ES2219874T3 - Proceso de purificacion. - Google Patents
Proceso de purificacion.Info
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Abstract
S-mercapto-benzo-tiazolilester cristalino del ácido 2- {(}aminotiazol-4-il{-2-{(}tercbutoxicarbonilmetoxiimino{acético en forma de un solvato de N,N-dimetilacetamida; una sal cristalina de un ácido 7-{[}2-{(}aminotiazol-4-il{-2- {(}carboximetoxiimino{acetamido{]}-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico con una amina de fórmula N(R{sub,1})(R{sub,2})(R{sub,3}), en la que R{sub,1}, R{sub,2} y R{sub,3} tienen varios significados, una sal cristalina de adición de ácido sulfúrico de un ácido 7-{[}2-{(}2- aminotiazol-4-il{-2-carboximetoxiimino{acetamido{]}-3-vinil-3- cefem-4-carboxílico; y el uso de estas sales en la producción de cefixima, por ejemplo, en forma de trihidrato.
Description
Proceso de purificación.
La presente invención se refiere a un proceso
para la purificación de cefixima.
La cefixima de fórmula
por ejemplo, en forma de un trihidrato, es un
moderno antibiótico de cefalosporina disponible por vía oral que
tiene excelentes propiedades antibacterianas y una alta estabilidad
frente a las \beta-lactamasas (véase, por ejemplo,
H. Yamanaka et al., J. Antibiotics (1985), 38(12),
pág.
1738-1751).
De acuerdo con la técnica antecedente, la
cefixima puede, por ejemplo, producirse por reacción de un ácido
7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico,
por ejemplo, de fórmula
en la que R_{5} y R_{6} representan hidrógeno
o un grupo saliente y R_{7} representa hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, alquilarilo, arilo o arilalquilo; tal como ácido
7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de
fórmula
con un ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acético
de
fórmula
en la que R_{9} representa alquilo,
cicloalquilo, alquilarilo, arilo o arilalquilo y R_{10} y
R_{11} representan hidrógeno, sililo o acilo, por ejemplo, en una
forma reactiva, tal como S-mercaptobenzotiazolil
éster del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxi-carbonilmetoxiimino)acético
de
fórmula
para dar un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico,
por ejemplo de
fórmula
en la que R_{7}, R_{9}, R_{10} y R_{11}
son como se han definido anteriormente, por ejemplo, ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de
fórmula
y retirar por división un grupo R_{9}, tal como
terc-butilo y, si está presente, cualquiera de
R_{7} y/o R_{11} que no sea hidrógeno, para obtener la cefixima
de fórmula II, por ejemplo en forma de un
trihidrato.
Los procesos de la técnica anterior pueden tener
desventajas.
Un compuesto de fórmula IA, por ejemplo de
fórmula I, puede obtenerse en forma amorfa. Se ha descubierto que,
debido a su alta solubilidad, disolventes tales como éteres que
tienen en general un efecto solubilizante bajo se usan para su
aislamiento, por ejemplo, de acuerdo con el documento EP 030 630
(véase, por ejemplo el ejemplo 53), y de esta forma pueden
precipitarse los subproductos indeseados que se han retirado por
separación junto a un compuesto de fórmula IA, por ejemplo, de
fórmula I. El aislamiento de un compuesto de fórmula IA, por
ejemplo de fórmula I, en forma de ácido libre también puede
realizarse en agua pero la retirada del agua provoca dificultades en
un proceso de secado posterior.
La retirada de los grupos protectores de un
compuesto de fórmula IA, por ejemplo, de fórmula I en condiciones
ácidas para obtener cefixima puede provocar dificultades, por
ejemplo, la purificación debe realizarse por cromatografía como se
describe, por ejemplo, en H. Yamanaka et al., J. Antibiotics
(1985), 38(12), pág. 1738-1751) (rendimiento
del 34,1%) y en los documentos AU 9526702 (WO 95/33753). De acuerdo
con el documento EP 030 630, ejemplo 168, la cefixima se precipita
después de la retirada por división de los grupos protectores
mediante la adición de diisopropil éter que tiene en general un
efecto solubilizante bajo y de esta forma los subproductos
indeseados pueden precipitarse adicionalmente.
De acuerdo con la presente invención,
sorprendentemente se ha descubierto un nuevo proceso para la
producción de cefixima en forma altamente pura. El proceso de
acuerdo con la presente invención puede evitar las desventajas de la
técnica antecedente, por ejemplo, mediante la provisión de
intermedios, tales como sales cristalinas de fórmula IA o IIA con
una amina de fórmula VI o con ácido sulfúrico, que puede tener un
efecto de purificación alto sobre la cefixima de producto
final.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un proceso para la producción de cefixima de fórmula II, que
comprende
a. hacer reaccionar un ácido
7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
protegido o desprotegido de fórmula IIIA, donde R_{5} y R_{6}
representan hidrógeno o un grupo saliente y R_{7} representa
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilarilo, arilo, arilalquilo o
sililo, por ejemplo, ácido
7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula III; por ejemplo en forma libre o en forma de una sal,
con un ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxi-imino)acético
protegido o desprotegido de fórmula IVA, en la que R_{9}
representa alquilo, cicloalquilo, alquilarilo, arilo o arilalquilo,
R_{10} representa hidrógeno y R_{11} representa hidrógeno,
sililo o acilo, por ejemplo S-mercaptobenzotiazolil
éster del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético
del fórmula IV; por ejemplo, en forma libre o en forma de sal y/o
en forma de un solvato, por ejemplo, un solvato de
N,N-dimetilacetamida; para dar un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)-acetamido]--3-vinil-3-cefem-4-carboxílic
protegido o desprotegido de fórmula IA en la que R_{7}, R_{9},
R_{10} y R_{11} son como se han definido anteriormente, por
ejemplo, en forma libre o en forma de una sal, por ejemplo ácido
7-[2-aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula I;
b. hacer reaccionar un ácido
7-[2-aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula IA, en la que R_{7}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son
como se han definido anteriormente, por ejemplo, ácido
7-[2-aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula I, con una amina de fórmula
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3}
independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, alquilarilo, arilo o aralquilo, para dar una sal
cristalina de un compuesto de fórmula IA, donde R_{7}, R_{9},
R_{10} y R_{11} son como se han definido anteriormente, por
ejemplo de fórmula I, con un amina de fórmula VI, en la que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido
anteriormente,
c. hacer reaccionar dicha sal cristalina de un
compuesto protegido o desprotegido de fórmula IA como se ha
obtenido en la etapa b, en la que R_{7}, R_{9}, R_{10} y
R_{11} son como se han definido anteriormente, con ácido sulfúrico
para obtener un ácido
7-[2-aminotiazol-4-il)-2-
(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico,
por ejemplo de fórmula
en la que R_{7}, R_{10} y R_{11} son como
se han definido anteriormente, por ejemplo un ácido
7-[2-aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula II, en forma de una sal de adición de ácido sulfúrico
cristalina y, si se
desea,
d. convertir una sal de adición de ácido
sulfúrico de un compuesto protegido o desprotegido de fórmula IIA,
en la que R_{9}, R_{10} y R_{11} son como se han definido
anteriormente, por ejemplo una sal de adición de ácido sulfúrico de
un compuesto de fórmula II, en cefixima de fórmula II, por ejemplo
en forma de un solvato, tal como un hidrato, por ejemplo
trihidrato.
Cualquier compuesto de partida descrito en este
documento puede producirse como se ha descrito en este documento o
de acuerdo con, por ejemplo, métodos análogos conocidos.
Etapa
a
Puede realizarse como se indica a
continuación:
Un ácido
7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico,
por ejemplo de fórmula IIIA, en la que R_{5} y R_{6}
representan hidrógeno o un grupo saliente incluyendo, por ejemplo,
un grupo sililo, por ejemplo R_{5} representa hidrógeno y R_{6}
representa hidrógeno o un grupo sililo, preferiblemente hidrogeno; y
R_{7} representa un grupo como, por ejemplo, el descrito para un
grupo correspondiente en, por ejemplo, H. Yamanaka et al.,
J. Antibiotics (1985), 38(12), pág.
1738-1751, en el documento AU 9526702 (WO 95/33753)
y en el documento EP 030 630, el contenido de los cuales se
incorpora en este documento como referencia y, por ejemplo,
incluyendo hidrógeno, alquilo, tal como alquilo inferior, por
ejemplo terc-butilo, cicloalquilo, alquilarilo, por
ejemplo (alquil inferior)arilo, arilalquilo, por ejemplo
benzhidrilo o sililo; tal como hidrógeno, alquilo o aralquilo,
preferiblemente hidrógeno; en forma libre o en forma de una sal,
por ejemplo una sal de adición de ácidos, en el caso en el que
R_{7} representa hidrógeno, en forma de una sal del grupo de ácido
carboxílico con una base, por ejemplo, una sal de amina;
preferiblemente en forma de una sal de amina; incluyendo, por
ejemplo, un compuesto de fórmula III; puede hacerse reaccionar con
un ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acético,
por ejemplo de fórmula IVA, en la que R_{9}, R_{10} y R_{11}
representan un grupo tal como por ejemplo el descrito para un grupo
correspondiente en, por ejemplo, H. Yamanaka et al., J.
Antibiotics (1985), 38(12), pág. 1738-1751,
en el documento AU 9526702 (WO 95/33753) y en el documento EP 030
630; cuyo contenido se incorpora en este documento como referencia;
e incluyendo en el significado de R_{9} alquilo, cicloalquilo,
alquilarilo, arilo o arilalquilo, preferiblemente alquilo, tal como
alquilo inferior, por ejemplo butilo tal como
terc-butilo; y en el significado de R_{10} y
R_{11} hidrógeno, sililo o acilo, por ejemplo, R_{10} representa
hidrógeno y R_{11} representa hidrógeno, sililo o acilo, por
ejemplo, formilo, alcanoílo, tal como acetilo o aralcanoílo, tal
como benzoílo, preferiblemente formilo o hidrógeno, por ejemplo
hidrógeno;
por ejemplo, en forma de un derivado activo de un
ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)-acético
tal como se describe por ejemplo en H. Yamanaka et al., J.
Antibiotics (1985), 38(12), pág. 1738-1751,
en el documento AU 9526702 (WO 95/33753), en el documento EP 030
630 y en el documento US 5.003.073, cuyo contenido se incorpora en
este documento como referencia; en forma libre, y en forma de sal
y/o forma de solvato; preferiblemente con
S-mercaptobenzotiazolil éster del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxi-carbonilmetoxiimino)acético
de fórmula IV, por ejemplo, en forma de solvato, tal como en forma
de un solvato de N,N-dimetilacetamida.
Se ha descubierto que un solvato de
N,N-dimetilacetamida de un compuesto de fórmula IV
es particularmente útil en un proceso de la presente invención
debido a que puede obtenerse en forma altamente pura, por ejemplo,
cristalina, y puede usarse tal cual, por ejemplo, en una reacción,
por ejemplo de acilación, de un ácido
3-vinil-3-cefem-4-carboxílico.
Un solvato de N,N-dimetilacetamida de un compuesto
de fórmula IV puede obtenerse disolviendo
S-mercaptobenzotiazolil éster del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético
en N,N-dimetilacetamida a una temperatura
apropiada, por ejemplo a aproximadamente la temperatura ambiente,
tal como a la temperatura ambiente. En la mezcla de reacción puede
haber un anti-disolvente, tal como un nitrilo, por
ejemplo acetonitrilo, un éster, tal como acetato de etilo, un éter,
tal como metil-terc-butil éter o
agua. Un compuesto de fórmula IV en forma de un solvato de
N,N-dimetilacetamida puede cristalizar. La cantidad
de solvato de N,N-dimetilo no es crítica.
Convenientemente, pueden usarse por gramo de un compuesto de
fórmula I, por ejemplo de 0,5 ml a 4 ml, preferiblemente de 1 ml a
3 ml, tal como de 1,5 ml a 2,5 ml de
N,N-dimetilacetamida. También puede aislarse el
S-mercaptobenzotiazolil éster del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético
directamente de una mezcla de reacción para su producción,
obtenible por ejemplo, de una reacción de ácido
2-aminotiazol-4-il)-2-terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético
con disulfuro de benzotiazolilo y trifenilfosfina, en forma de, por
ejemplo, un solvato de N,N-dimetilacetamida
cristalino.
Un compuesto cristalino en fórmula IV obtenido
puede aislarse, por ejemplo, retirándolo por filtración. Un
compuesto de fórmula IV en forma de un solvato de
N,N-dimetilacetamida es nuevo y también forma parte
de la presente invención.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un proceso como se ha descrito anteriormente en el que
un S-mercaptobenzotiazolil éster del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético
por ejemplo de fórmula IV, por ejemplo en forma de un solvato de
N,N-diacetamida;
y S-mercaptobenzotiazolil éster
del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético,
por e-
jemplo de fórmula IV, en forma de un solvato de N,N-dimetilacetamida.
jemplo de fórmula IV, en forma de un solvato de N,N-dimetilacetamida.
Una reacción de un ácido
7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
con un ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboxime-
toxiimino)acético puede realizarse de forma convencional, por ejemplo, de acuerdo con un método análogo al descrito, por ejemplo, en H. Yamanaka et al., J. Antibiotics (1985), 38(12), pág. 1738-1751, en el documento AU 9526702 (WO 95/33753), en el documento EP 030 630 y en el documento US 5.003.073.
toxiimino)acético puede realizarse de forma convencional, por ejemplo, de acuerdo con un método análogo al descrito, por ejemplo, en H. Yamanaka et al., J. Antibiotics (1985), 38(12), pág. 1738-1751, en el documento AU 9526702 (WO 95/33753), en el documento EP 030 630 y en el documento US 5.003.073.
En una realización preferida de la presente
invención, un ácido
7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico,
por ejemplo de fórmula III, por ejemplo en forma de una sal, tal
como una sal de amina, incluyendo por ejemplo, una sal con una amina
terciaria, tal como trietilamina o tributilamina, una amidina tal
como
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN) o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) o una guanidina tal como tetrametil guanidina,
preferiblemente trietilamina;
puede hacerse reaccionar en un disolvente
orgánico, incluyendo, por ejemplo un hidrocarburo halogenado tal
como diclorometano, un éster tal como acetato de etilo o acetato de
butilo y una cetona, tal como metil isobutil cetona,
preferiblemente un éster, tal como acetato de etilo; y, si se desea,
en presencia de un co-disolvente, tal como un
alcohol, por ejemplo, etanol o metanol, agua o una amida tal como
dimetilformamida, preferiblemente agua; o mezclas de disolventes
individuales, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente;
con un ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acético,
por ejemplo en forma de un derivado reactivo, tal como un
S-mercaptobenzotiazolil éster del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético,
por ejemplo, de fórmula IV, por ejemplo en forma de un solvato de
N,N-dimetilacetamida;
a temperaturas apropiadas, por ejemplo, por
debajo de, aproximadamente a, o por encima de la temperatura
ambiente; tal como de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC,
por ejemplo, de 0ºC a 60ºC; tal como de 10ºC a 50ºC, por ejemplo, a
la temperatura ambiente.
Puede obtenerse un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula IA, por ejemplo un compuesto de fórmula I, por ejemplo,
en forma de una sal con una amina, por ejemplo una amina
terciaria.
Para el aislamiento de un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico,
por ejemplo, de fórmula IA, tal como de fórmula I, puede añadirse
agua a la mezcla de reacción, por ejemplo, en presencia de una base,
tal como una amina, un bicarbonato o un hidróxido, por ejemplo de
potasio o de sodio. Las fases formadas pueden separarse. La fase
acuosa puede contener un compuesto de fórmula I, por ejemplo en
forma de una sal, por ejemplo con una amina, por ejemplo una amina
terciaria. La mezcla acuosa puede acidificarse, por ejemplo para
obtener un pH de 1,5 a 3, por ejemplo de 2 a 2,5, por ejemplo, por
la adición de un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico, por
ejemplo ácido fosfórico; si se desea, puede añadirse un disolvente
orgánico, por ejemplo un disolvente como se ha descrito
anteriormente, preferiblemente acetato de etilo, y la fase acuosa y
orgánica pueden separarse. La fase orgánica puede contener un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico,
por ejemplo de fórmula IA, por ejemplo un compuesto de fórmula I,
en forma libre. Cualquier R_{7} y/o R_{11} que sea distinto de
hidrógeno, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, puede
dividirse según sea apropiado, por ejemplo, según los métodos
convencionales, para obtener un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
en el que el grupo de amina en el anillo de tiazolilo y/o el grupo
carboxílico en la posición 4 puede ser libre, por ejemplo, un
compuesto de fórmula I.
Etapa
b
Puede realizarse como se indica a
continuación:
Un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico,
por ejemplo de fórmula IA, en la que R_{7}, R_{9}, R_{10} y
R_{11} son como se han definido anteriormente, en forma libre o en
forma de sal, por ejemplo ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(butoxicarbonilmetoxiimino)-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula I, puede hacerse reaccionar con una amina de fórmula VI,
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido
anteriormente, por ejemplo R_{1}, R_{2} y R_{3}
independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, aralquilo, arilo o alquilarilo, por ejemplo hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo o aralquilo, tal como hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo. Preferiblemente, cada uno de R_{1}, R_{2} y
R_{3} representa cicloalquilo o alquilo, preferiblemente alquilo,
por ejemplo alquilo inferior; tal como etilo; o R_{1} y R_{2}
representan alquilo o cicloalquilo, preferiblemente cicloalquilo y
R_{3} representa hidrógeno; o R_{1} y R_{2} representan
hidrógeno y R_{3} representa alquilo o cicloalquilo,
preferiblemente alquilo, tal como alquilo (con 1 a 12 átomos de
carbono); usando, por ejemplo, por equivalente de un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
aproximadamente, por ejemplo de 1 a 3, preferiblemente de 1 a 2
equivalentes de una amina de fórmula VI;
por ejemplo, en presencia de un disolvente
orgánico, incluyendo por ejemplo un éster, por ejemplo un éster de
ácido acético, tal como acetato de etilo o acetato de butilo, una
cetona, por ejemplo una dialquilcetona, tal como metil isobutil
cetona y un hidrocarburo clorado, tal como un alcano clorado, por
ejemplo diclorometano; si se desea, en presencia de un
co-disolvente tal como un alcohol, por ejemplo
metanol, etanol, e isopropanol o agua. Una temperatura de reacción
apropiada incluye una temperatura por debajo de, aproximadamente a,
o por encima de la temperatura ambiente; tal como de
aproximadamente 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente
usado, por ejemplo, en las condiciones de reacción,
preferiblemente, por ejemplo, en el caso en el que se usa
diclorometano como disolvente, de aproximadamente 0º a
aproximadamente el punto de ebullición del disolvente (mezcla)
incluyendo el diclorometano usado en la mezcla de reacción, tal como
de aproximadamente 10ºC a 50ºC.
Si no se define de otra forma, en este documento
alquilo incluye alquilo (con 1 a 22 átomos de carbono), por ejemplo
alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono), tal como alquilo (con 1 a
12 átomos de carbono), por ejemplo alquilo (con 1 a 10 átomos de
carbono), por ejemplo alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono), tal
como alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo alquilo
(con 1 a 4 átomos de carbono). Alquilo inferior incluye alquilo
(con 1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo alquilo (con 1 a 5
átomos de carbono), por ejemplo alquilo (con 1 a 4 átomos de
carbono). Cicloalquilo incluye cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de
carbono), tal como cicloalquilo (con 4 a 7 átomos de carbono), por
ejemplo cicloalquilo (con 5 a 6 átomos de carbono). Arilo incluye
arilo (con 5 a 18 átomos de carbono), tal como arilo (con 6 a 12
átomos de carbono), preferiblemente fenilo, naftilo, por ejemplo
fenilo. Sililo incluye un grupo protector de sililo, por ejemplo un
grupo protector de sililo convencional, tal como trialquilsililo,
por ejemplo trimetilsililo. Un grupo saliente incluye grupos que
pueden dividirse fácilmente, por ejemplo durante una reacción de
acilación; incluyendo, por ejemplo, un grupo sililo. Un grupo acilo
incluye acilo (con 1 a 24 átomos de carbono), tal como formilo,
alcanoílo, aralcanoílo, aroílo y alquilaroílo, preferiblemente
formilo.
Una sal cristalina de un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
protegido o desprotegido, por ejemplo de fórmula IA, en la que
R_{7}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son como se han definido
anteriormente, por ejemplo, ácido 7-[2-
(aminotiazol-4-il)-2-(butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula I, con una amina de fórmula VI, en la que R_{1},
R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente, puede
aislarse de la mezcla de reacción, por ejemplo, según sea
apropiado, por filtración. El inicio y el final de la
cristalización puede realizarse, por ejemplo, por dilución de la
mezcla de reacción, por ejemplo, con un disolvente como se ha
descrito anteriormente, tal como un disolvente que se usó para la
reacción para obtener la sal de amina; y/o en el caso de un
co-disolvente, por ejemplo se usó un alcohol, por
ejemplo, en la etapa de reacción b., para retirar por destilación
el co-disolvente si es apropiado.
Una sal de un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
protegido o desprotegido, por ejemplo, un compuesto de fórmula IA,
donde R_{7}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son como se han
definido anteriormente, tal como los de la fórmula I, con una amina
de fórmula VI, donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han
definido anteriormente, pueden mejorar la pureza del producto
final, por ejemplo, cefixima, porque se descubrió que se podía
obtener con gran pureza. Una sal cristalina de un compuesto de
fórmula IA con una amina de fórmula VI es nueva y también forma
parte de la presente invención.
En otro aspecto la presente invención proporciona
una sal de un compuesto de fórmula IA protegido o desprotegido,
donde R_{7}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son como se han
definido anteriormente, tal como los de la fórmula I, con una amina
de fórmula VI, donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han
definido anteriormente, por ejemplo, trietilamina,
diciclohexilamina o terc-octilamina; en forma
cristalina.
Una sal cristalina de un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxi-carbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico,
por ejemplo, de un compuesto de fórmula IA, tal como de fórmula I,
con una amina de fórmula VI también se puede obtener directamente a
partir de una mezcla de reacción en una etapa de reacción, por
ejemplo, en presencia de una amina de fórmula VI, sin aislar un
ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
producido por ejemplo, en una etapa de reacción a.
Una sal cristalina de un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico,
por ejemplo, de fórmula IA, donde R_{7}, R_{9}, R_{10} y
R_{11} son como se han definido anteriormente, tal como los de la
fórmula I, con una amina de fórmula VI, se puede convertir en un
ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de alta pureza donde R_{7}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son como
se han definido anteriormente, tal como los de la fórmula I, en
forma libre; por ejemplo, en presencia de un agente ácido, por
ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico. Cualquiera de R_{7} y/o
R_{11} que sea distinto de hidrógeno, por ejemplo, como se ha
descrito anteriormente, se puede retirar, por ejemplo, de la manera
habitual, para obtener un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
donde el grupo amina en el anillo de tiazolilo y/o el grupo
carboxílico en la posición 4 del sistema de anillo puede estar
libre, por ejemplo, para obtener un compuesto de fórmula I.
Etapa
c
Puede realizarse como se indica a
continuación:
Un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico,
por ejemplo, de fórmula IA, donde R_{7}, R_{9}, R_{10} y
R_{11} son como se han definido anteriormente, tal como los de la
fórmula I, por ejemplo, en forma libre o en forma de sal, tal como
en forma de una sal de amina, por ejemplo, en forma de una sal con
una amina de fórmula VI, por ejemplo, como se puede obtener en la
etapa de reacción b., se puede convertir en un compuesto de
fórmula
en la que R_{7}, R_{10} y R_{11} son como
se han definido anteriormente, por ejemplo, un compuesto de fórmula
II en forma libre, en forma de sal y/o solvato, por ejemplo,
hidrato, tal como en forma de monohidrato, por ejemplo, en forma
cristalina, por tratamiento con ácido
sulfúrico;
por ejemplo, en un disolvente orgánico, por
ejemplo, polar, o mezcla de disolventes, incluyendo por ejemplo, un
nitrilo tal como acetonitrilo; si se desea en presencia de un
co-disolvente incluyendo agua, un sulfóxido, por
ejemplo, dimetilsulfóxido o sulfolano, o mezclas de disolventes
individuales, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente; por
ejemplo, en presencia de un ácido, por ejemplo, orgánico, tal como
ácido fórmico o ácido acético. La cantidad de ácido sulfúrico que
se puede usar no es crítica. En principio, por equivalente de un
compuesto de fórmula IA, por ejemplo, de fórmula I, se pueden usar
aproximadamente de 1 a 3, por ejemplo, de 1 a 2 equivalentes. Si se
usa un compuesto de fórmula IA, por ejemplo, de fórmula I, en forma
de una sal con una base tal como una amina, por ejemplo, una amina
de fórmula VI, la cantidad de ácido sulfúrico se puede adaptar, por
ejemplo, por equivalente de amina se puede usar un equivalente de
ácido sulfúrico adicional. Convenientemente, por cada g de ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxi-carbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula IVA, tal como de fórmula IV, se pueden usar, por
ejemplo, de 0,2 ml a 0,6 ml, tal como de 0,3 a 0,4 ml de, por
ejemplo, ácido sulfúrico al 95%. La temperatura de reacción no es
crítica. La temperatura puede estar por debajo de, aproximadamente
a, o por encima de la temperatura ambiente; tal como de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC, por ejemplo, de 0ºC a
80ºC; tal como de 10ºC a 50ºC, por ejemplo, a la temperatura
ambiente. Se pueden usar temperaturas mayores en el caso en el que
R_{7} y/o R_{11} no sean hidrógeno y se pueden retirar para
obtener un compuesto de fórmula II, por ejemplo, escindiendo
simultáneamente R_{7} y/o R_{11} y R_{9} en, por ejemplo, un
compuesto de fórmula IVA.
Cualquiera de R_{7} y/o R_{11} que sea
distinto de hidrógeno, por ejemplo, como se ha descrito
anteriormente, se puede retirar para obtener un compuesto de
fórmula IIA, donde el grupo amina en el anillo de tiazolilo y/o el
grupo carboxílico en la posición 4 del sistema de anillo puede
estar libre, por ejemplo, un compuesto de fórmula II, por ejemplo,
durante el tratamiento con ácido sulfúrico, si fuera apropiado en
presencia de ácido fórmico y/o ácido acético y/o agua, que puede
acelerar la escisión de, por ejemplo, grupos protectores; o por un
método apropiado, por ejemplo, convencional.
Un compuesto de fórmula IIA, donde R_{7},
R_{10} y R_{11} son como se han definido anteriormente, por
ejemplo, un compuesto de fórmula II, en forma de un hidrato, tal
como un monohidrato, puede cristalizar; la adición de un
anti-disolvente a la mezcla de reacción, por
ejemplo, un nitrilo tal como acetonitrilo, puede acelerar la
cristalización. Una sal de adición de ácido sulfúrico de cefixima
de fórmula II se puede obtener en forma de un monohidrato, que se
puede deshidratar, por ejemplo, por secado. Una sal de adición de
ácido sulfúrico de cefixima de fórmula II con un contenido de agua
de menos del 2%, por ejemplo, del 1,3% y menos, se puede obtener,
por ejemplo, por secado al vacío. Una sal de adición de
ácido sulfúrico secada de cefixima de fórmula II, expuesta por
ejemplo, a la humedad atmosférica normal, puede absorber la humedad
atmosférica y se puede obtener una sal de adición de ácido
sulfúrico de cefixima de fórmula II que tiene un contenido de agua
de aproximadamente por ejemplo, 3,4 a 3,6%, que está próximo al
contenido teórico de agua de una sal de adición de ácido de
cefixima en forma de un monohidrato, es decir, el 3,16%.
Sorprendentemente, se puede obtener una sal
cristalina de cefixima de fórmula IIA, tal como de fórmula II, con
ácido sulfúrico en forma de monohidrato en una forma fácil de
aislar en la etapa de reacción c., sorprendentemente de elevada
pureza, por ejemplo, mejorando la pureza de cefixima obtenible en un
proceso de acuerdo con la presente invención. Una sal cristalina de
cefixima de fórmula IIA, por ejemplo, de cefixima de fórmula II,
con ácido sulfúrico, por ejemplo, en forma de un monohidrato es
nueva y también forma parte de la presente invención.
En otro aspecto la presente invención proporciona
una sal de adición de ácido sulfúrico, por ejemplo, en forma de un
solvato, tal como un hidrato, por ejemplo, un monohidrato de un
compuesto de fórmula IIA, donde R_{7}, R_{10} y R_{11} son
como se han definido anteriormente, por ejemplo, cefixima de
fórmula II.
Etapa
d
Puede realizarse como se indica a
continuación:
Puede realizarse la conversión de una sal de
adición de ácido sulfúrico de un compuesto de fórmula IIA, donde
R_{9}, R_{10} y R_{11} son como se han definido
anteriormente, por ejemplo, una sal de adición de ácido sulfúrico de
un compuesto de fórmula II, en cefixima de fórmula II, por ejemplo,
en forma de un solvato, tal como un hidrato, por ejemplo,
trihidrato, por ejemplo, de la manera convencional en una reacción
de conversión de una sal de adición de ácido de un compuesto en
dicho compuesto en forma libre, por ejemplo, en presencia de una
base, por ejemplo, amoniaco, un carbonato, por ejemplo, de sodio o
potasio; un bicarbonato, por ejemplo, de sodio o potasio; un
hidróxido; por ejemplo, de sodio o potasio, por ejemplo, en
solución, por ejemplo, en agua. Se puede obtener una sal disódica,
dipotásica o diamónica de un compuesto de fórmula IIA, por ejemplo,
cefixima de fórmula II. Un compuesto de fórmula IIA, tal como de
fórmula II, puede cristalizar por ejemplo, en forma de un solvato,
por ejemplo, un hidrato, tal como un trihidrato, en presencia de
por ejemplo, por adición de un ácido apropiado, por ejemplo, de
manera convencional y, si se desea, en presencia de un disolvente
orgánico tal como una cetona, por ejemplo, acetona o un alcohol, por
ejemplo, etanol. También puede obtenerse directamente un compuesto
de fórmula IIA, por ejemplo, cefixima de fórmula II, por ejemplo, en
forma de un trihidrato a partir de una mezcla de reacción que
contiene, por ejemplo, un compuesto de fórmula IIA, por ejemplo,
cefixima de fórmula II en forma de una sal de adición de ácido
sulfúrico, por ejemplo, en forma de un hidrato, por ejemplo,
neutralizando el ácido sulfúrico presente en la mezcla de reacción,
por ejemplo, por adición de una base apropiada, por ejemplo, de la
manera convencional.
A partir de un compuesto de fórmula IIA, donde
R_{7}, R_{10} y R_{11} son como se han descrito
anteriormente, cualquier R_{7}, R_{10} y R_{11} que sea
distinto de hidrógeno se puede retirar para obtener un compuesto de
fórmula IIA, donde el grupo amina en el anillo de triazolilo y/o el
grupo carboxílico en la posición 4 del sistema de anillo puede
estar libre, por ejemplo, un compuesto de fórmula II, por ejemplo,
de acuerdo con un método, por ejemplo, convencional, antes de la
conversión de una sal de adición de ácido sulfúrico de un compuesto
de fórmula IIA, por ejemplo, de fórmula II en un compuesto de
fórmula II en forma libre, por ejemplo, en forma de solvato; o
después de dicha conversión.
S-mercaptobenzotiazolil éster del
ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético
en forma de un solvato de N,N-dimetilacetamida; y
una sal cristalina de un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamida]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula IA, donde R_{7}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son como
se ha definido anteriormente, con una amina de fórmula VI, donde
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se ha definido anteriormente; y
una sal de adición de ácido sulfúrico de un compuesto de fórmula
IIA donde R_{7}, R_{10} y R_{11} son como se definen en la
reivindicación 1 son compuestos útiles en un proceso para la
producción de cefixima de fórmula II porque cada uno de estos
compuestos puede mostrar un gran efecto de purificación y cada uno
de estos compuestos puede contribuir a la pureza del producto final
de cefixima en un proceso de acuerdo con la presente invención. De
acuerdo con un proceso de la presente invención se puede obtener
cefixima con una pureza excelente y un proceso de acuerdo con la
presente invención es útil para la purificación de, por ejemplo,
cefixima impura.
En otro aspecto la presente invención proporciona
el uso de S-mercaptobenzotiazolil éster del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético
en forma de un solvato de N,N-dimetilacetamida; y
una sal cristalina de un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamida]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
protegido o desprotegido de fórmula IA, donde R_{7}, R_{9},
R_{10} y R_{11} son como se definen en la reivindicación 1, con
una amina de fórmula VI, donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como
se definen en la reivindicación 1; y de una sal de adición de ácido
sulfúrico de un compuesto de fórmula IIA donde R_{7}, R_{10} y
R_{11} son como se definen en la reivindicación 1 en un proceso
para la producción de cefixima de fórmula II.
En otro aspecto la presente invención proporciona
sales cristalinas de ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxi-carbonilmetoxiimino)acetamida]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula
en la que cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{3}
se refiere a un grupo etilo, o R_{1} y R_{2} son ciclohexilo y
R_{3} es hidrógeno o R_{1} y R_{2} son hidrógeno y R_{3} es
el grupo
terc-octilo.
En otro aspecto la presente invención proporciona
una sal cristalina de cefixima de fórmula
En los siguientes ejemplos, que pueden ilustrar
la invención, pero sin limitar su alcance, todas las temperaturas
se proporcionan en grados centígrados.
Se disuelven 100 g de
S-mercaptobenzotiazolil éster del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético
(pureza del 96,9 en % de área de HPLC) en 200 ml de
N,N-dimetilacetamida. Se cristaliza
S-mercaptobenzotiazolil éster del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético
en forma de un solvato con N,N-dimetilacetamida, el
precipitado se retira por filtración, se lava con acetonitrilo y se
seca. Se obtiene S-mercaptobenzotiazolil éster del
ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético
cristalino en forma de un solvato con
N,N-dimetilacetamida.
Rendimiento: 75,3 g
Pureza HPLC: 99,2 en % de área
P.f. (descomp.): 115-125º
Se suspenden 15 g del ácido
7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
en 300 ml de acetato de etilo. A la mezcla de reacción se le añaden
40 g de S-mercaptobenzotiazolil éster del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético
en forma de un solvato con N,N-dimetilacetamida en
30 ml de agua. A la mezcla de reacción se le añaden gota a gota 8 g
de trietilamina en 30 ml de acetato de etilo durante aproximadamente
1 hora. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 16
horas a temperatura ambiente y se añaden 300 ml de agua. Las fases
formadas se separan. A la fase acuosa se le añaden 200 ml de
acetato de etilo con agitación. El pH de la mezcla resultante se
ajusta a aprox. 2,2 mediante la adición de aprox.
70-80 g de ácido fosfórico al 75%. Las fases se
separan y la fase acuosa se extrae con 200 ml de acetato de etilo.
A las fases combinadas de acetato de etilo se le añaden 12 g de
terc-octilamina en 50 ml de acetato de etilo durante
aproximadamente 30 minutos con agitación. El ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
se cristaliza en forma de una sal con
terc-octilamina, el precipitado se retira por
filtración, se lava con acetonitrilo y se seca. Se obtiene un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
cristalino en forma de una sal con
terc-octilamina.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}): como
en el ejemplo 5 mostrado más adelante.
Se tratan 10 g del ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
en 250 ml de acetato de etilo con aproximadamente 15 ml de metanol
con agitación. Una solución obtenida se trata gota a gota con 2,1 g
de trietilamina en 20 ml de acetato de etilo durante
aproximadamente 20 minutos. El ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
se cristaliza en forma de una sal con trietilamina, se retira por
filtración, se lava con acetato de etilo y se seca. Se obtiene
ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
cristalino en forma cristalina de una sal con trietilamina. P.f.:
Descomposición desde 200º.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}): 7,08
(dd, J = 11,2 y 17,6 Hz, 1H); 6,92 (s, 1H), 5,84 (d, 1H); 5,45 (d,
1H); 5,22 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 4,66 (s, 2H); 3,73 y 3,59 (AB, d,
J = 17,5 Hz, 1H); 3,19 (c, 2H); 1,48 (s, 9H); 1,30 (t, 3H).
Se disuelven 5,1 g del ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
en 50 ml de acetato de etilo, 5 ml de etanol y 0,25 ml de agua a
35ºC. Se añaden 2 ml de diciclohexilamina mientras se agita y la
reacción de reacción se siembra. Cristaliza el ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
en forma de una sal con diciclohexilamina, el precipitado se retira
por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca. Se obtiene
ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxi-imino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
cristalino en forma de una sal con diciclohexilamina.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}): 7,02
(dd, J = 11,2 y 17,2 Hz); 6,92 (s, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,31 (d, 1H);
5,12 (d, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,65 (s, 2H); 3,65 y 3,54 (AB, d, J =
17,3 Hz, 1H); 3,21-3,14 (m, 2H); 2,05 (m, 4H); 1,8
(m, 4H); 1,6 (m, 2H); 1,48 (s, 9H); 1,2-1,4 (m,
10H).
Se disuelven 5,1 g del ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
en 50 ml de acetato de etilo, 10 ml de etanol y 1 ml de agua. La
solución obtenida se calienta a 35ºC y se siembra. Se añade 1,7 ml
de terc-octilamina mientras se agita. El ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
se cristaliza en forma de una sal con
terc-octilamina, se retira por filtración, se lava
con acetato de etilo y se seca. Se obtiene el ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
cristalino en forma de una sal con
terc-octilamina.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}): 7,02
(dd, J = 11,2 y 17,7 Hz, 1H); 6,92 (s, 1H); 5,79 (d, 1H), 5,32 (d,
1H); 5,13 (d, 1H); 5,11 (d, 1H); 4,65 (s, 2H); 3,66 y 3,55 (AB, d,
J = 17,3 Hz, 1H); 1,66 (s, 2H); 1,49 (s, 9H); 1,43 (s, 6H); 1,06
(s, 9H).
Se suspenden 20 g del ácido
7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
a temperatura ambiente en 200 ml de diclorometano. A la mezcla de
reacción se le añaden 45 g de
S-mercaptobenzotiazolil éster del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético,
4 ml de agua y 10 g de trietilamina y la mezcla se calienta a
reflujo de aproximadamente 30º a 35º. Se obtiene una solución casi
transparente aproximadamente a las 3,5 horas. Se añaden 5 ml de
metanol y la mezcla se filtra. El filtrado se calienta a
aproximadamente 35º y se añade una solución de 22 g de
terc-octilamina en 100 ml de diclorometano. La
cristalización comienza, por ejemplo, después del sembrado. Se
retiran por destilación aproximadamente 100 ml de disolvente y se
añaden simultáneamente 200 ml de diclorometano. La suspensión
obtenida se enfría a -10ºC. El ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
precipita en forma de una sal con terc-octilamina
cristalina, se retira por filtración, se lava con diclorometano
enfriado (-20ºC) y se seca. Se obtiene el ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
cristalino en forma de una sal con
terc-octilamina.
P.f.: 190º (descomp.)
Contenido de subproductos: 0,23%
Contenido de cefixima libre: 0,03%
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}): como
se describe en el ejemplo 5.
Se suspendieron 10 g del ácido
7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
en 100 ml de diclorometano y la suspensión obtenida se enfría a
0ºC. A la mezcla de reacción se le añaden 10 ml de agua y 10 g de
trietilamina. La temperatura de la mezcla de reacción se ajusta a
aprox. 20ºC y se añaden 22 g de
S-mercaptobenzotiazolil éster del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético.
La mezcla de reacción se agita adicionalmente durante 3 horas a
temperatura ambiente. El ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
precipita en forma de una sal con trietilamina, se retira por
filtración, se agita en 100 ml de diclorometano, se retira por
filtración y se seca. Se obtiene el ácido
7-[2-aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
en forma de una sal con trietilamina.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}): como
se describe en el ejemplo 3.
Ejemplo de
referencia
Se añaden, con agitación, 0,982 kg de
trietilamina y 2,56 kg de S-mercaptobenzotiazolil
éster del ácido 2-(amino-
tiazol-4-il)-2-(terc-butoxi-carbonilmetoxiimino)acético a una mezcla enfriada a 10º de 1,044 kg del ácido 7-amino-3-vinil-cefem-4-carboxílico, 25,4 l de acetato de etilo, 0,94 l de agua y 2,4 l de metanol. La mezcla de reacción obtenida se enfría a 2º y se agita durante 20 horas. Se obtiene una solución transparente, que se mezcla con 23,4 l de agua y se agita durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 20º. Se añade ácido clorhídrico 3,5 N y se ajusta a un pH entre aproximadamente 2,0 y 2,3. Las fases formadas se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. A las fases de acetato de etilo combinadas se le añaden 0,234 kg de carbono activado con agitación y el carbono activado se filtra. Al filtrado se le añaden 23,41 l de agua y el pH se ajusta a 8,0 por la adición de aproximadamente 0,93 l de una solución de hidróxido sódico 5 N. Las fases se separan y la fase orgánica se eextrae con agua. Las trazas de acetato de etilo en la mezcla se retiran por evaporación. La fase acuosa se mezcla con 0,053 kg de carbono activado con agitación y el carbono activado se retira por filtración. A la mezcla de reacción se le añade ácido clorhídrico 6 N y se ajusta a un pH de aproximadamente 2,3. La suspensión se enfría a 5º y se agita durante 30 minutos a esta temperatura. El ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico se precipita, se aísla por centrifugación, se lava con agua y se seca. Se obtiene ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico en forma de un sólido.
tiazol-4-il)-2-(terc-butoxi-carbonilmetoxiimino)acético a una mezcla enfriada a 10º de 1,044 kg del ácido 7-amino-3-vinil-cefem-4-carboxílico, 25,4 l de acetato de etilo, 0,94 l de agua y 2,4 l de metanol. La mezcla de reacción obtenida se enfría a 2º y se agita durante 20 horas. Se obtiene una solución transparente, que se mezcla con 23,4 l de agua y se agita durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 20º. Se añade ácido clorhídrico 3,5 N y se ajusta a un pH entre aproximadamente 2,0 y 2,3. Las fases formadas se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. A las fases de acetato de etilo combinadas se le añaden 0,234 kg de carbono activado con agitación y el carbono activado se filtra. Al filtrado se le añaden 23,41 l de agua y el pH se ajusta a 8,0 por la adición de aproximadamente 0,93 l de una solución de hidróxido sódico 5 N. Las fases se separan y la fase orgánica se eextrae con agua. Las trazas de acetato de etilo en la mezcla se retiran por evaporación. La fase acuosa se mezcla con 0,053 kg de carbono activado con agitación y el carbono activado se retira por filtración. A la mezcla de reacción se le añade ácido clorhídrico 6 N y se ajusta a un pH de aproximadamente 2,3. La suspensión se enfría a 5º y se agita durante 30 minutos a esta temperatura. El ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico se precipita, se aísla por centrifugación, se lava con agua y se seca. Se obtiene ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico en forma de un sólido.
Contenido por HPLC: 85,9%; H_{2}O: 4,3%;
cefixima libre: 1,6%.
Pureza en % de área de HPLC: 92,84%
A una mezcla de 40 g de
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico,
40 ml de ácido fórmico y 400 ml de acetonitrilo, se le añaden 12 ml
de H_{2}SO_{4} al 95% a temperatura ambiente. Cristaliza una sal
de adición de ácido sulfúrico del ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
en forma de un monohidrato, se retira por filtración, se lava con
acetonitrilo y se seca. Se obtiene una sal de adición de ácido
sulfúrico cristalina del ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxi-imino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
en forma de un monohidrato.
| Contenido de cefixima: | 76,3% (HPLC) |
| Contenido de H_{2}SO_{4}: | 19,0% (cromatografía iónica) |
| Contenido de acetonitrilo: | 0,84% (GC) |
| Contenido de agua: | 1,3% (KF) |
Una parte del ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiimino)-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
en forma de un monohidrato, obtenido después del secado se
equilibra en aire durante una noche. Contenido de agua: 3,4%
(KF).
A una solución de 20 g del ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
en forma de una sal con terc-octilamina, se le
añaden 20 ml de ácido fórmico y 200 ml de acetonitrilo. Se añaden
gota a gota 8 ml de H_{2}SO_{4} al 95% durante 5 minutos y la
mezcla se siembra y se agita a temperatura ambiente y en un baño de
hielo. Cristaliza una sal de adición de ácido sulfúrico del ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
en forma de un monohidrato, se retira por filtración, se lava con
acetonitrilo y se seca. Se obtiene una sal de adición de ácido
sulfúrico del ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxi-imino)acetamido]-3-vinil-3-
cefem-4-carboxílico en forma de un
monohidrato.
| Pureza (HPLC): | 99% (en % de área de HPLC) |
| Contenido de cefixima: | 75,7% (HPLC) |
| Contenido de H_{2}SO_{4}: | 18,6% (cromatografía iónica) |
| Contenido de acetonitrilo: | 1,8% (GC) |
| Contenido de agua: | 1,9% (KF) |
Se suspenden 14,87 g de una sal de adición de
ácido sulfúrico del ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
en forma de un monohidrato en 148 ml de agua y se añade amoniaco
diluido para ajustar a un pH de 6,0. Se añaden 2,97 g de carbono
activado, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y
el carbono activado se retira por filtración. El filtrado se diluye
con agua para dar un volumen total de aproximadamente 600 ml, se
mezcla con 300 ml de etanol y se calienta a 28ºC. El pH se ajusta a
aproximadamente 3,5 por la adición de HCl 6 N. Se añaden cristales
seminales. Cristaliza la cefixima en forma de un trihidrato. La
suspensión resultante se agita durante una hora a 28ºC, el pH se
ajusta a aproximadamente 2,5 y la suspensión se agita a temperatura
ambiente y en un baño de hielo. La cefixima cristaliza en forma de
un trihidrato se retira por filtración, se lava con agua y se seca.
Se obtiene la cefixima cristalina en forma de un trihidrato.
Pureza (HPLC): 99,4 en % de área HPLC.
Claims (13)
1. Un proceso para la producción de cefixima de
fórmula
caracterizado porque el proceso comprende
las etapas de
- a.
- hacer reaccionar un ácido 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico protegido o desprotegido de fórmula
- en la que R_{5} y R_{6} representan hidrógeno o un grupo saliente y R_{7} representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilarilo, arilo, arilalquilo o sililo; con un ácido 2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acético protegido o desprotegido de fórmula
- en la que R_{9} representa alquilo, cicloalquilo, alquilarilo, arilo o arilalquilo, R_{10} representa hidrógeno y R_{11} representa hidrógeno, sililo o acilo, para dar un ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico protegido o desprotegido de fórmula
- en la que R_{7}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son como se han definido anteriormente,
- b.
- hacer reaccionar un ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico de fórmula IA, en la que R_{7}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son como se han definido anteriormente, con una amina de fórmula
- en la que cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} representa independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilarilo, arilo o aralquilo,
- para dar una sal cristalina de un compuesto de fórmula IA, donde R_{7}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son como se han definido anteriormente, con una amina de fórmula VI, donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente,
- haciendo reaccionar dicha sal cristalina de un ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico protegido o desprotegido de fórmula IA como el que se puede obtener en la etapa b. donde R_{7}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son como se han definido anteriormente, con ácido sulfúrico para obtener un compuesto de fórmula
- donde R_{7}, R_{10} y R_{11} son como se han definido anteriormente, en forma de una sal de adición de ácido sulfúrico cristalina y, si se desea,
- d.
- convertir una sal de adición de ácido sulfúrico de un ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico protegido o desprotegido de fórmula IIA, en la que R_{7}, R_{10} y R_{11} son como se han definido anteriormente, en la cefixima de fórmula II.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde un compuesto de fórmula IIIA es el ácido
7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula
3. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, donde un compuesto de fórmula IVA es
S-mercaptobenzotiazolil éster del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético
de fórmula
en forma de una solvato de
N,N-diacetamida.
4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, donde la cefixima de fórmula II está en
forma de un trihidrato.
5. S-mercaptobenzotiazolil éster
del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético
de fórmula IV en forma de un solvato de
N,N-dimetilacetamida.
6. Una sal cristalina de un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
protegido o desprotegido de fórmula IA, donde R_{7}, R_{9},
R_{10} y R_{11}, son como se definen en la reivindicación 1,
con una amina de fórmula VI, donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son
como se definen en la reivindicación 1.
7. Una sal de acuerdo con la reivindicación 6,
donde un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula IA es el ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(butoxicarbonilmetoxiimi-
no)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico de fórmula
no)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico de fórmula
8. Una sal de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 7 que es una sal del ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula I con trietilamina, diciclohexilamina o
terc-octilamina.
9. Una sal de adición de ácido sulfúrico de un
compuesto de fórmula IIA, donde R_{7}, R_{10} y R_{11} son
como se definen en la reivindicación 1.
10. Una sal de acuerdo con la reivindicación 9,
donde un compuesto de fórmula IIA es la cefixima de fórmula II.
11. Uso de
S-mercaptobenzotiazolil éster del ácido
2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acético
en forma de un solvato de N,N-dimetilacetamida; y
de una sal cristalina de un ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
protegido o desprotegido de fórmula IA, donde R_{7}, R_{9},
R_{10} y R_{11} son como se definen en la reivindicación 1, con
una amina de fórmula VI, donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como
se definen en la reivindicación 1; y
de una sal de adición de ácido sulfúrico de un
compuesto de fórmula IIA donde R_{7}, R_{10} y R_{11} son
como se definen en la reivindicación 1, en un proceso para la
producción de cefixima de fórmula II.
12. Sales cristalinas de ácido
7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(terc-butoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico
de fórmula
donde cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{3}
significa un grupo etilo, o R_{1} y R_{2} son ciclohexilo y
R_{3} es hidrógeno, o R_{1} y R_{2} son hidrógeno y R_{3}
es el grupo
terc-octilo.
13. Una sal cristalina de fórmula
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