ES2338335T3 - Nuevo procedimiento de preparacion de intermedio cefprozilo. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar anhídrido mixto sililado de fórmula II: **(Ver fórmula)** que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula III o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** con cloroformiato de etilo de fórmula IV: **(Ver fórmula)** para obtener el anhídrido mixto de fórmula V: **(Ver fórmula)** después, sililar el anhídrido mixto de fórmula V obtenido en lo que antecede con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida para obtener el compuesto de fórmula II.
Description
Nuevo procedimiento de preparación de intermedio
cefprozilo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar un intermedio clave de cefprozilo y
proporciona un procedimiento menos caro y comercialmente viable
para preparar cefprozilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La patente de EE.UU. Nº 4.520.022 divulgó
cefalosporinas de
3-[(Z)-1-propen-1-il]-7-acilamido.
Estos compuestos son agentes antibacterianos. Entre ellos, el
cefprozilo, químicamente ácido (6R,
7R)-7-[2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetamida]-3-[(Z)-propenil]-3-cefem-4-carboxílico
es un antibiótico cefalosporina oralmente eficaz que tiene un
amplio espectro de actividad antibacteriana contra organismos
grampositivos y gramnegativos. El cefprozilo se representa con la
estructura siguiente:
Procedimientos para las preparaciones de
cefprozilo, sus hidratos y compuestos relacionados se describieron
en la patente de EE.UU. Nº 4.727.070, el documento WO 98/04732, el
documento US 4.694.079 y el documento GB 2173798. En la patente de
EE.UU. Nº 4.694.079 se describió un procedimiento para la
preparación del solvato DMF de cefprozilo. En la patente de EE.UU.
Nº 5.608.055 se describió un procedimiento para la preparación de
7-\alpha-acilamino-cefalosporina
mediante la acilación de ácido
7-amino-3-cefem-4-carboxílico
o un derivado del mismo en un disolvente sin halógeno. De acuerdo
con la patente de EE.UU. Nº 4.148.817, la sililación de ácido
[R-(Z)]-[4-hidroxi-\alpha-[(3-metoxi-1-metil-3-oxo-1-propenil)amino]]bencenoacético,
sal de monopotasio (sal de amoxidano) se puede realizar
adecuadamente con hexametildisilazano y yoduro de trimetilsililo y
la sal sigilada se convierte en un anhídrido mixto; y la patente
también describió que el uso de
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida en la
sililación tiene como resultado el desarrollo de color que no se
puede eliminar. Además, el procedimiento según la patente de EE.UU.
Nº 4.148.817 requiere el aislamiento de la sal de amoxidano sigilado
intermedio antes de convertirse en anhídrido
sililado.
sililado.
Todas las patentes mencionadas en lo que
antecede se incorporan en la presente memoria descriptiva por
referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención se proporciona un procedimiento para preparar anhídrido
mixto sigilado de fórmula II:
que comprende hacer reaccionar el
compuesto de fórmula III o una sal del
mismo:
con cloroformiato de etilo de
fórmula
IV:
para obtener el anhídrido mixto de
fórmula
V:
después, sililar el anhídrido mixto
de fórmula V obtenido en lo que antecede con
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida para obtener
el compuesto de fórmula
II:
El anhídrido mixto de fórmula V se puede
preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula III o una sal
del mismo con cloroformiato de etilo en un disolvente orgánico tal
como un disolvente clorado, opcionalmente en presencia de otro
disolvente tal como dimetilformamida. Preferentemente, también se
pueden usar cantidades catalíticas de
N-metil-morfolina y ácido
metanosulfónico.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura
inferior a aproximadamente -20ºC, preferentemente inferior a
aproximadamente -40ºC.
La sililación del anhídrido mixto se lleva a
cano en un disolvente orgánico tal como un disolvente clorado
usando N,O-bis(trimetilsilil)acetamida. Otros
reactivos sibilantes frecuentes tales como hexametildisilazano y
yoduro de trimetilsililo etc., no pudieron similar el anhídrido.
Esto es contrario a la observación (patente de EE.UU. nº 4.148.817)
de que la sililación de ácido
[R-(Z)]-[4-hidroxi-\alpha-[(3-metoxi-1-metil-3-oxo-1-propenil)amino]]bencenoacético,
sal de monopotasio (sal de amoxidano) se puede realizar
adecuadamente con hexametildisilazano y yoduro de trimetilsililo y
el uso de N,O-bis(trimetilsilil)acetamida tiene
como resultado en el desarrollo de color que no se puede eliminar.
Por tanto, la sililación de la sal de amoxidano es diferente de la
sililación del anhídrido mixto de fórmula II.
Además, el nuevo procedimiento no requiere el
aislamiento de intermedios, mientras que el procedimiento de la
técnica anterior (patente de EE.UU. Nº 4.148.817 requiere el
aislamiento de la sal de amoxidano sigilada intermedia antes de
convertirse en el anhídrido sigilado.
El compuesto de fórmula III usado como material
de partida está comercialmente disponible.
El uso de anhídrido mixto sililado de fórmula II
en la preparación de cefprozilo y sus sales farmacéuticamente
aceptables es también nuevo.
El cefprozilo y sus sales farmacéuticamente
aceptables también incluyen sus hidratos o solvatos. El uso del
compuesto sigilado de fórmula V en la preparación de cefprozilo es
conocido, pero el problema con el uso del compuesto es la
autoacilación que tiene como resultado la formación de la impureza
correspondiente. De este modo, esto requiere un estricto control de
la cantidad relativa de este compuesto y un estricto control de la
adición del compuesto al compuesto de fórmula VI con el fin de
evitar la autoacilación. El uso del compuesto de fórmula II
protegido con sililo evita la autoacilación y, de este modo, el
control estricto de la cantidad del intermedio protegido con sililo
no se requiere y la adición controlada del reactante no se requiere;
y, de este modo, el uso del compuesto protegido con sililo de
fórmula II en la preparación de cefprozilo es prácticamente
ventajoso. El uso de fórmula II en la preparación de cefprozilo
puede formularse en el esquema que se muestra a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción entre el compuesto sigilado de
fórmula II y el compuesto de fórmula VI se lleva a cabo en
disolventes clorados, tales como cloruro de metileno.
Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a -50ºC a 40ºC, más
preferentemente a -40ºC a 25ºC.
Se ha descubierto que el anhídrido mixto
sililado de fórmula II no reacciona con el compuesto de fórmula VI
en disolventes tales como acetonitrilo o disolvente de hidrocarburo
tal como ciclohexano.
La desprotección del grupo protegido con sililo
y N-protegido del compuesto de fórmula VII obtenido
en lo que antecede puede llevarse a cabo, preferentemente, con
solución de ácido clorhídrico acuoso para obtener el compuesto de
fórmula I.
El compuesto de fórmula I (cefprozilo) puede
aislarse y convertirse en hidratos, solvatos y sales
farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos conocidos.
El compuesto de fórmula I se precipita,
preferentemente, en la masa de reacción en forma del solvato de
dimetilformamida (solvato DMF de cefprozilo) ajustando el pH de la
masa de la reacción a aproximadamente 5,5 a 7,0 con una base, tal
como amoniaco, en presencia de dimetilformamida.
El solvato DMF de cefprozilo se puede convertir
en hidratos o solvatos de cefprozilo; o en una sal farmacéuticamente
aceptable mediante un procedimiento conocido.
El compuesto de fórmula VI usado como material
de partida se puede preparar mediante procedimientos conocidos, por
ejemplo como se describe en la patente de EE.UU. Nº 4.694.079.
\newpage
A continuación se describirá más la invención
mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplo preparativo
1
El
7-fenilacetamido-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de p-metoxibencilo (100 g) se suspende en una mezcla
de cloruro de metileno (600 ml) y agua (600 ml), después se añaden
yoduro sódico (32,32 g) y trifenilfosfina (56,5 g) a 25ºC, y el
contenido se agita durante 1 hora 30 minutos a 25ºC. Después, se
separan las capas, La capa orgánica resultante se enfría hasta 0ºC
y, después, se añade una solución al 1,5% de hidróxido sódico (600
ml). El contenido se agita durante 1 hora a 0ºC, se separan las
capas y se lava la capa orgánica resultante con solución de cloruro
sódico saturado (2 l). Después, la capa orgánica se enfría hasta
-10ºC, se añaden alcohol isopropílico (700 ml), agua (500 ml) y
acetaldehído (90,65 g) y se agita durante 20 horas. La masa de
reacción se trata con metabisulfito sódico, se agita durante 10
minutos y se separa. A la masa de reacción se añaden cloruro de
metileno, alcohol isopropílico (400 ml) y agua (200 ml) destilados y
se agitan durante 2 horas a 0-5ºC. Después, el
sólido separado se filtra y se seca al vacío para dar 70 g de
7-fenilacetamido-3-(Z/E-propen-1-il)-3-cefem-4-carboxilato
de p-metoxibencilo.
Ejemplo preparativo
2
Al cloruro de metileno (625 ml) se añade
pentacloruro fosforoso (136 g) a 25ºC a 30ºC, se enfría hasta 15ºC
en atmósfera de N_{2} y, después, se añade piridina (45 g) durante
30 minutos a 15-20ºC. El contenido se agita durante
5 minutos, se enfría hasta -12ºC y después se agita durante 20
minutos a -12ºC. Después se añade
7-fenilacetamido-3-(Z/E-propen-1-il)-3-cefem-4-carboxilato
de p-metoxibencilo (125 g, obtenido como en el
ejemplo 1) a la masa de reacción a -12ºC, se agita durante 1 hora 30
minutos a -12ºC y después se enfría a -25ºC. A la masa de reacción
se añade 1,3-propanodiol (125 ml) durante 30 minutos
a -25ºC, se agita durante 30 minutos a -25ºC y se añade fenol (500
g) en cloruro de metileno (125 ml) a -25ºC. La masa de reacción se
agita durante 2 horas a -25ºC a -15ºC, se añade agua (500 ml) a
-15ºC a -10ºC y se agita durante 15 minutos. Después se separan las
capas y la capa orgánica se extrae con HCl 2N (2 l). La capa acuosa
total se lava con cloruro de metileno (500 ml), el pH se ajusta a
2,0 con 25% de hidróxido sódico a 0-5ºC y se agita
durante 1 hora a la misma temperatura. Después, el sólido separado
se filtra y se lava con acetona (250 ml) para dar 41,25 g de ácido
7-amino-3-(Z/E-propen-1-il)-3-cefem-4-carboxílico
(que contiene 8,8% de isómero E).
Ejemplo
Etapa
I
A una suspensión de ácido
7-amino-3-(Z/E-propen-1-il)-3-cefem-4-carboxílico
(30 g, obtenido como en el ejemplo preparativo 2) en cloruro de
metilo (120 ml) se añade disilazano de hexametilo (19,8 ml),
clorosilano de trimetilo (12,6 ml) e imidazol (300 mg) y el
contenido se calienta hasta reflujo durante 4 horas. Después, la
solución resultante se enfría hasta -15ºC en atmósfera de nitrógeno
para dar éster trimetilsilílico de [ácido
7-trimetilsililamino-3-(Z/E-propen-1-
il)-3-cefem-4-carboxílico].
Etapa
II
Al ácido
[R-(Z)]-[4-hidroxi-\alpha-[(3-metoxi-1-metil-3-oxo-1-propenil)amino]]bencenoacético
se añade cloruro de metileno (180 ml), se añade sal de monopotasio
(43,5 g) enfriada hasta -20ºC y dimetilformamida (160 ml) se añade
a -20ºC. Después, se añaden ácido metanosulfónico (0,4 m) y
N-metilmorfolina (0,44 ml). El contenido se enfría
hasta -50ºC a -60ºC, se añade cloroformiato de etilo (4 ml) y se
agita durante 1 hora 30 minutos. A la masa de reacción se añade
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (39
ml), se agita durante 30 minutos y, a esta solución, se añade éster
trimetilsilílico de
[7-trimetilsililamino-3-(Z/E-propen-1-il)-3-cefem-4-carboxílico
obtenido en la etapa. El contenido se agita durante 3 horas, se
añade ácido clorhídrico 2N (120 ml) y las capas se separan.
Después, se añade la mezcla de dimetilformamida (300 ml) y acetona
(75 ml), se añade carbono (3 g) y se agita durante 30 minutos. La
masa de reacción filtrada se lava con 150 ml de dimetilformamida y
el pH se ajusta a 6-6,5 con una solución de
NH_{3}. Después, el sólido precipitado se filtra, se lava con
dimetilformamida y acetona, y se seca al vacío a 40ºC para dar 58 g
de solvato de dimetilformamida de cefprozilo (1,5 moles de
dimetilformamida por mol de cefprozilo.
Etapa
III
La mezcla de solvato de dimetilformamida de
cefprozilo (58 g, obtenidos en la etapa II) y agua (100 ml) se
agita durante 1 hora, se filtra, se lava con acetona (100 ml) y se
seca al vacío a 40-45ºC para dar 40 g de
monohidrato de cefprozilo (que contiene 10% de isómero E).
Claims (9)
1. Un procedimiento para preparar anhídrido
mixto sililado de fórmula II:
que comprende hacer reaccionar el
compuesto de fórmula III o una sal del
mismo:
con cloroformiato de etilo de
fórmula
IV:
para obtener el anhídrido mixto de
fórmula
V:
después, sililar el anhídrido mixto
de fórmula V obtenido en lo que antecede con
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida para obtener
el compuesto de fórmula
II.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el anhídrido mixto de fórmula V se
prepara haciendo reaccionar ácido
[R-(Z)]-[4-hidroxi-\alpha-[(3-metoxi-1-metil-3-oxo-1-propenil)amino]]bencenoacético,
sal de monopotasio (sal de amoxidano) con cloroformiato de etilo en
un disolvente clorado.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el disolvente clorado es cloruro de
metileno.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia
de dimetilformamida junto con dicho disolvente clorado.
5. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 2-4, en el que se usan las
cantidades catalíticas de N-metilmorfolina y ácido
metanosulfónico.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la reacción entre el compuesto de
fórmula III o su sal y el cloroformiato de etilo se lleva a cabo a
una temperatura inferior a aproximadamente -20ºC.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que la reacción se lleva a cabo a una
temperatura inferior a aproximadamente -40ºC.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la sililación del anhídrido mixto se
lleva a cabo en un disolvente clorado.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que el disolvente clorado es cloruro de
metileno.
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