TW538045B - Process for purifying cefixime - Google Patents

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方38045 A7 B7 五、發明説明（） 本發明有關西費克辛(cefixime)之純化方法 式II之西費克辛

II 例如在三水合物形式，爲一現代化的可口服之頭孢菌素抗 生素（參見，例如，H. Yamanaka et al·，J. Antibiotics (1985)，38(12)， pp. 1738-1751 )，具有優良抗細菌性質及高β-內醯胺酶安定 性。 根據先前技術，西費克辛例如可用一 7-胺_3_乙烯-3-西費 (cephem)_4-甲酸，例如式ΙΙΙΑ之化合物

IIIA (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(式IIIA中之:^及^代表氫或離去基及R7代表氫、烷基、環 烷基、烷芳基、芳基或芳烷基），像式III之7-胺-3-乙烯-3-西 費甲酸 III h2n

COOH 與一式IVA之2_(胺噻唑-4-基)-2-(羧甲氧亞胺)乙酸反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - 538045 Α7 Β7 五、發明説明（ N-0—CH2~COOR9

IVA R—，、S’ (式IVA中之R9代表烷基、環烷基、烷芳基、芳基或芳烷基 及Ru)與Ru代表氫、矽烷基或醯基），例如反應性形式，像 式IV之2-(胺噻唑-4-基)_2_(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙酸S-毓苯幷-噻唑酯

Jji— -c—c—s-

h2n ^

IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 產生一 7_[2_(胺喧哇-4-基)-2·(錢甲氧亞胺)乙醯胺]各乙烯_3·西費·4_ 甲酸，例如式ΙΑ之化合物

R10RnN

ΙΑ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式ΙΑ中之R7、R9、&。及Rn如上定義），例如式I之7-[2-(胺 噻唑-4·基)-2-(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙醯胺]-3_乙烯-3-西費·4_甲酸

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 538045 A7 B7 五、發明説明（） 並分裂出基&(像第三丁基）及，若存在時，任何不爲氫 之R7及/或Ru ’得到式II之西費克辛，例如在三水合物形 式。 先前技術方法可能有缺點。 式1A化合物（例如式1化合物）可以非晶形獲得。已發 現，由於其高溶解度，單離時要使用之通常具有低溶解效 果之溶劑（像醚）（例如依照專利案现030630,參見例如實 施例53)，因而除了式IA化合物（例如式I化合物）之外， 可能有必須分離出之不想要之副產物沉澱出。自由酸形式 之式IA化合物（例如式I化合物）之單離亦可從水中完成， 但水之去除在後續乾燥方法中造成困難。在酸性條件下去 除式IA化合物（例如式I化合物）之保護基以取得西費克辛 可能造成困難’例如純化要經由層析術進行，如在Yarnanaka et al·，J· Antibiotics (1985)，38(12)，ρρ· 1738-1751 (產率 34.1%)及專利 案AU 95267〇2 (WO砂33753)中所述。依照專利案ΕΡ 030630，實 施例168’西費克辛係在加入通常具有低溶解效果之異丙醚 分裂出保護基後沉澱，因而可能額外地有不想要之副產物 沉澱出。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照本發明，已驚異地發現一生產高純度形式之西費 克辛之新方法。本發明之方法可避免先前技術之缺點，例 如利用提供中間體之方法，像式I、II及有時式IV之晶狀化 合物，其可對終產物西費克辛具有高純化效果。 在一方面，本發明提供一式Π之西費克辛之生產方法， 該方法包括： 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） -6- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 538045 A7 B7 五、發明説明（） a.用一式IIIA之7_胺_3_乙烯-3-西費_4_甲酸（其中之115及^代 表氫或離去基及R7代表氫、烷基、環烷基、烷芳基、芳 基、芳烷基或矽烷基），例如式III之7-胺-3-乙烯-3-西費-4_ 甲酸，例如自由形式或鹽形式， 與一式IVA之2-(胺噻唑-4-基)-2-羧甲氧-亞胺)乙酸（其中之R9 代表烷基、環烷基、芳基或芳烷基，R1()代表氫及Ru代 表氫、矽烷基或醯基），例如式IV之2-(胺噇唑冰基>2-(第 三丁氧羰甲氧亞胺)乙酸S-锍苯幷-噻唑酯，例如自由形式 或鹽形式及/或溶劑合物形式，像N，N-二甲基乙醯胺溶 劑合物形式，反應； 產生一式IA之7-[2-(胺噻唑-4-基)-2-(羧甲氧亞胺)_乙醯胺]-3-乙 烯-3-西費4-甲酸（其中之R7、R9、R1Q及R„如上定義）， 例如自由形式或鹽形式，像式I之7-[2-(胺噻哩-4-基)-2-(竣甲 氧亞胺)乙醯胺]-3-乙儲-3-西費·4·甲酸； b·用一式ΙΑ之7-[2-(胺噻哩冬基)-2-(竣甲氧亞胺)-乙醯胺]_3_乙嫌-3-西費-4-甲酸（其中之R7、R9、&。及Ru如上定義），例 如式I之7-[2-(胺瞳唑-4-基)-2-(羧甲氧亞胺> 乙醯胺]-3-乙烯-3-西費-4-甲酸，與一式VI之胺反應， /1 N—R2 Vi R3 (式vi中之1、r2&r3各自獨立，代表氫、烷基、環烷 基、烷芳基、芳基或芳烷基），產生一式IA化合物（其 中之R7、R9、Rio及Ru如上定義），例如式I化合物，與 式IV之胺之晶狀鹽（其中之艮、1及R3如上定義）； 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 538045 A7 B7 五、發明説明（） c.用一式IA之化合物（其中之R7、R9、R1()及Ru如上定 義），例如自由形式或鹽形式，與硫酸反應，得到一晶 狀硫酸加成鹽形式之7-[2_(胺噻唑-4-基>2-(錢甲氧亞胺)-乙醯 胺]-3-乙烯-3-西費-4-甲酸，例如式IIA之化合物， 〇

(式IIA中之R7、R1Q及Rn如上定義），例如式II之7_[2_(胺 喧唑_4_基)-2-(羧甲氧亞胺)-乙醯胺]各乙烯-3-西費-4-甲酸， 及，需要時， d.將式IIA化合物之硫酸加成鹽（其中之R9、R1G及Ru如上 定義），例如式11化合物之硫酸加成鹽，轉化成式11之 西費克辛，例如溶劑合物形式，像水合物形式，如三水 合物形式。 此處描述之任何起始化合物可依本案描述之方法產 生，或依照（例如類似之）已知方法產生。 步驟a.可如下進行： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可用一 7-胺-3-乙烯-3·西費-4-甲酸（如式IIIA之化合物，其 中之R5及R6代表氫或離去基（包括例如矽烷基），例如， R5代表氫及Re代表氫或矽烷基，較適宜者爲氫；及R7代表 一基（如在 H. Yamanaka et al.，J. Antibiotics (1985)，38(12)，ρρ. 1738-1751、專利案 AU 9526702 (WO 95/33753)及 EP 030630 (其內容在 此處倂入參考）中描述之相當基），且，例如，包括氫、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 538045 Α7 Β7 五、發明説明（） 烷基（像低級烷基，如第三丁基）、環烷基烷芳基（如(低 級烷)芳基）、芳烷基（如二苯甲基）或矽烷基；像氫、烷 基或芳烷基，較適宜者爲氫，在自由形式或鹽形式，如酸 加成鹽形式，或在R7代表氫之情況，在羧酸基與鹼之鹽形 式，如胺鹽形式；較適宜者爲胺鹽形式；包括如式III之化 合物，與 一2·(胺噻唑冬基)_2_(羧甲氧亞胺)乙酸，例如式IVA化合物 中之 R9、Ri〇 及 R11 代表一基（如在 Η· Yamanaka et al·，J· Antibiotics (1985)，38(12)，pp. 1738-175卜專利案 AU 9526702 (WO 95/33753)及 EP 030630 (其內容在此處倂入參考）中描述之相當基），且包 括R9之意義爲烷基、環烷基、烷芳基、芳基或芳烷基，較 適宜者爲烷基（像低級烷基，如丁基，像第三丁基）者； 及包括R1Q及Ru之意義爲氫、矽烷基或醯基者，例如R10代 表氫及Rn代表氫、矽烷基或醯基（如甲醯基、烷醯基（像 乙醯基）或芳烷醯基（像苯甲醯基）），較適宜者爲甲醯 基或氫，例如氫；例如在2-(胺噻唑-4-基)-2-(羧甲氧亞胺)乙酸 之活性衍生物之形式，像是例如在H. YamaMka et al.，J. Antibiotics (1985)，38(12)，ρρ· 1738-1751、專利案 AU 9526702 (WO 95/33753)、EP 030630及US 5,003,073 (其內容在此處倂入參考） 中描述之形式，自由形式、鹽形式及/或溶劑合物形式 反應；最好是與式IV之2-(胺噻唑斗基)·2_(第三丁氧羰甲氧亞^ 胺)乙酸S-巯苯幷痛唑酯（例如溶劑合物形式，像Ν，Ν_二甲基 乙醯胺溶劑合物形式）反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂， -9- 538045 Α7 Β7 五、發明説明（) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經發現式IV化合物之N，N-二甲基乙醯胺溶劑合物在本發 明方法中特別有用，因爲其可以高純度形式（如晶體形 式）獲得且其可以晶體形式用在反應作用，例如用在3-乙嫌-3-西費-4-甲酸之反應（如醯化反應）中。式IV化合物之N，N-二甲基乙醯胺溶劑合物可在適當溫度下，例如在室溫左 右，像在室溫下，將2·(胺噻唑-4-基)_2-(第三丁氧簾-甲氧亞胺) 乙酸S-锍-苯幷噻唑酯溶於Ν，Ν_二甲基乙醯胺中獲得。在反應 混合物中可有反溶劑，像勝（如乙膪）、酯（像乙酸乙 酯）、醚（像甲基第三丁基醚）或水存在。可得到Ν，Ν-二甲 基乙醯胺溶劑合物形式之式IV化合物晶體。Ν，Ν-二甲基溶劑 合物之量不重要。合宜地，每克式I化合物可使用，例如， 0.5毫升至4毫升，較適宜者爲1毫升至3毫升（像1.5毫升至 2·5毫升）Ν，Ν_二甲基乙醯胺。2-(胺噻唑斗基>2_(第三丁氧羰 甲氧亞胺)乙酸S-锍-苯幷噻唑酯亦可直接從其生產反應混合 物中單離，例如，由2·(胺噻唑_4·基)_2_(第三丁氧羰甲氧亞胺) 乙酸與二硫化苯幷噻唑基及三苯膦之反應獲得晶狀Ν，Ν-二甲 基乙醯胺溶劑合物形式。得到之式IV晶狀化合物可被單離 出（例如被過濾出）°Ν，Ν-二甲基乙醯胺溶劑合物形式之式 IV化合物爲新化合物且亦成爲本發明之一部份。 在另一方面，本發明提供如上述之一方法，其中2_(胺 噻唑4·基(羧甲氧亞胺)乙酸爲2_(胺噻唑-4-基>2-(第三丁氧羰 甲氧亞胺)乙酸S-锍苯幷-噻唑酯，例如式IV之化合物，例如 Ν，Ν-二乙醯胺溶劑合物形式及例如式IV之Ν，Ν-二甲基乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -10- 538045 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 溶劑合物形式之2-(胺噻哩4-基>2_(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙酸S_ 巯苯幷-噻唑酯。 7·胺_3-乙烯_3_西費-4-甲酸與2_(胺噻唑-4-基)-2·(羧甲氧亞胺) 乙酸之反應可利用慣用方法進行，例如，依照類似於H. Yamanaka et al·，J. Antibiotics (1985)，38(12)，ρρ· 1738_1751、專利案 AU 9526702 (WO 95/33753)、EP 030630 及 US 5,003,073 中描述之方法進行。 在本發明之一偏愛之具體實施例中，7-胺-3-乙烯-3_西費· 4-甲酸（例如式III者，例如鹽形式者，像胺鹽形式，包括如 與第三胺（像三乙胺或三丁胺）、脒（像1，5-二吖雙環[4.3.0] 壬烯(DBN)或1，8_二吖雙環[5·4·0]十一·7_烯(DBU))或胍（像四 甲胍），較適宜者爲三乙胺，之鹽），可在一有機溶劑 (包括，例如，鹵化烴（像二氯甲烷）、酯（像乙酸乙酯 或乙酸丁酯）及酮（像甲基異丁基酮），較適宜者爲酯 (像乙酸乙酯））中，及，需要時，在一共溶劑（像醇， 例如乙醇或甲醇）、水或醯胺（像二甲基甲醯胺），較適 宜者爲水，或個別溶劑（如上所述）之混合物存在下，與2-(胺噻唑_4_基>2-(羧甲氧亞胺)乙酸（如反應性衍生物形式，像 2-(胺噻唑-4-基)-2-(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙酸S-疏·苯幷噻唑 酯，如式IV者，如N，N-二甲基乙醯胺形式），在適當溫度 下，例如在低於室溫下，在室溫左右或在高於室溫下，像 在大約〇°C至大約60°C，例如(TC至60°C，像l〇°C至50°C下 (例如在室溫下）反應。可得到式IA之7-[2_(胺噻唑-4-基)-2- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^衣·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -11 - 538045 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） (殘甲氧亞胺)乙醯胺]-3·乙烯_3·西費-4-甲酸（如式I者，如與胺 (像第三胺）之鹽形式）。 單離7-[2_(胺噻唑基)_2_(錢甲氧亞胺)乙醯胺]-3-乙烯·3_西費 -4-甲酸（例如式ΙΑ者，像式I者）時，可將水加入反應混合 物中（例如在一鹼，像胺、碳酸氫鹽或氫氧化物（如鉀 鹽、鈉鹽）存在下）。形成之兩相可予分離。水相可含式I 化合物（如鹽形式，像與胺（如第三胺）之鹽形式）。水 性混合物可予以酸化，例如，得到一 1.5至3 (如2至2.5)之 pH (例如，加入一酸，像無機酸，如磷酸），可加入有機 溶劑（如上述之溶劑，較適宜者爲乙酸乙酯），需要時， 可將水相及有機相分離。有機相可含自由形式之7-[2-(胺噻唑 -4-基)-2-(羧甲氧亞胺)乙醯胺]-3-乙烯-3-西費-4-甲酸（如式IA 者，像式I者）。適當時，可將任何不爲氫之R7及/或 (如上述）分離出（例如利用慣用方法），得到7-[2-(胺嚏唑 •4·基)-2·(羧甲氧亞胺)乙醯胺]-3-乙烯_3_西費-4_甲酸，其中噻唑 基環中之胺基及/或4位上之羧酸基可爲自由形式，例如式 I化合物。 步驟b.可如下進行： 一自由形式或鹽形式之7-[2-(胺瞳唑-4-基>2-(羧甲氧亞胺) 乙醯胺]-3-乙烯-3-西費-4-甲酸（例如式IA者，其中之R7、R9、 及Rn如上定義），如式I之7-[2-(胺噻唑-4-基>2-(丁氧幾甲 氧亞胺)乙醯胺]_3·乙烯“3_西費冰甲酸），可與一式VI之胺（其 中之I、R2及如上定義，例如，K及&各自獨立’代 表氫、烷基、環烷基、芳烷基、芳基或烷芳基’如氫 '院 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 -12- 538045 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7五、發明説明（） 基、環院基或芳院基，像氫、院基或環院基，每一個^、r2 及R3宜代表環烷基或烷基，較適宜者爲烷基，如低級烷 基，像乙基；或1及112代表烷基或環烷基，較適宜者爲環 烷基，及R3代表氫；或&及112代表氫及R3代表烷基或環烷 基，較適宜者爲烷基，像(匕12)烷基）反應；每當量7-[2-(胺 噻哇_4_基)-2·(錢甲氧亞胺)乙醯胺]·3_乙嫌-3-西費-4-甲酸使用，例 如，大約1至3,較適宜者爲1至2當量式VI之胺，例如，在 一有機溶劑（包括，例如，酯（如乙酸酯，像乙酸乙酯或 乙酸丁酯）、酮（如二烷基酮，像甲基異丁基酮）及氯化 烴（像氯化烷烴，例如二氯甲烷））存在下，需要時，在 一共溶劑（像醇（例如甲醇、乙醇及異丙醇）或水）存在 下反應。適當之反應溫度包括低於室溫、室溫左右或高於 室溫之溫度，像從大約〇°C高至使用溶劑之沸點（例如在反 應條件下），如在使用二氯甲烷作爲溶劑之情況，宜爲大 約〇°C至溶劑（混合物）之沸點，包括用於反應混合物之二 氯甲烷之沸點，像大約l〇°C至50°C。 若此案未另外定義，烷基包括(<^22)烷基，如（CV18)烷 基，像(α12)烷基，如（C^。）烷基，如（匕8)烷基，像（Q_6)烷 基，如(cd烷基。低級烷基包括(q_6)烷基，如(cy烷基， 例如(Q_4)烷基。環烷基包括(C3_8)環烷基，像(C4_7)環烷基， 如(C5_6)環烷基。芳基包括(C5_18)芳基，像(C6.12)芳基，較適宜 者爲苯基、萘基，如苯基。矽烷基包括矽烷基保護基，如 慣用之矽烷基保護基，像三烷矽烷基，例如三甲矽烷基。 離去基包括可輕易被分離之基（如在醯化反應期間），包 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -13 - 538045 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 括矽烷基。醯基包括(C^4)醯基，像甲醯基、烷醯基、芳烷 醯基、芳醯基及院芳醯基，較適宜者爲甲醯基。 7-[2-(胺噻唑-4-基)-2-(羧甲氧亞胺)乙醯胺]·3-乙烯·3-西費-4_甲 酸，例如式ΙΑ者（其中之、Rio及Rii如上定義）’如 式I之7-[2-(胺噻唑_4_基)-2-(丁氧羰甲氧亞胺)乙醯胺]·3·乙烯·3_西 費-4-甲酸與式VI之胺（其中之Ri、I及I如上定義）生成之 晶狀鹽可從反應混合物中單離出（例如，適當時’利用過 濾法）。結晶之開始與完全可獲改進，例如，用一上述之 溶劑（像得到該胺鹽之反應中使用之溶劑）稀釋反應混合 物而改進，及/或，在共溶劑之情況（例如使用一醇）’ 例如在反應步驟b.中，適當時，將該共溶劑蒸餾出。 7·[2_(胺噻唑基)-2·(殘甲氧亞胺)乙醯胺]·3·乙烯各西費·4_甲 酸（如式ΙΑ者，其中之R7、R9、Rio及Rii如上定義’像式I 者）與式VI之胺（其中之K、R2及R3如上定義）生成晶狀 鹽可改進終產物（如西費克辛）之純度。式1A化合物與式 VI之胺生成晶狀鹽爲新化合物且亦成爲本發明之一部份。 在另一方面，本發明提供式IA化合物（其中之R7、R9、 R1〇及Ru如上定義，像式I者）與式VI之胺（其中之&、化 及R3如上定義，如三乙胺、二環己胺或第三辛胺）之晶狀 鹽0 7-[2-(胺噻唑冬基)-2-(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙醯胺]-3-乙烯-3-西費-4-曱酸（如式IA者，像式I者）與式VI之胺之晶狀鹽亦 可直接從在反應步驟a·中得到之反應混合物中獲得（例如 在式VI之胺存在下），而不需單離如在反應步驟a·中產生 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 538045 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 之7-[2-(胺噻唑·4_基)_2·(羧甲氧亞胺)乙醯胺]_3_乙烯·3-西費_4-甲 酸。 7_[2_(胺噻唑-4·基)-2-(羧甲氧亞胺)乙醯胺]-3-乙烯-3-西費-4_甲 酸（如式IA者，其中之R7、R9、Rh)及Ru如上定義，像式I 者）與式VI之胺生成晶狀鹽可轉化成高純度自由形式之7-|> (胺噻唑_4_基)-2-(羧甲氧亞胺)乙醯胺]-3-乙烯-3-西費-4-甲酸（其 中之R7、R9、R1()及Ru如上定義，像式I者）（例如在酸性試 劑（如無機酸或有機酸）存在下）。可去除任何不爲氫之 及/或Ru(如上述）（例如利用慣用方法），得到7_[2_ (胺噻唑基)·2_(竣甲氧亞胺)乙醯胺]_3_乙烯_3_西費_4_甲酸（其 中噻唑基環中之胺基及/或環系之4位上之羧酸基可爲自由 形式），例如得到式I化合物。 步驟c.可如下進行： 7-[2-(胺噻唑_4_基)-2·(羧甲氧亞胺)乙醯胺]_3_乙烯-3·西費_4_甲 酸（如式ΙΑ者，其中之R7、R9、&。及Ru如上定義，像式I 者），例如自由形式或鹽形式者，像胺鹽形式，如與式VI 之胺生成鹽形式，例如在反應步驟b.中得到之鹽形式者， 可用硫酸處理轉化成自由形式、鹽形式及/或溶劑合物形 式（如水合物形式，像單水合物形式，如晶狀）之式IIA化 合物， 〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15- 538045 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) (式ΠΑ中之r7、r1q及ru如上定義，如式n化合物）；例如 在一有機（如極性）溶劑或溶劑混合物（包括如腈，像乙 腈）中，需要時，在共溶劑（包括水、亞楓（如二甲亞 楓）或諷）或個別溶劑（如上述）之混合物存在下；例如 在一酸（如有機酸，像甲酸、乙酸）存在下轉化。可使用 之硫酸之量不重要，原則上每當量式ΙΑ化合物（如式I化合 物）可使用大約1至3 (如1至2)當量硫酸。若使用與鹼 (像胺，如式VI之胺）生成之鹽形式之式ΙΑ化合物（如式I 化合物），可調整硫酸之量，例如每當量胺可使用一額外 當量硫酸。適宜地，每克式IVA之7-[2-(胺噻唑斗基>2-(第三丁 氧羰甲氧亞胺)乙醯胺]各乙烯_3-西費·4·甲酸（如式IV者），可 使用，例如，0.2毫升至0.6毫升（像0.3至0·4毫升）之95%硫 酸。反應溫度不重要。溫度可爲低於室溫、在室溫左右或 高於室溫，像從大約0°C至大約80°C，例如從0°C至80°C，像 從l〇°C至50°C，例如在室溫下。在R7及/或Ru不爲氫且應 去除之情況，可使用更高溫度以獲得式II化合物（例如，同 時斷裂在式IVA化合物中之R7及/或Rn及R9)。 可去除任何不爲氫之R7及/或Ru(如上述），得到式 IIA化合物（其中之噻唑基環中之胺基及/或環系之4位上 之羧酸基可爲自由形式者，如式Π化合物，例如在硫酸處理 期間），適當時，在甲酸及/或乙酸及/或水存在下（其 可加速基例如保護基之斷裂），或利用一適當方法（如慣 用方法）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 _ 訂 #— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） -16- 538045 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 可得到晶狀硫酸加成鹽形式之式IIA化合物（其中之 R7、Ru)及知如上定義，如式II化合物，如水合物形式，像 單水合物形式）；將反溶劑（如腈，像乙腈）加入反應混 合物中可加速結晶。可得到單水合物形式之式II之西費克辛 之硫酸加成鹽，其可，例如，利用乾燥脫水。可得到水含 量少於2% (如1.3%及更少）之式II之西費克辛之硫酸加成鹽 (例如在眞空中乾燥）。乾燥之式II之西費克辛之硫酸加成 鹽（暴露在，例如，常壓濕氣中）可吸收大氣壓濕氣，並 可得到水含量大約如3.4至3.6%之式II之西費克辛之硫酸加 成鹽，其水含量與單水合物形式之西費克辛之硫酸加成鹽 之理論水含量（即3.16%)相近。 在反應步驟c.中驚異地可得到容易單離之式IIA之西費 克辛（像式II化合物）與硫酸生成單水合物形式之晶狀鹽 (純度非常高），例如改進在本發明方法中得到之西費克 辛之純度。式IIA之西費克辛（如式II化合物）與硫酸生成 晶狀鹽（如單水合物形式）爲新化合物且亦成爲本發明之 一部份。 在另一方面，本發明提供式ΠΑ化合物之硫酸加成鹽’ 其中之R7、R1()及Rn如上定義（如溶劑合物形式，像水合物 形式，如單水合物形式），如式II之西費克辛之硫酸加成 鹽。 步驟d.可如下進行： 式IIA化合物之硫酸加成鹽（其中之R9、Ru>及Rn如上定 義，如式II化合物之硫酸加成鹽）轉化成式11之西費克辛 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） -17- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 538045 A7 ______B7 五、發明説明（） (如溶劑合物形式，像水合物形式，如三水合物形式）之 反應可，例如，利用慣用方法進行（即化合物之酸加成鹽 轉化成自由形式化合物之反應），例如在鹼，如氨、碳酸 鹽（如碳酸鈉、碳酸鉀）、碳酸氫鹽（如碳酸氫鈉或碳酸 氫鉀）、氫氧化物（如氫氧化鈉或氫氧化鉀）之存在下， 在溶液（如水）中進行。可得到式IIA化合物（如式II之西 費克辛）之二鈉鹽、二鉀鹽或二銨鹽。在適當酸存在下， 例如加入適當酸（例如利用慣用方法），及，需要時，在 有機溶劑，像酮（如丙酮）或醇（如乙醇）存在下，可得 到式IIA化合物，像式II化合物晶體（如溶劑合物形式，如 水合物形式，像三水合物形式）。式IIA化合物，如式II之 西費克辛（如三水合物形式）亦可直接從含如硫酸加成鹽 形式之式IIA化合物，如式II之西費克辛（如水合物形式） 之反應混合物中獲得，例如，加入一適當鹼（例如利用慣 用方法）中和反應混合物中之硫酸而得。 由式IIA(其中之R7、R1Q&Rn如上所述）之化合物中去 除任何不爲氫之R7、及Ru，得到式IIA之化合物（其中噻 唑基環中之胺基及/或環系上之4位中之羧酸基可爲自由形 式之化合物，例如式II化合物），例如，依照一慣用方法， 在式IIA化合物（如式II化合物）之硫酸加成鹽轉化成自由 形式之式II化合物（如溶劑合物形式）之前或在此轉化反應 之後。 N，N-二甲基乙醯胺溶劑合物形式之2-(胺噻唑基)-2_(第三 丁氧羰甲氧亞胺)乙酸S-蔬苯幷-噻唑酯、式IA之7-[2-(胺噻嗤-4- 本紙張尺度適用中晒家標準（CNS ) Μ規格謂讀）_ J— 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 538045 A7 B7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基)_2·(羧甲氧亞胺)乙醯胺]-3_乙烯-3-西費_4·甲酸（其中之R7、 R9、R1q及Ru如上定義）與式VI之胺（其中之K、R2&R3如 上定義）生成晶狀鹽及式ΠΑ化合物之硫酸加成鹽（其中之 R7、K。及如申請專利範圍第1項中之定義）爲式II之西費 克辛之生產方法中之有用化合物，因爲這些化合物皆可證 明具有高純化效果，並促進本發明方法中終產物西費克辛 之純度。依照本發明方法可得到純度很高之西費克辛，且 本發明方法可用於純化（如不純之）西費克辛。 在另一方面，本發明提供N，N-二曱基乙醯胺溶劑合物形 式之2-(胺噻唑-4_基>2•(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙酸S-锍苯幷-噻 唑酯、式IA之7-[2-(胺噻唑-4-基)-2-(竣甲氧亞胺)乙醯胺]-3-乙烯-3-西費-4-甲酸（其中之R7、R9、&。及Ru如申請專利範圍第1 項中之定義）與式VI之胺（其中之艮、R2及R3如申請專利 範圍第1項中之定義）生成晶狀鹽及式IIA化合物之硫酸加 成鹽（其中之R7、K。及Ru如申請專利範圍第1項中之定 義）在式Π之西費克辛之生產方法中之用途。 在另一方面，本發明提供下式之7-[2-(胺噻唑冬基>2-(第 三丁氧羰甲氧亞胺)乙醯胺]乙嫌_3_西費冰甲酸之晶狀鹽， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N- N-0—CH2-COO.tBuII -C—CO-NH-

Ri H2N-

一 N x o

ch=ch2 COOH n-r2， R3 式中之比、尺2及心各代表乙基，或1^及112爲環己基及113爲 氫，或仏及^爲氫及r3爲第三辛基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 538045 Α7 Β7 五、發明説明（） 在另一方面，本發明提供式I之西費克辛之晶狀鹽 N— H2N人 N-Ο—CH2-COOHII /S、 -C—CO—NH—^~^、 -N、 h2so4 x h2o 0 、ch=ch2

COOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在以下之實施例中（其可說明本發明，但不限制其範 圍），所有的溫度單位皆爲°c。 實施例1 N，N-二甲基乙醯胺溶劑合物形式之2-(胺噻嗤-4-基>2-(第三丁氧 羰甲氧亞胺)乙酸-S-疏苯幷噻唑酯 將100克2_(胺噻唑_4·基)-2-(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙酸各锍 苯幷噻唑酯（純度96.9%，1^>1/：面積％)溶於200毫升N，N-二 甲基乙醯胺中，使N，N-二甲基乙醯胺溶劑合物形式之2-(胺噻 哇冰基>2-(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙酸各锍苯幷噻唑酯結晶， 將沉澱物過濾出，用乙腈淸洗並乾燥，得到晶狀N，N_二甲基 乙醯胺溶劑合物形式之2-(胺噻唑_4-基>2-(第三丁氧羰甲氧亞 胺)乙酸-S-毓苯幷噻唑酯。 產率：75.3克； HPLC純度：99.2%(面積百分比）； 熔點（分解）：115-125°。 實施例2 第三辛胺（2_胺-2,4,4-三甲基戊烷）鹽形式之7-[2-(胺噻唑-4-基)-2_(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙醯胺]·3_乙烯·3_西費·4·甲酸 將15克7-胺-3-乙嫌-3-西費-4_甲酸懸浮在300毫升乙酸乙醋 中。將40克Ν，Ν-二甲基乙醯胺溶劑合物形式之2-(胺噻唑-4-基)- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^衣_ 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） -20- 538045 A7 B7 五、發明説明（） 2-(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙酸-S_锍苯幷噻唑酯溶於30毫升水 之溶液加入反應混合物中。將8克三乙胺溶於30毫升乙酸乙 酯之溶液在大約1小時內，逐滴加入反應混合物中。在室溫 下，將反應混合物攪拌約16小時，並加入300毫升水。將形 成之兩相分離。在攪拌下，於水相中加入200毫升乙酸乙 酯。將形成之混合物之pH調至大約2.2 (加入大約70-80克之 75%磷酸）。將兩相分離，並將水相用200毫升乙酸乙酯萃 取。在攪拌下及大約30分鐘內，於收集之乙酸乙酯相中加 入12克第三辛胺溶於50毫升乙酸乙酯之溶液，使第三辛胺 鹽形式之7-[2_(胺噻唑冰基)_2_(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙醯胺]-3-乙嫌-3-西費-4-甲酸結晶，將沉澱物過濾出並乾燥，得到晶狀 第三辛胺鹽形式之7-[2-(胺噻唑-4-基)-2-(第三丁氧羰甲氧亞胺) 乙醯胺]-3_乙烯·3·西費_4·甲酸。 ^NMMMeOH-dO:如以下之實施例5中所述。 實施例3 三乙胺鹽形式之7-[2-(胺噻唑-4-基)-2-(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙 醯胺]_3_乙嫌-3-西費_4_甲酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在攪拌下，將1〇克7-[2-(胺噻唑-4-基)-2-(第三丁氧羰甲氧 亞胺)乙醯胺]-3-乙烯_3·西費甲酸溶於25〇毫升乙酸乙酯之溶 液用大約15毫升甲醇處理。將得到之溶液在大約20分鐘 內，逐滴用2.1克三乙胺溶於20毫升乙酸乙酯之溶液處理， 使三乙胺鹽形式之7_[2-(胺噻唑4-基)-2-(第三丁氧羰甲氧亞胺) 乙醯胺]各乙烯-3-西費-4-甲酸結晶，過濾出，用乙酸乙酯淸洗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 538045 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 並乾燥，得到晶狀三乙胺鹽形式之7_[2-(胺噻唑冰基)_2_(第三 丁氧羰甲氧亞胺)乙醯胺>3_乙烯_3_西費-4-甲酸。 熔點：在200°分解。 4 NMR (MeOH-d4): 7.08 (雙重二重峰，J = 11.2 及 17.6 Hz, 1H); 6.92 (單 峰，1H); 5.84 (二重峰，1H); 5.45 (二重峰，1H); 5.22 (二重峰，1H); 5.17 (二重峰，1H); 4.66 (單峰，2H); 3.73 及 3.59 (AB，二重峰，J = 17·5 Hz， 1H); 3.19 (四重峰，2H); 1.48 (單峰，9H); 1·30 (三重峰，3H)。 實施例4 二環己胺鹽形式之7-[2-(胺噻唑-4-基)-2-(第三丁氧羰甲氧亞胺) 乙醯胺]-3-乙嫌-3-西費-4-甲酸 在35°下，將5.1克7_[2-(胺噻唑-4_基)·2_(第三丁氧羰甲氧亞 胺)乙醯胺]·3_乙烯西費冰甲酸溶於50毫升乙酸乙酯、5毫升 乙醇及0.25毫升水中。在攪拌下加入2毫升二環己胺，在反 應混合物種晶，使二環己胺鹽形式之7-[2-(胺噻唑-4-基>2-(第 三丁氧羰甲氧亞胺)乙醯胺]-3-乙烯-3·西費-4-甲酸結晶，將沉澱 物過濾出，用乙酸乙酯淸洗並乾燥，得到晶狀二環己胺鹽 形式之7_[2_(胺噻唑斗基)-2-(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙醯胺]-3·乙 烯-3·西費·4·甲酸。 它 NMR (MeOH-d4): 7·02 (雙重二重峰，11.2 及 17.7 Hz，1H); 6.92 (單峰， 1H); 5.79 (二重峰，1H); 5.31 (二重峰，1H); 5.12 (二重峰，1H); 5.10 (二重 峰，1H); 4.65 (單峰，2H); 3.65 及 3·54 (ΑΒ，二重峰，J = 17.3 Hz，1H); 3.21 - 3·14 (多重峰，2H); 2.05 (多重峰，4H); 1.8 (多重峰，4H); 1·6 (多重 峰，2H); 1.48 (單峰，9H); 1.2 - 1.4 (多重峰，10Η)。 實施例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -22- 538045 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 第三辛胺鹽形式之7-[2·(胺噻唑-4·基>2_(第三丁氧羰甲氧亞胺) 乙醯胺]-3-乙烯各西費_4-甲酸 將5.1克7-[2_(胺噻哗-4·基)-2-(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙醯胺]_ 3-乙烯-3-西費-4-甲酸溶於50毫升乙酸乙酯、1〇毫升乙醇及1 毫升水中。將得到之溶液加熱至35°並種晶。在攪拌下加入 1·7毫升第三辛胺，使第三辛胺鹽形式之7-[2-(胺噻唑-4-基)-2-(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙醯胺]·3·乙烯·3_西費_4_甲酸結晶，過 濾出，用乙酸乙酯淸洗並乾燥，得到晶狀第三辛胺鹽形式 之7_[2_(胺噻唑冬基)_2·(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙醯胺]-3-乙烯-3_西 費-4-甲酸。 4 NMR (MeOH-d4)·· 7.02 (雙重二重峰，11·2 及 17.7 Hz，1H); 6.92 (單峰， 1H); 5.79 (二重峰，1H); 5.32 (二重峰，1H); 5.13 (二重峰，1H); 5.11 (二重 峰，1H); 4.65 (單峰，2H); 3.66 及 3·55 (ΑΒ，二重峰，J = 17.3 Hz，1H); 1·66 (單峰，2H); 1·49 (單峰，9H); 1.06 (單峰，9Η)。 實施例6 第三辛胺鹽形式之7-[2-(胺噻唑-4-基)-2-(第三丁氧羰甲氧亞胺) 乙醯胺]-3-乙烯-3-西費-4-甲酸（直接從醯化反應混合物中獲 得） 在室溫下，將20克7·胺-3_乙烯·3·西費-4_甲酸懸浮在200毫 升二氯甲烷中。將45克2-(胺噻唑-4-基)-2-(第三丁氧羰甲氧亞 胺)乙酸-S-蔬苯幷噻唑酯、4毫升水及10克三乙胺加入反應混 合物中，並將混合物迴流加熱至大約30°至35°。在大約3.5小 時內得到一幾乎澄淸之溶液。加入5毫升甲醇並將混合物過 濾。將濾液加熱至大約35°，並加入22克第三辛胺溶於100毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " -23 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 538045 Α7 Β7 五、發明説明（） 升二氯甲烷之溶液。開始結晶（例如在種晶後）。將大約 100毫升溶劑蒸餾出，並同時加入大約200毫升二氯甲烷。 將得到之懸浮液冷卻至-10°，使晶狀第三辛胺鹽形式之7-[2-(胺噻唑冰基)_2_(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙醯胺]_3_乙烯_3_西費-4-甲酸沉澱，過濾出，用冷卻之(-20°)二氯甲烷淸洗並乾燥， 得到晶狀第三辛胺鹽形式之7-[2-(胺噻唑4-基>2-(第三丁氧羰 甲氧亞胺)乙醯胺]-3-乙烯-3-西費-4-甲酸。 熔點：190° (分解）； 副產物含量：0.23%; 自由西費克辛含量：0.03%; "HNMR^MeOH-dd:如實施例5中所述。 實施例*7 三乙胺鹽形式之7-[2-(胺噻唑冰基)-2-(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙 醯胺]_3_乙烯-3-西費-4-甲酸（直接從醯化反應混合物中獲得） 將10克7-胺-3-乙烯-3-西費-4-甲酸懸浮在100毫升二氯甲烷 中，並將得到之懸浮液冷卻至〇°。加入10毫升水，並將10克 三乙胺逐滴加入反應混合物中。將反應混合物之溫度調整 至大約20°，並加入22克2-(胺噻唑-4-基>2·(第三丁氧羰甲氧亞 胺)乙酸-S-锍苯幷噻唑酯。在室溫下，將反應混合物再攪拌3 小時，使三乙胺鹽形式之7_[2-(胺噻哩-4-基)_2·(第三丁氧羰甲 氧亞胺)乙醯胺]-3-乙烯-3-西費本甲酸沉澱，過濾出，在100毫 升二氯甲烷中攪拌，過濾出並乾燥，得到晶狀三乙胺鹽形 式之7_[2_(胺噻唑冰基)_2·(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙醯胺]_3_乙嫌各 西費-4-甲酸。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） J----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -24- 538045 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） "H NMR CMeOH_d4):如實施例3中所述。 參考實施例 7-[2-(胺噻唑-4-基(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙醯胺]-3-乙烯-3-西費 _4_甲酸 在攪拌下，將0.982公斤三乙胺及2.56公斤2-(胺噻唑_4_基) 2-(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙酸各酼苯幷噻唑酯加入L044公斤7· 胺-3-乙烯-3-西費-4-甲酸、25.4升乙酸乙酯、0.94升水與2.4升甲 醇之混合物中，冷卻至1〇°。將得到之反應混合物冷卻至2°， 並攪拌20小時。將反應混合物加熱至20°。加入3.5N鹽酸， 將pH調至大約2Ό與2.3之間。將形成之兩相分離，並將水相 用乙酸乙酯萃取。在攪拌下，將0.234公斤活性炭加入收集 之乙酸乙酯相中，並將活性炭過濾出。將23.4升水加入濾液 中，並加入大約0.93升之5N氫氧化鈉溶液，將pH調至8.0。 將兩相分離，並將有機相用水萃取。將混合物中之乙酸乙 酯微跡利用蒸發去除。在攪拌下，將水相與0.053公斤活性 炭混合，並將活性炭過濾出。將6N鹽酸加入反應混合物 中，使pH調至大約2.3。將懸浮液冷卻至5°，並在該溫度下 攪拌30分鐘，使7-[2-(胺噻唑-4-基(第三丁氧羰甲氧亞胺)乙 醯胺]-3-乙烯-3-西費_4_甲酸沉澱，利用離心單離，用水淸洗並 乾燥，得到固狀之7-[2·(胺_唑_4_基)_2_(第三丁氧羰甲氧亞胺) 乙醯胺]_3_乙烯各西費冰甲酸。 HPLC 含量：85.9%; Η20:4·3%;自由西費克辛：1.6%。 純度，HPLC 面積％ : 92.84%。 實施例8 本紙張尺度適财酬家標準（CNS ) Α4規格（210X297公一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #衣· 訂 -25- 538045 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 單水合物形式之7-[2_(2-胺噻唑-4-基)-2-(羧甲氧亞胺)乙醯胺]-3_乙 烯-3-西費-4·甲酸之硫酸加成鹽 在室溫下，於40克7-[2-(胺塵唑_4_基>2-(第三丁氧羰甲氧 亞胺)乙醯胺>3-乙烯-3-西費-4-甲酸、40毫升甲酸與400毫升乙 膪之混合物中，加入12毫升之95%H2S04,使單水合物形式 之7-[2-(2-胺噻唑-4-基)-2-(羧甲氧亞胺)乙醯胸_3_乙烯-3-西費-4·甲 酸之硫酸加成鹽結晶，過濾出，用乙腈淸洗並乾燥，得到 晶狀單水合物形式之7-[2-(2-胺噻唑-4-基)-2-(羧甲氧亞胺)乙醯 胺]-3_乙嫌-3-西費_4·甲酸之硫酸加成鹽。 西費克辛含量： 76.3% (HPLC) H2S04含量： 19.0% (離子層析術） 乙膪含量： 0.84% (GC) 水含量： 1.3%(KF) 將乾燥後得到之一部份單水合物形式之7-[2-(2-胺噻唑-4-基)-2-(羧甲氧亞胺)乙醯胺]-3-乙烯-3-西費-4-甲酸在空氣中平衡 過夜。水含量：3.4%(KF)。 實施例9 單水合物形式之7-[2-(2-胺噻唑-4-基)-2<羧甲氧亞胺)乙醯胺]-3-乙 烯-3-西費《4-甲酸之硫酸加成鹽 於20克第三辛胺鹽形式之7-[2-(胺噻唑-4-基)-2-(第三丁氧 羰甲氧亞胺)乙醯胺]-3-乙烯-3-西費冬甲酸、次毫升甲酸與200 毫升乙腈之溶液中，在5分鐘內逐滴加入8毫升之95% H2S04,混合物種晶，並在室溫下及冰浴中攪拌，使單水合 物形式之7-[2_(2_胺噻唑冰基)-2_(錢甲氧亞胺)乙醯胺]各乙烯西 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26· 538045 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 費-4-甲酸之硫酸加成鹽結晶，過濾出，用乙膪淸洗並乾燥， 得到晶狀單水合物形式之7-[2-(2-胺噻嗤-4-基>2-(錢甲氧亞胺)乙 醯胺]-3-乙嫌西費_4-甲酸之硫酸加成鹽。 純度(HPLC) : 99% (HPLC 面積 ％) 西費克辛含量： 75.7%(HPLC) H2S〇4含量： 18.6% (離子層析術） 乙腈含量： 1.8% (GC) 水含量： 1.9%(KF) 實施例10 得自單水合物形式硫酸加成鹽之西費克辛產物 將14.87克單水合物形式之7_[2-(2-胺噻唑-4-基)_2-(竣甲氧亞 胺)乙醯胺]-3·乙烯-3·西費-4-甲酸之硫酸加成鹽懸浮在148毫升 水中，並加入稀氨，將pH調至6.0。加入2.97克活性炭，在 室溫下攪拌反應混合物，並將活性炭過濾出。將濾液用水 稀釋成總體積大約600毫升，與300毫升乙醇混合，並加熱 至28°。加入6NHC1，將pH調至大約3·5。加入種晶用晶體， 使三水合物形式之西費克辛結晶。在28°下，將形成之懸浮 液攪拌一小時，將pH調至大約2·5,並在室溫下及冰浴中攪 拌懸浮液。將晶狀三水合物形式之西費克辛過濾出，用水 淸洗並乾燥，得到晶狀三水合物形式之西費克辛。 純度(HPLC) : 99.4% (HPLC 面積 ％) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I衣· 訂 -27- 申請曰期 案 號 87100131 ’ __________ / 類 别

ΙΓψ： 新型 文說明書修正頁(9〇年2月） 專一利-:說明書 538045 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一、發明么猛 新型名私· 中文 西費克辛(Cefixime)之純化方法 英 文 PROCESS FOR PURIFYING CEFIXIME 姓名 1·約翰内斯·盧德攝 2.盧得維詩·米勒 3.胡伯特·史突姆 ·4.威諾·費特 5.馬丁 ·得奎斯托佛 6.季格費·握佛 國 籍 均奥地利 _ 發明z 一、創作人 住、居所 1·奥地利，6252寬河，克來索街1〇1號 2. 奥地利，6020茵斯布克，三聖街33號 3. 奥地利，6020茵斯布克，里歐帕街4〇號 4. 奥地利，6330庫府斯坦，王徽街27號 5. 奧地利，6112瓦敦斯，卡文特街6號 6. 奧地利’ Α-6230必克斯雷，布格街4號 姓 名 (名稱） 奧地利商拜歐開勵公司 國 籍 奥地利 三、申請人 住、居所 (事務所) 奥地利坎德市Α-6250號 代表人 姓 名 漢斯·魯道夫·蒙斯 雪樂·伯得摩 O:\55\56: j' 9-l.DOC\en ------ 1 - 本紙張尺度適用 國國家標準（CMS) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 53mm [·‘‘ A8 第087100131號專利申請案 B8 申請專利範圍替換本(92年2月） S 、申請專利範圍 ’ 1 . 一種生產式II之西費克辛（cefixime)之方法，

   該方法包括 a.用一式IIIA之7-胺基-3 -乙烯基-3 -西費（cephem)-4-羧酸，

   ΪΠΑ (式IIIA中之R5及R6代表氫或離去基及，R7代表氫、 (Cu)-烷基、（C3-8)-環烷基、烷芳基、（C6-12)-芳基、 芳烷基或矽烷保護基）； 與一式IVA之2-(2 -胺嘍唑-4 -基）-2-羧甲氧亞胺基） 乙酸反應， N-0—CHrCOOR^

   一 N— 义 RioRuN’^S 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 538045 A8 B8 C8

   (式IVA中之R9代表（C!·8)-燒基、（c3_8)-環垸基、境芳 基、（C6-U)-芳基或芳烷基，rig代表氫，及Rii代表 氫、碎貌保護基或（Ci·24)-醯基），產生一式认之夂 [2-(2-胺噻唑-4 -基）-2-(羧甲氧亞胺基）·乙醯胺 基]-3 -乙細基-3 -西費-4 - 酸，

   裝 訂

   (式IA中之R?、R9、Rio及Rn如上定義）， b·用一式IA之7-[2-(2 -胺噻唑-4 -基）-2-(幾甲氧亞胺 基）-乙酸胺基]-3 -乙缔基-3-西費-4-叛酸（其中之 R7、R9、R1G及R"如上定義）與一式VI之胺反應， /Rl N-R2 VI R3 , (式VI中之Ri、R2及R3各自獨立代表氫、（Ci-士烷 基、（C3-8)-彡衣燒基、纟疋方基、（C6-12)-芳基或芳燒基）， 產生一式IA化合物（其中之R7、R9、R1〇及Ru如上定 義）與式VI之胺（其中之1、r2&r3如上定義）之晶狀 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 538045 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 m · Jrr? , c·用可得自步驟b之式ΙΑ之7-[2-(2-胺嘍唑-4·基）、2 (羧甲氧亞胺基）-乙醯胺基卜3 -乙烯基-3 -西費 酸之該晶狀鹽（其中之、R9、R1G及Rn如上定義）輿 硫酸反應，得到呈晶狀硫酸加成鹽形式之式ΠΑ化人 物 Π Ri〇Ri ιΝ

   HA (式IIA中之R7、R1〇及Ru如上定義），及，需要時， d·將式IIA之7-[2-(2 -胺噻唑-4 -基）-2-(羧甲氧亞勝 基）-乙酿胺基]-3 -乙少布基-3 -西費-4-叛酸化合物之 硫fei加成鹽（其中之R7、R1G及如上定義）轉化成式 II之西費克辛。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中式ΠΙΑ化合物為式 III之7_胺基-3-乙婦基-3-西費-4-幾酸， η2ν

   COOH m 3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 538045 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 3 .如申請專利範圍第1至2項中任一項之方法，其中式IVA 化合物為呈N，N-二乙醯胺溶劑合物形式之式IV之2 - ( 2 -胺嘍唑-4 -基）-2-(第三丁氧羰基甲氧亞胺基）乙酸S -酸 苯并-嘍唑酯 N-〇-CH2-COO 第三丁基

   IV 4 ·如申請專利範圍第1至2項中任一項之方法，其中式Π 之西費克辛為三水合物形式。 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）