bromiddal összedolgozott pasztillájáról vettünk fel, a szolvát összetételét mágneses magrezonancia spektruma alapján határoztuk meg.
Az 1. ábra 7-](D)-2-amino-2-(4-hidroxifenil) -acetamido] -3- [ (Z) -1-propen-l-il] -cef-3-em-4-karbonsav 1,5 mól dimetil-formamiddal képezett szolvátjának infravörös abszorpciós spektrumát ábrázolja.
A dimetil-formamiddal képezett szolvátot előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a 7-[(D)-2-amino-2- (4-hidroxi-fenil) - acetamido] -3- [ (Z)- 1-propen-l-il] -cef-3-em-4-karbonsavat semleges vagy ikerionos formájában a dimetil-formamiddal valamilyen oldatban összehozzuk. Oldószerként olyan folyadékot választunk, amely semleges és sem a 7- [(D)-2-amino-2- (4-hidroxi-fenil) - acetamido] -3-[(Z)-1-propen-l-il]-cef-3-em-4-karbonsavval, sem a dimetil-formamiddal nem lép reakcióba, és amelyben a keletkezett szolvát oldhatatlan. Ilyen alkalmas oldószerek lehetnek a dimetil-formamid, metanol vagy a víz, illetve a dimetil-formamid vagy a metanol vízzel alkotott elegye. Előnyös reakcióközeg a vizes dimetilformamid 1 mól 7- [(D)-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- [(Z) -1 -propen-1 -il] -cef-3-em-4-karbonsavra legalább 1,5 mól di2 metil-formamid szükséges. A reakeíóelegy pH-ját körülbelül 4,5-6,0 közötti tartományba állítjuk, előnyösen valamilyen tercier alifás aminnal, mint amilyen a trietil-amin. Előnyösen tekintélyes mennyiségű dimetil-formamid felesleget használunk. A dimetil-formamid térfogata körülbelül kétszerese az alkalmazott 7- [(D)-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- ](Z) -1-propen-l-il] -cef-3-em-4-karbonsav vizes oldata térfogatának. A reakcióelegyhez valamilyen vízben jól oldható 2-4 szénatomos alkanolt, mint amilyen az izopropanol, adhatunk a kristályosodás hatásfokának fokozására.
Az így előállított 1,5 mól dimetil-formamidot tartalmazó szolvát szűréssel könnyen elkülöníthető és a szűrőn egy olyan oldószerrel mosható, amelyben a szolvát nem oldódik, ilyen lehet a dimetil-formamid, aceton vagy a diklór-metán, és a termék közönséges tartályokban hosszú ideig stabilan tárolható. Tág hőmérsékleti és nedvesség határok közötti tárolás esetén sem figyelhető meg bomlás.
A 7- [ (D)-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- [ (Z) -1-propen-l-il] -cef-3-em-4-karbonsavat semleges vagy ikerionos formában visszanyerhetjük dimetil-formamidos szolvátjából oly módon, hogy a szolvátot vízben oldjuk és a vizes oldatból a 7- ((D) -2-amino-2- (4-hidroxi-fenil) - acetamido] -3- [ (Z)-1 - propen-1-il]-cef-3-em-4-karbonsavat például liofilizálással elkülönítjük. Egyéb cefalosporin antibiotikumok dimetil-formamiddal képezett szolvátjai már ismertetésre kerültek az irodalomban, ezeket közbenső termékekként alkalmazták és hasznosnak bizonyultak izolálás, tisztítás és tárolási szempontból. így például az 1976. október 12.-én engedélyezett 3 985 741 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a cefadroxil dimetil-formamiddal képezett szolvátja, az 1985. június 25-én engedélyezett 4 525 587 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a ceftazidim dimetil-formamiddal képezett szolvátja került ismertetésre.
Az alábbiakban megadjuk a találmány leírásában és a rajzokon szereplő rövidítések jelentéseit:
DPM = difenil-metil-,
Ph = fenil-,
BOC = -COOC(CH3)3
DCC — diciklohexil-karbodiimid,
TFA = trifluor-ecetsav,
EtOAc — etil-acetát,
DMF = dimetil-formamid,
TSP = trimetil-szilil-propán-szulfonsav
100 = 7- [ (D) -2-amino-2- (4-hidroxi-fenil) - acetamido] -3- [ (Z) -1-propen-l-il] -cef-3-em-4-karbonsav
MW = molekulasúly.
Találmányunkat részletesen az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül.
-2195224
1. példa
7-( Fenil-acetamido-3- [ (Z ) -1 -propen-1 -il] -cef-3-em-4-karbonsav-difenil-metil észtere (IV) képletű vegyület, 2. ábra)
1 tetraklór-metán, 1,8 1 metanol és 12 g p-benzoil-benzoésav oldatát keverés közben 8°C hőmérsékletre hűtjük és a lehűtött oldathoz 970 ml acetaldehidet adunk. Az így kapott oldat hőmérséklete -(-14oC-ra emelkedik. 5 perc múlva az elegyhez 588 g (0,7749 mól)
7- (fenil-acetamido)-3- [ (trifenil-foranilidén) -metil] -cef-3-em-karbonsav- (difenil-metil) -észtert adunk. A külső hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 4 órán át 35°C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában a fénytől védve erőteljesen keverjük mindaddig, amíg a foszforán teljesen feloldódik.
Az így kapott oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot 2 1 etanolban oldjuk és az oldatot vákuumban addig töményítjük, míg félig kristályos maradékot nem kapunk, melyet 3 1 etanollal feliszapolunk.
Az elegyet 2 órán át -j-5°C hőmérsékleten keverjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, etanollal kétszer mossuk, vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk.
így 191 gcím szerinti terméket állítunk elő. Kitermelés: 47%.
Olvadáspont: 124—128°C.
A termék 7,5% transz izomert tartalmaz (a meghatározást Lichrosorb Si 60 pm Merck típusú nagynyomású folyadék-kromatográfiás oszlopon végeztük, az eluálást 85% toluolból és 15% etil-acetátból álló eleggyel hajtottuk végre).
2. példa
7-Amino-3- [(Z)-l-propen-1 -il]-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter hidrogén-klorid
159,7 g (0,767 mól) foszfor-pentaklorid
2,8 1 diklór-metánnal készített oldatához keverés közben 56,7 ml (0,700 mól) piridin 280 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk 20 perces időtartam alatt. A kapott iszapos elegyet nitrogén atmoszférában 2°C hőmérsékletre hűtjük és 256 g (0,488 mól) 1. példa szerint előállított terméket adunk hozzá. Az elegyet 40 percen át keverjük, majd a kapott iszapot gyorsan erőteljes keverés közben 1,4 1 diklór-metán és 209 ml (2,33 mól) 1,3-bután-diol oldatába öntjük — 20°C hőmérsékleten úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék —5°C fölé. A nűtőfürdőt eltávolítjuk ezt követően és 45 perc múlva az elegy hőmérséklete 10°C-ra emelkedik. Az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk további 35 percen át. Ezután az elegyhez 1,0 1 vizet adunk és a keverést még 5 percig folytatjuk, majd a rétegeket hagyjuk egymástól elkülönülni. A szerves réteget 600 ml 2 n vizes sósav oldattal, majd 400 ml telített sóoldattal mossuk. Az egyesített vizes extraktumokat kétszer 600 ml diklór-metánnal mossuk, és a diklór-metános oldatokat elegyítjük a korábbi diklór-metános extraktumokkal.
Az egyesített diklór-metános extraktumokat szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A magnézium-szulfátos iszapot szűrjük, a szűrőn lévő magnézium-szulfátot kétszer 500 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket rotációs bepárlón vákuumban 2,4 1 térfogatra töményítjük, majd 2,5 1 etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot újból, körülbelül 1,3 literre töményítjük. Az így kapott kristályiszapot szűrjük, háromszor 300 ml etil-acetáttal mossuk, először levegőn, majd foszfor-pentoxid fölött vákuumban szárítjuk.
így 149,8 cím szerinti vegyületet állítunk elő bézs színű kristályok formájában. Termelés: 69,3%.
3. példa
7-Amino-3- [(Z)-l-propen-l-il]-cef-3-em-4-karbonsav
260 ml anizol és 1,38 1 trifluor-ecetsav (TFA) oldatát keverés közben 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd az oldathoz 149,7 g (0,388 mól) 2. példa szerint előállított 7-amino-3- [ (Z) -1-propen-1 -il] -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metil)-észter hidrogén-kloridot adunk. A kapott iszapos reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A trifluorecetsav fölösleg túlnyomó részét vákuumban rotációs bepárló alkalmazásával eltávolítjuk. Az így kapott maradékról a felülúszó oldatot dekantáljuk és a maradék iszapot 1,5 1 vízmentes éterrel 1 órán át keverjük. Á kapott kristályos terméket szűrjük, foszfor-pentoxid fölött szárítjuk.
így 87,24 g terméket állítunk elő, amely a cím szerinti vegyület trifluor-acetátja.
Ezt a 87,24 g trifluor-acetátot keverés közben 900 ml vízben szuszpendáljuk (pH: körülbelül 2,5). Az elegyet -)-50C-ra hűtjük, majd annyi 12 n vizes sósav-oldatot adunk hozzá, hogy a pH=0,6 legyen. A sárga oldatot szenezzük, az iszapot diatoma (kova) rétegen át szűrjük. A kapott oldatot +5°C hőmérsékletre hűtjük és az oldat pH-értékét 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 2,0-ra állítjuk. A kapott szuszpenziót 1 órán át jégszekrényben állni hagyjuk a kristályosodás elősegítésére. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, 800 ml vízzel, majd 800 ml acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
így 69,4 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 85,5%.
A termék 9,7% transz izomert tartalmaz (ezt RP 18 Merck típusú nagynyomású folyadék-kromatográfiás oszlopon határoztuk meg, az eluálószer 95 ml (0,1 mól) ammónium-dihidrogén-foszfát és 5 ml ciano-metán [CH3CN] elegye, 290 nm-en).
-3195224
4. példa mól 7- [(D)-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- [(Z)-l-propen-l-il]-cef-3-em-4-karbonsav 1,5 mól dimetil-formamiddal képezett szolvátja [3. ábra, (1) kép- 5 letű vegyület] g (0,225 mól) 3. példa szerint előállított termék 1,2 1 diklór-metánnal készített sűrű szuszpenziójához 59,9 ml (0,472 mól) trimetil-klór-szilánt, 28,9 ml (0,229 mól) dimetil-anilint és 62,64 ml (0,432 mól) trietil-amint adunk, mimellett a hőmérsékletet 20°C-on tartjuk.
A kapott sűrű szuszpenziót 2 órán át 20°C hőmérsékleten keverjük, majd —10°C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 27,4 ml 33%-os 1<
dimetil-anilin-hidrogén-kloridot adunk, majd
64,3 g (0,222 mól) 80%-os becsült tisztaságú (p-hidroxi-íenil) - glicin-klorid hidro gén-kloridot adunk 45 perc alatt négy részletben. A kapott sürü szuszpenziót 2 órán át — l0°C hőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 23 ml metanolt adunk és 10 percen át keverjük. Ezután az elegyhez cseppenként erőteljes keverés mellett 350 ml vizet adunk úgy, hogy elkerüljük a gumi képződést. Az elegyet +5°C . táb hőmérsékletre hütjük és a pH-t trietil-aminnal
2,2-re állítjuk. A 650 ml vizes fázist háromszor.150 ml diklór-metánnal mossuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a vizes oldat pH-ját trietil-aminnal 4,5-re állítjuk, majd az elegyhez 1,3 1 dimetil-formamidot és 0,65 1 izopropanoít adunk. Az elegyet 2 órán át, majd egy éjszakán át +5°C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, minimális mennyiségű dimetil-formamiddal, majd háromszor 200 ml acetonnal mossuk, és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk.
így 74,4 g cím szerinti, a 28 100 jelű vegyület dimetil-formamidos szolvátját állítjuk elő, amelynek szerkezete: 1,5 mól dimetil-formamid, 1 mól 7-[(D)-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- [ (Z) -1 -propen-1 -i 1 ] -cef-3-em-4-karbonsav.
Kitermelés: 64%.
A szolvátot az alábbi 1-2. táblázatokban feltüntetett spektrum adatok jellemzik:
Ή-NMR spektrum (360 MHz, D2O/DCI oldatban): 1,5 mól dimetil-formamiddal képezett szolvát:
ázat
(ppm) referencia anyag TSP Jellegzetesség Protonok száma Rendeltetés
7,92 szingulett 1,5 , , HC-N (DMF)
7,4 dublet 2 Cm fi, Cu ü
6,98 dublet 2 C,5 H, Ct7 H
6,05 multiplet 1 c3h
5,75-5,9 multiplet 1 C^H
5,72 dublet 1 C7H
5, 18 dublet 1 CgH
5,16 szingulett 1 C)2 H
3,25-3,55 multiplet 2 C5H2
3,0 szingulett 4,5 NCH3 (DMF)
2,86 szingulett 4,5 NCH3 (DMF)
1,60 szingulett 3 c, a3
ÍR spektrum (KBr pasztilla) (lásd 1. ab-
ra): 1,5 mól dimetil-formamiddal képezett
szolvát: 2. táblázat
Hullámszám (cm-1) Funkciós csoport
2600-3250 OH, NH, NH+
1780 -laktám C
1700 amid
1665 amid C·^·0 (DMF)
1570 co;
1400 co;
Röntgensugár por-diffrakció: 1,5 mól dimetil-formamiddal képezett szolvát.
A meghatározást Rigaku típusú por-diffraktóméteren végezzük, réz antikatód röntgensugárcső, nikkel rés és a mintát tartalmazó üvegedény alkalmazásával. A letapogatási arány percenként 2° az 5°-tól 40°-ig terjedő tartományban és a készülék a diagramot mechanikusan rögzíti, amelyből kitűnnek a maximális diffrakció szögei. Ebből a rácsállandók (d) és a relatív intenzitások (I/Io) számolhatók.
A kapott eredményeket az alábbi 3. táblázatban tüntetjük fel.
-4195224
3. táblázat
Rácsállandó (d) Relatív intenzitás
A i/i0
Γ3/24 1Ü0
9,50 8
7,82 9
7,42 10
7,14 12
6,76 15
5,88 5
5,28 10
5,06 3
4,82 10
4,72 8
4,64 5
4,53 9
4,47 16
4,39 25
4,29 33
4,10 13
4,04 10
3,69 5
3,62 6
3,58 9
3,56 8
3,48 4
3,29 10
3,19 5
2,98 5
2,71 4
4. példa
7- [(D)-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3- ](Z)-l-propen-l-il]-cef-3-em-4-karbonsav
A 4. példa szerint előállított dimetil-formamid szolvát 4,25 g-ját 400 ml vízben oldjuk. A nem oldódó részeket szűréssel eltávolítjuk az oldatból, a szürletet 80 mm átmérőjű „Lichroprep’’-pel töltött MODULPREP, JOBIN-YVON oszlopra visszük és víz és acetonitril 92:8 arányú elegyével kromatografáljuk. A termék megjelenését 325 nm-nél észleljük és analitikai nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A megfelelő frakciókat (10-20) összegyűjtjük (minden egyes frakció körülbelül 250 ml), az összegyűjtött frakciókat az acetonitril eltávolítása céljából 1,5 1-re töményítjük, ezt az oldatot —60°C-ra hűtjük és fagyasztva szárítjuk (liofilizáljuk). A 14,«2 g súlyú liofilizált réteget 140 ml vízbe öntjük és 10 percen át jeges fürdőben tartva keverjük. Az így kapott kristályos terméket szűréssel elkülönítjük vákuumban foszfor-pentoxid fölött egy éjszakán át szárítjuk.

Claims (5)

  1. l. Eljárás 7- ](D)-2-amino-2-(4-hidroxi-feriil)-acetamido] -3- [(Z) -1 -propen-1 -il ] -cef-3-em-4-karbonsav dimetil-formamiddal képezett C,8Hi9N3O5S. 1,5(C3H7NO) képletű kristályos szolvátja, melynek röntgen por diffrakciós képe az alábbi:
    d (Á) I/Io 13^4 100 9,50 8 7,82 9 7,42 10 7,14 12 6,76 15 5,88 5 5,28 10 5,06 3 4,82 10 4,72 8 4,64 5 4,53 9 4,47 16 4,39 25 4,29 33 4,10 13 4,04 10 3,69 5 3,62 6 3,58 9 3,56 8 3,48 4 3,29 10 3,19 5 2,98 5 2,71 4
    előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7- [ (D) -2-amino-2- (4-hidroxi-fenil) -acetamido] -3- [ (Z) -1 -propen-1 -il] -cef-3-em-4-karbonsavat legalább 1,5 mól dimetil-formamiddal valamilyen közömbös folyékony közegben, melyben a képződött szolvát oldhatatlan, reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy folyékony közegként dimetil-formamidot, metanolt vagy vizet használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 7- [ (D) -2-amino-2- (4-hidroxi-fenil)-acetamido] -3- [(Z) -1 -propen-1 -il] -cef-3-em-4-karbonsav vizes oldatát a dimetil-formamiddal 4,5 pH értéken kezeljük.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott folyékony közeghez a szolvát kristályosodásának meggyorsítására valamilyen 2-4 szénatomos alkanolt adunk.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy folyékony közegként dimetil-formamidot használunk.
HU863230A 1985-07-29 1986-07-29 Process for producing 3-propenyl-cephalosporin-solvates HU195224B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/759,805 US4694079A (en) 1985-07-29 1985-07-29 3-propenyl cephalosporin solvates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41799A HUT41799A (en) 1987-05-28
HU195224B true HU195224B (en) 1988-04-28

Family

ID=25057020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863230A HU195224B (en) 1985-07-29 1986-07-29 Process for producing 3-propenyl-cephalosporin-solvates

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4694079A (hu)
KR (1) KR930004014B1 (hu)
CN (1) CN1015263B (hu)
AR (1) AR243530A1 (hu)
AT (1) AT389876B (hu)
CA (1) CA1262345A (hu)
CS (1) CS258143B2 (hu)
DD (1) DD248594A5 (hu)
EG (1) EG18112A (hu)
ES (1) ES2001338A6 (hu)
FI (1) FI84269C (hu)
GR (1) GR861988B (hu)
HU (1) HU195224B (hu)
NO (1) NO167461C (hu)
PT (1) PT83074B (hu)
SU (1) SU1414317A3 (hu)
YU (1) YU45350B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128336A (en) * 1988-03-23 1992-07-07 Eli Lilly And Company 3-(substituted)-1-carba(dethia)-3-cephems
DE69233249T2 (de) * 1992-02-05 2004-08-19 Biochemie Ges.M.B.H., Kundl Verfahren zur Herstellung von einem 3-Cephem-4-Carbonsäurederivat
AT399876B (de) * 1992-02-05 1995-08-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur abreicherung von 7-amino-3-((e)-1- propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure
PT102061B (pt) * 1997-10-08 2000-06-30 J K Ind Ltd Processo de preparacao de um antibiotico cefalosporina geralmente activo-cefixime
ATE267831T1 (de) * 1999-09-30 2004-06-15 Otsuka Kagaku Kk Kristalle von cephemderivaten und verfahren zu ihrer herstellung
KR100408430B1 (ko) * 2001-04-18 2003-12-06 한미약품 주식회사 3-(ｚ)-프로페닐 세펨 화합물의 선택적인 제조 방법
US6903211B2 (en) * 2002-10-30 2005-06-07 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of 3-propenyl cephalosporin DMF solvate
US7230097B2 (en) * 2003-03-10 2007-06-12 Lupin Ltd. Process for preparation of 7-[α-Amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
EP1638520A2 (en) * 2003-06-19 2006-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Solvates of cefprozil
KR100576336B1 (ko) * 2003-10-30 2006-05-03 씨제이 주식회사 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US20070072945A1 (en) * 2004-03-31 2007-03-29 Pohoreski Anton Sulphur-containing oils for controlling plant pathogens and stimulating nutrient uptake
ES2338335T3 (es) 2004-11-01 2010-05-06 Hetero Drugs Limited Nuevo procedimiento de preparacion de intermedio cefprozilo.
CN101058584B (zh) * 2007-05-23 2010-05-26 上海骏捷生化科技有限公司 一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法
CN103524533B (zh) * 2013-10-10 2016-01-27 珠海金鸿药业股份有限公司 一种头孢丙烯化合物、其分散片、干混悬剂及制备方法
CN108017658B (zh) * 2017-12-26 2020-06-16 山东裕欣药业有限公司 一种头孢丙烯的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985741A (en) * 1972-09-15 1976-10-12 Bristol-Myers Company Production of p-hydroxycephalexin
GB2132616B (en) * 1982-12-27 1986-08-06 Lilly Co Eli Improvements in or relating to novel cephalosporin intermediates
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
FI863066A0 (fi) 1986-07-25
NO862970L (no) 1987-01-30
ES2001338A6 (es) 1988-05-16
KR930004014B1 (ko) 1993-05-19
SU1414317A3 (ru) 1988-07-30
PT83074A (en) 1986-08-01
ATA202886A (de) 1989-07-15
NO167461C (no) 1991-11-06
NO862970D0 (no) 1986-07-24
AR243530A1 (es) 1993-08-31
CN86105568A (zh) 1987-04-01
YU131086A (en) 1987-10-31
CN1015263B (zh) 1992-01-01
FI863066A (fi) 1987-01-30
CS561386A2 (en) 1987-09-17
GR861988B (en) 1986-12-22
FI84269C (fi) 1991-11-11
AT389876B (de) 1990-02-12
US4694079A (en) 1987-09-15
YU45350B (en) 1992-05-28
NO167461B (no) 1991-07-29
CS258143B2 (en) 1988-07-15
EG18112A (en) 1992-08-30
PT83074B (pt) 1989-06-30
DD248594A5 (de) 1987-08-12
KR870001216A (ko) 1987-03-12
FI84269B (fi) 1991-07-31
CA1262345A (en) 1989-10-17
HUT41799A (en) 1987-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195224B (en) Process for producing 3-propenyl-cephalosporin-solvates
RU2075480C1 (ru) Диастереомеры соединения цефема и их физиологически приемлемые соли, диастереомерно чистые соли соединения цефема и способ их получения
EP1458728A1 (en) Crystalline cefdinir potassium dihydrate
EP0302145B1 (en) Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate
US4866055A (en) Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives
AU621040B2 (en) Crystallized cephem-acid addition salts, and a process for the preparation thereof
HU195223B (en) Process for producing 7-amino-3-propenyl-3-cefem-4-carboxylic acid and its esters
EP0113568B1 (en) Intermediates for the preparation of ceftazidine, and process for their preparation
US20040092735A1 (en) Process for the preparation of cefuroxime sodium
GB2071654A (en) Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins
HU176287B (en) Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative
EP0093548B1 (en) Cephalosporin derivatives
EP0287751B1 (en) Crystalline cefadroxil and method for producing it
KR870000327B1 (ko) 결정성 7-(r)-아미노-3-(1-피리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트 일염산염 일수화물의 제조방법
EP0295333B1 (en) Substantially anhydrous crystalline cefadroxil and method for producing it
KR830000686B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조방법
US3821208A (en) Recovery of cephalosporin c and derivatives thereof
US4659812A (en) Cephalosporin intermediates
KUME et al. Orally Active Cephalosporins. IV. Synthesis, Antibacterial Activity and Oral Absorption of 3-(1H-1, 2, 3-Triazol-4-yl) thiomethylthio-cephalosporins
US4692518A (en) Crystalline (7R)-7-amino-3-(1&#39;-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylate monohydrate compound
JPH093074A (ja) セファロスポリン化合物、その用途および中間体化合物
US4497811A (en) 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same
SU980625A3 (ru) Способ получени цефалоспориновых соединений
JPH04261183A (ja) 抗生物質ｃ−３ジヒドロキシフェニル置換セファロスポリン化合物、組成物およびそれらの使用法
EP1678187A1 (en) Processes for the preparation of cephalosporin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628