JP2000514090A - 精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の、結晶性２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステル、７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸と、式Ｎ（Ｒ₁）（Ｒ₂）（Ｒ₃）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、種々の意味を有する）のアミンとの結晶性塩、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶性硫酸付加塩、及び例えば、三水和物の形態でのセフィキシムの製造に於けるこれらの塩の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 精製方法 本発明は、セフィキシムの精製方法に関する。 例えば、三水和物の形態である、式： のセフィキシムは、優れた抗菌性及び高いβ−ラクタマーゼ安定性を有する新し い経口的に利用できるセファロスポリン抗生物質である（例えば、Ｈ．Ｙａｍａ ｎａｋａら著、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９８５年）、第３８（１２）巻 、第１７３８〜１７５１頁参照）。 先行技術によると、セフィキシムを製造するには、例えば、式： （式中、Ｒ₅及びＲ₆は、水素又は離脱基を示し、Ｒ₇は、水素、アルキル、シク ロアルキ.ル、アルキルアリール、アリール又はアリールアルキルを示す）の７ −アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば式： の７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、式：（式中、Ｒ₉は、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール又は アリールアルキルを示し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、水素、シリル又はアシルを示す）の ２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシ）イミノ）酢 酸、例えば、反応形のもの、例えば、式： の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル メトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルと反応させ て、例えば、式： （式中、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前記定義された通りである）の７−［２− （アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトア ミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば式： の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カル ボン酸を得、ｔｅｒｔ−ブチルのような基Ｒ₉及び存在する場合には、水素では ない全ての Ｒ₇及び／又はＲ₁₁を分解して、例えば三水和物の形態での式ＩＩのセフィキシ ムを得ることができる。 先行技術方法は欠点を有している場合がある。 式ＩＡ、例えば、式Ｉの化合物は、無定形で得られることがある。その高い溶解 度のために、例えば、欧州特許第０３０６３０号（例えば、実施例５３参照）に 従って、その単離のために一般的に低い可溶化効果を有するエーテルのような溶 媒を使用すべきであり、それで、分離除去すべきである望ましくない副生物が、 式ＩＡ、例えば、式Ｉの化合物と共に沈殿するであろうことが見出された。遊離 酸形での式ＩＡ、例えば、式Ｉの化合物の単離はまた、水から実施することがで きるが、水の除去は、次の乾燥工程に於いて困難をもたらす。 セフィキシムを得るための、酸性条件下での式ＩＡ、例えば、式Ｉの化合物の 保護基の除去は、困難をもたらすであろう。例えば、精製は、例えば、Ｈ．Ｙａ ｍａｎａｋａら著、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９８５年）、第３８（１２ ）巻、第１７３８〜１７５１頁）（３４．１％の収率）及びＡＵ第９５２６７０ ２号（ＷＯ９５／３３７５３号）に記載されているように、クロマトグラフィー によって行わなくてはならない。 欧州特許第０３０６３０号、実施例１６８に従って、セフィキシムは、保護基を 分解した後、一般的に低い可溶化効果を有するジイソプロピルエーテルを添加す ることによって沈殿させられ、それで望ましくない副生物が追加的に沈殿するで あろう。 本発明により、驚くべきことに、非常に高純度の形態でセフィキシムを製造す るための新規な方法が見出された。本発明による方法は、例えば、式Ｉ、ＩＩ及 び任意にＩＶの化合物のような中間体を結晶形（これは、最終生成物セフィキシ ムへの高い精製効果を有するであろう）で与えることによって、先行技術の欠点 を避けることができる。 一つの態様に於いて、本発明は、 ａ．例えば、遊離形又は塩の形態での、式ＩＩＩＡ（式中、Ｒ₅及びＲ₆は、水 素又は離脱基を示し、そしてＲ₇は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキ ルアリール、アリール、アリールアルキル又はシリルを示す）の７−アミノ−３ −ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば、式ＩＩＩの７−アミノ−３ −ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、 例えば、遊離形又は塩の形及び／又は溶媒和物、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ トアミド溶媒和物の形態での、式ＩＶＡ（式 中、Ｒ₉は、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール又はアリ ールアルキルを示し、Ｒ₁₀は水素を示し、そしてＲ₁₁は、水素、シリル又はアシ ルを示す）の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイ ミノ）酢酸、例えば、式ＩＶの２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾ−チ アゾリルエステルと反応させて、 式ＩＡ（式中、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前記定義された通りである）の７− ［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）− アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば遊離形ま たは塩の形態で、例えば式Ｉの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２ −（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム− ４−カルボン酸 を得る工程、 ｂ．式ＩＡ（式中、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前記定義された通りである） の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミ ノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば式Ｉ の７− ［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）− アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃はお互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル 、アルキルアリール、アリール又はアラルキルを示す）のアミンと反応させて、 式ＩＡ（式中、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前記定義された通りである）の、例 えば式Ｉの化合物と、式ＶＩ（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、前記定義された通り である）のアミンとの結晶性塩を得る工程、 ｃ．例えば、遊離形又は塩形での、式ＩＡ（式中、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は 、前記定義された通りである）の化合物を、硫酸と反応させて、結晶性硫酸付加 塩の形態で、式： （式中、Ｒ₇、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前記定義された通りである）の７−［２−（ア ミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド ］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば式ＩＩの７−［２−（ アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミ ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を得る工程、並びに、所望に より、 ｄ．式ＩＩＡ（式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前記定義された通りである）の 化合物の硫酸付加塩、例えば、式ＩＩの化合物の硫酸付加塩を、例えば、水和物 、例えば三水和物のような溶媒和物の形態で、式ＩＩのセフィキシムに転換する 工程 を含む、式ＩＩのセフィキシムの製造方法を提供する。 本明細書に記載された全ての出発化合物は、本明細書に記載されたようにして 又は例えば、類似の公知の方法に従って製造することができる。 工程ａは下記のように実施することができる。 例えば、式ＩＩＩの化合物を含む、遊離形での又は塩、例えば、酸付加塩の形 態での又はＲ₇が水素を示す場合には、塩基とのカルボン酸基の塩、例えば、ア ミン塩の形態での、好ましく はアミン塩の形態での、例えば、式ＩＩＩＡ（式中、Ｒ₅及びＲ₆は、水素又は例 えば、シリル基を含む離脱基を示し、例えば、Ｒ₅は水素を示し、Ｒ₆は水素又は シリル基、好ましくは水素を示し、そしてＲ₇は、例えば、Ｈ．Ｙａｍａｎａｋ ａら著、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９８５年）、第３８（１２）巻、第１ ７３８〜１７５１頁、ＡＵ第９５２６７０２号（ＷＯ９５／３３７５３号）及び 欧州特許第０３０６３０号（これらの内容は、参照してここに組み込まれる）の 中の対応する基について記載されたような基を示し、例えば、水素、アルキル又 はアリールアルキル、好ましくは水素のような、水素、低級アルキル、例えば、 ｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、例え ば、（低級アルキル）アリール、アリールアルキル、例えば、ベンズヒドリル又 はシリルを含む）の７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を 、例えば、Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａら著、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９８５ 年）、第３８（１２）巻、第１７３８〜１７５１頁、ＡＵ第９５２６７０２号（ ＷＯ９５／３３７５３号）、欧州特許第０３０６３０号及び米国特許第５，００ ３，０７３号（これらの内容は、参照してここに組み込まれる）に記載されてい るような、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイ ミノ）酢酸の活性誘導体の形態での、遊離形での並びに塩形及び／又は溶媒和物 形での、例えば、式ＩＶＡ（式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、例えば、Ｈ．Ｙａｍ ａｎａｋａら著、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９８５年）、第３８（１２） 巻、第１７３８〜１７５１頁、ＡＵ第９５２６７０２号（ＷＯ９５／３３７５３ 号）及び欧州特許第０３０６３０号（これらの内容は、参照してここに組み込ま れる）の中の対応する基について記載されたような基を示し、Ｒ₉の意味に於い て、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール又はアリールアル キル、好ましくは低級アルキル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルのようなブチル等の アルキルを含み、そしてＲ₁₀及びＲ₁₁の意味に於いて、水素、シリル又はアシル を含み、例えば、Ｒ₁₀は水素を示し、そしてＲ₁₁は、水素、シリル又はアシル、 例えば、ホルミル、アセチルのようなアルカノイル又はベンゾイルのようなアラ ルカノイル、好ましくはホルミル又は水素、例えば、水素を示す）の２−（アミ ノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）酢酸、好ましく は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態でのような 溶媒和物形での、式ＩＶの２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾ リルエステルと反応させることができる。 式ＩＶの化合物のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物は、それを非常に純 粋な形、例えば結晶形で得ることができ、それを、例えば、３−ビニル−３−セ フェム−４−カルボン酸の反応、例えばアシル化に於いてそのまま使用できるの で、本発明の方法に於いて特に有用であることが見出された。式ＩＶの化合物の Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物は、２−（アミノチアゾール−４−イル ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸 Ｓ−メルカプ トベンゾ−チアゾリルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中に、適当な 温度、例えば、室温でのような室温付近で、溶解させることによって得ることが できる。ニトリル、例えばアセトニトリル、酢酸エチルのようなエステル、メチ ルｔｅｒｔ−ブチルエーテルのようなエーテル又は水のような非溶媒（ａｎｔｉ −ｓｏｌｖｅｎｔ）が、反応混合物中に存在していてもよい。Ｎ，Ｎ−ジメチル アセトアミド溶媒和物の形態での式ＩＶの化合物は、結晶化でき る。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の量は、限定的ではない。便利には 、式Ｉの化合物の１グラム当たり、例えば、０．５ｍＬ〜４ｍＬ、好ましくは１ ｍＬ〜３ｍＬ、例えば、１．５ｍＬ〜２．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ ドを使用することができる。２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾ−チア ゾリルエステルは、その製造のための反応混合物から直接的に単離することもで き、例えば、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニルメトキシイミノ）酢酸とベンゾチアゾリルジスルフィド及びトリフェニ ルホスフィンとの反応から、例えば、結晶性Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒 和物の形態で得ることができる。 得られた式ＩＶの結晶性化合物は、例えば、濾別により単離することができる 。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態での式ＩＶの化合物は新規であ り、そしてまた本発明の一部を形成する。 他の態様に於いて、本発明は、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ カルボキシメトキシイミノ）酢酸が、例えば、 Ｎ，Ｎ−ジアセトアミド溶媒和物の形態での、例えば、式ＩＶの、２−（アミノ チアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ ）酢酸 Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステル及び例えば、Ｎ，Ｎ−ジメ チルアセトアミド溶媒和物の形態での、例えば、式ＩＶの、２−（アミノチアゾ ール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸 Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルである、上記のような方法を提供 する。 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸と２−（アミノチア ゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）酢酸との反応は、例え ば、Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａら著、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９８５年）、 第３８（１２）巻、第１７３８〜１７５１頁、ＡＵ第９５２６７０２号（ＷＯ９ ５／３３７５３号）、欧州特許第０３０６３０号及び米国特許第５，００３，０ ７３号に記載されているような従来の、例えばａに従った、例えば類似の方法で 実施することができる。 本発明の好ましい態様に於いて、例えば、トリエチルアミン若しくはトリブチ ルアミンのような第三級アミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン− ５−エン（ＤＢＮ）若しく は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のよう なアミジン又はテトラメチルグアニジンのようなグアニジン、好ましくはトリエ チルアミンとの塩を含む、アミン塩のような塩の形態での、例えば式ＩＩＩの、 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、例えば、ジクロロ メタンのようなハロゲン化炭化水素、酢酸エチル又は酢酸ブチルのようなエステ ル及びメチルイソブチルケトンのようなケトン、好ましくは酢酸エチルのような エステルを含む有機溶媒中で、所望により、アルコール、例えばエタノール若し くはメタノール、水又はジメチルホルムアミドのようなアミド、好ましくは水、 又は例えば、上記のような個々の溶媒の混合物のような共溶媒の存在下で、例え ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態での、例えば、式ＩＶの、２ −（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメト キシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルのような、反応 性誘導体の形態での、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシ メトキシイミノ）酢酸と、例えば、約０℃〜約６０℃、例えば、０℃〜６０℃の ような、１０℃〜５０℃のような、室温より低い、室温付近又は 室温より高い適当な温度で、例えば、室温で、反応させることができる。 例えば、アミン、例えば第三級アミンとの塩の形態で、式ＩＡの７−［２−（ アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミ ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば式Ｉの化合物を得る ことができる。 例えば、式Ｉの化合物のような、式ＩＡの７−［２−（アミノチアゾール−４ −イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３ −セフェム−４−カルボン酸を単離するために、例えば、アミン、重炭酸塩又は 水酸化物、例えば、カリウム、ナトリムのような塩基の存在下で、水を反応混合 物に添加することができる。形成された相を分離することができる。水相には、 例えば、アミン、例えば第三級アミンとの塩の形態で、式Ｉの化合物が含有され ているであろう。この水性混合物は、例えば、１．５〜３、例えば２〜２．５の ｐＨを得るために、例えば、酸、例えば無機酸、例えばリン酸を添加することに よって酸性にすることができ、所望により、有機溶媒、例えば、前記のような溶 媒、好ましくは酢酸エチルを添 加することができ、水相と有機相とを分離することができる。この有機相には、 遊離形での、例えば式ＩＡの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２− （カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４ −カルボン酸、例えば、式Ｉの化合物が含有されているであろう。例えば、前記 のように、水素以外である全てのＲ₇及びＲ₁₁は、７−［２−（アミノチアゾー ル−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニ ル−３−セフェム−４−カルボン酸（但し、チアゾリル環及び／又は４位のカル ボキシル基内のアミノ基は、遊離であってよい）、例えば、式Ｉの化合物を得る ために、適当にして、例えば、従来のようにして分解することができる。 工程ｂは下記のように実施することができる。 遊離形又は塩形での、例えば式ＩＡ（式中、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前記 定義された通りである）の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４− カルボン酸、例えば式Ｉの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３ −ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、式ＶＩ（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃ は前記定義された通りであり、例えば、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃はお互いに独立に、水 素、アルキル又はシクロアルキル、、アラルキル、アリール又はアルキルアリー ル、例えば、水素、アルキル、シクロアルキルのような、水素、アルキル、シク ロアルキル又はアラルキルを示す。好ましくは、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃はそれぞれ、 シクロアルキル若しくはアルキル、好ましくは、例えばエチルのような低級アル キルを示す。又はＲ₁及びＲ₂はアルキル若しくはシクロアルキル、好ましくはシ クロアルキルを示し、Ｒ₃は水素を示すか又はＲ₁及びＲ₂は水素を示し、Ｒ₃はア ルキル若しくはシクロアルキル、好ましくは（Ｃ_1-12）アルキルのようなアルキ ルを示す）のアミンと、例えば、７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）− ２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム −４−カルボン酸の１当量当たり、約、例えば１〜３、好ましくは１〜２当量の 式ＶＩのアミンを使用して、例えば、エステル、例えば酢酸エチル又は酢酸ブチ ルのような酢酸エステル、ケトン、例えばメチルイソブチルケトンのようなジア ルキルケトン及び塩素化アルカン、例えばジクロロメタンのような塩素化炭 化水素を含む有機溶媒の存在下で、所望により、アルコール、例えばメタノール 、エタノール及びイソプロパノール又は水のような共溶媒の存在下で、反応させ ることができる。適当な反応温度には、約０℃から、例えば、反応条件下で、使 用される溶媒の沸点までのような、室温より低い、室温付近又は室温より高い温 度、好ましくは、例えば、ジクロロメタンが溶媒として使用される場合には、約 ０℃から、反応混合物中に使用される、ジクロロメタンを含む溶媒（混合物）の 沸点まで、例えば、１０℃〜５０℃が含まれる。 本明細書に於いて他の方法で定義しない限り、アルキルには、（Ｃ_1-22）アル キル、例えば（Ｃ_1-12）アルキルのような（Ｃ_1-18）アルキル、例えば（Ｃ_1-10 ）アルキル、例えば（Ｃ_1-6）アルキルのような（Ｃ_1-8）アルキル、例えば（Ｃ_1-4 ）アルキルが含まれる。低級アルキルには、（Ｃ_1-6）アルキル、例えば（Ｃ_1-5 ）アルキル、例えば（Ｃ_1-4）アルキルが含まれる。シクロアルキルには、（ Ｃ_4-7）シクロアルキル、例えば、（Ｃ_5-6）シクロアルキルのような（Ｃ_3-8） シクロアルキルが含まれる。アリールには、（Ｃ_6-12）アリールのような（Ｃ_{5- 18} ）アリール、好ましくはフェニル、ナ フチル、例えばフェニルが含まれる。シリルには、シリル保護基、例えば、トリ アルキルシリル、例えばトリメチルシリルのような従来のシリル保護基が含まれ る。離脱基には、例えば、シリル基を含む、例えば、アシル化反応の間に容易に 分解させることができる基が含まれる。アシル基には、ホルミル、アルカノイル 、アラルカノイル、アロイル及びアルキルアロイルのような（Ｃ_1-24）アシル、 好ましくはホルミルが含まれる。 例えば、式ＩＡ（式中、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前記定義された通りであ る）の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシ イミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば 式Ｉの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ブトキシカルボニル メトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸 と式ＶＩ（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義された通りである）のアミンとの 結晶性塩は、例えば適当に、例えば濾過により、反応混合物から単離することが できる。結晶化の開始及び完結は、例えば、そのアミン塩を得るための反応のた めに使用した溶媒のような、前記のような溶媒で反応混合物を希釈することによ って及び／又は例えば反応 工程ｂに於いて共溶媒、例えばアルコールを使用した場合には、適当ならばこの 共溶媒を留去することによって、改良することができる。 式Ｉのもののような、例えば、式ＩＡ（式中、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前 記定義された通りである）の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２− （カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４ −カルボン酸と、式ＶＩ（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義された通りである ）のアミンとの結晶性塩は、これは高純度で得ることができることが見出された ので、最終生成物、例えば、セフィキシムの純度を改良することができる。式Ｉ Ａの化合物と式ＶＩのアミンとの結晶性塩は、新規であり、そしてまた本発明の 一部を形成する。 他の態様に於いて、本発明は、結晶形での、式Ｉのもののような、式ＩＡ（式 中、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前記定義された通りである）の化合物と、式Ｖ Ｉ（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義された通りである）のアミン、例えば、 トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン又はｔｅｒｔ−オクチルアミンとの 塩を提供する。 式Ｉのもののような、例えば、式ＩＡの化合物の７−［２−（アミノチアゾー ル−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセト アミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸と、式ＶＩのアミンとの 結晶性塩はまた、例えば、式ＶＩのアミンの存在下で、例えば、反応工程ａで製 造された７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキ シイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−七フェム−４−カルボン酸を単離 することなく、反応工程ａで得られた反応混合物から直接得ることもできる。 式Ｉのもののような、例えば、式ＩＡ（式中、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前 記定義された通りである）の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２− （カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４ −カルボン酸と、式ＶＩのアミンとの結晶性塩は、例えば、酸性試薬、例えば無 機酸又は有機酸の存在下で、遊離形の、式Ｉのもののような、非常に高純度の、 ７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（式中、Ｒ₇、 Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前記定義された通りである）に、変化させ ることができる。例えば、前記のように、水素以外である全てのＲ₇及び／又は Ｒ₁₁は、７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキ シイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（但し 、チアゾリル環及び／又は環系の４位のカルボキシル基内のアミノ基は、遊離で あってよい）を得るために、例えば、式Ｉの化合物を得るために、例えば、通常 のようにして除去することができる。 工程ｃは、以下の様に行うことができる： 例えば遊離形態または塩の形態（例えば反応段階ｂで得ることができる例えば式 ＶＩのアミンとの塩の形態であるアミン塩の形態など）である式Ｉなどの、例え ば式ＩＡ（式中Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は前述の定義の通り）である７−［ ２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセ トアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸から、式：の化合物（式中、Ｒ₇、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は前述の定義の通りであり、例えば式 ＩＩの化合物であり、遊離形態、塩の形態および／または溶媒和物（例えば一水 和物などの水和物）の形態の例えば結晶の形態）への転換は、硫酸での処理を、 例えばニトリル（アセトニトリルなど）を含む、例えば有機、例えば極性の溶媒 または溶媒混合物中において、希望するなら水や、スルホキシド（例えばジメチ ルスルホキシド）またはスルホランや、例えば前述のようなそれぞれの溶媒の混 合物を含む共溶媒の存在下、例えば有機酸（ギ酸、酢酸など）である酸の存在下 で行うことで実施することができる。使用できる硫酸の量は重要ではない。原則 として、式ＩＡの化合物（例えば式Ｉの化合物）の１当量当り、約１〜３当量、 例えば１〜２当量を使用することができる。式ＩＡの化合物（例えば式Ｉの化合 物）をアミン（例えば式ＶＩのアミン）などの塩基を加えた塩の形態で使用する 場合は、使用する硫酸の量は、アミン１当量当りで１当量の追加の硫酸を使用す ることができる。好都合には、式ＩＶの化合物などの式ＩＶＡの７−［２−（ア ミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−カルボキシメトキシイミノ）ア セトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸１ｇ 当りで、例えば０．２ｍｌ〜０．６ｍｌ、０．３〜０．４ｍｌなどの、例えば９ ５％硫酸を使用することができる。反応温度は、重要ではない。この温度は、室 温より低い、ほぼ室温、または室温より高くてもよく；約０℃〜約８０℃など、 例えば０℃〜８０℃；１０℃〜５０℃など、例えば室温であってもよい。Ｒ₇お よび／またはＲ₁₁が水素ではなく除去すべき場合には、より高い温度を使用して 、式ＩＩの化合物を得、例えば同時に例えば式ＩＶＡの化合物のＲ₇および／ま たはＲ₁₁およびＲ₉を切断することができる。 例えば前述のような水素以外の任意のＲ７および／またはＲ₁₁は、除去して式 ＩＩＡの化合物を得ることができ、これは、例えば式ＩＩの化合物の、チアゾリ ル環のアミン基および／または環構造の４位のカルボン酸が遊離したものでもよ く、例えば硫酸処理の間に、適当であれば例えば保護基の切断を促進できるギ酸 および／または酢酸および／または水の存在下で；または適当な方法、例えば従 来方法によって行うことができる。 式ＩＩＡの化合物（Ｒ₇、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は前述の通りであり、例えば式ＩＩ の化合物）の硫酸付加塩の結晶の形態（例えば、一水和物などの水和物の形態） のものは、結晶化すること ができ；非溶媒（例えば、アセトニトリルなどのニトリル）を反応混合物に加え ることで結晶化を促進することができる。式ＩＩのセフィキシムの硫酸付加塩は 、一水和物の形態で得ることができ、これは例えば乾燥によって脱水することが できる。式ＩＩのセフィキシムの硫酸付加塩で含水量が２％未満、例えば１．３ ％以下のものは、例えば減圧乾燥することで得ることができる。乾燥した式ＩＩ のセフィキシムの硫酸付加塩を、例えば通常の大気水分にさらすと、大気水分を 吸収することができ、含水量が例えば３．４〜３．６％程度の式ＩＩのセフィキ シムの硫酸付加塩が得られ、これはセフィキシムの硫酸付加塩の一水和物の形態 の理論的含水量、すなわち３．１６％、に近い。 式ＩＩのセフィキシムなどの式ＩＩＡのセフィキシムの結晶性塩で、一水和物 の形態中に硫酸を含むものは、意外にも、反応工程ｃにおいて容易に分離可能な 形態で得ることができ、意外にも高純度、例えば改良された純度のセフィキシム を本発明による方法で得ることができる。硫酸を伴う式ＩＩＡのセフィキシムの 結晶性塩（例えば式ＩＩのセフィキシム）で例えば一水和物のものは、新規性が あり、これも本発明の一部を形成し ている。 他の態様では、本発明は、例えば溶媒和物の形態（例えば、一水和物などの水 和物など）の式ＩＩＡの化合物の硫酸付加塩を提供し、ここでＲ₇Ｒ₁₀、および Ｒ₁₁は前述の定義の通りであり、例えば式ＩＩのセフィキシムの硫酸付加塩であ る。 工程ｄは、以下の様に行うことができる： 式ＩＩＡの化合物の硫酸付加塩（Ｒ₉、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は前述の定義の通り、 例えば式ＩＩの化合物の硫酸付加塩）の、例えば溶媒和物（水和物など）の形態 （例えば三水和物）の式ＩＩのセフィキシムへの転換は、例えば、塩基（例えば アンモニア）、炭酸塩（例えばナトリウムまたはカリウム）、炭酸水素塩（例え ばナトリウムまたはカリウム）、水酸化物（例えばナトリウムまたはカリウム） の例えば溶液（例えば水）中の存在下における、化合物の酸付加塩を遊離形態の 化合物へ転換する従来の転換反応のように、例えば行うことができる。式ＩＩＡ の化合物（例えば式ＩＩのセフィキシム）の二ナトリウム塩、二カリウム塩、ま たは二アンモニウム塩を得ることができる。式ＩＩの化合物などの式ＩＩＡの化 合物は、例えば適当な酸（例えば従来法のように）の添加により、さらに希望で あればケトン（例 えばアセトン）またはアルコール（例えばエタノール）などの有機溶媒の存在下 で、例えば溶媒和物（例えば、三水和物などの水和物）の形態で結晶化すること ができる。例えば三水和物の形態の式ＩＩＡの化合物（例えば式ＩＩのセフィキ シム）は、硫酸付加塩の形態（例えば水和物の形態）の例えば式ＩＩＡの化合物 （例えば式ＩＩのセフィキシム）を含む反応混合物を、例えば反応混合物中に存 在する硫酸の中和（例えば適当な塩基（例えば従来法のように）の添加によって ）により、直接得ることもできる。 式ＩＩＡの化合物（Ｒ₇、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は前述の通り）から、水素以外の 任意のＲ₇、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁を除去することで、チアゾリル環および／または 環構造の４位のカルボキシル基が遊離したものである式ＩＩＡの化合物（例えば 式ＩＩＡの化合物）を、式ＩＩＡの化合物（例えば式ＩＩの化合物）の硫酸付加 塩の遊離の形態（例えば溶媒和物の形態）の式ＩＩの化合物への転換の前か、こ の転換の後かのいずれかに、例えば従来方法に従って得ることができる。 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の２−（アミノチアゾール−４ −イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルメトキシイミノ）酢酸Ｓ−メルカプト−ベンゾチアゾリルエステル；および 式ＩＡの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキ シイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｒ₇ 、Ｒ₉、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は前述の定義の通り）と式ＩＶのアミン（Ｒ₁、Ｒ₂、 およびＲ₃は前述の通り）との結晶性塩；および式ＩＩＡの化合物の硫酸付加塩 （Ｒ₇、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は請求項１の定義の通り）は、式ＩＩのセフィキシム の製造工程において有用な化合物であるが、その理由は、これらの化合物はそれ ぞれ高い精製効果を示すことができ、さらにこれらの化合物はそれぞれ本発明に よる方法の最終生成物セフィキシムの純度に貢献するからである。本発明の方法 によると、セフィキシムを非常に高い純度で得ることができ、本発明による方法 は、（例えば不純物を含む）セフィキシムの精製のために有用である。 他の態様では、本発明は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の２ −（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメト キシイミノ）酢酸Ｓ−メルカプト−ベンゾチアゾリルエステル；および式ＩＡの ７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキ シイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｒ₇ 、Ｒ₉、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は請求項１の定義の通り）と式ＩＶのアミン（Ｒ₁、Ｒ₂ 、およびＲ₃は前述の通り）との結晶性塩；および式ＩＩＡの化合物の硫酸付加 塩（Ｒ₇、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は請求項１の定義の通り）の、式ＩＩのセフィキシ ムの製造方法における使用法を提供する。 他の態様では、本発明は、式： の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カル ボン酸の結晶性塩を提供し、式中、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は、それぞれがエチル 基であるか、Ｒ₁とＲ₂がシクロヘキシル基でありＲ₃が水素であるか、Ｒ₁とＲ₂ が水素でありＲ₃がｔｅｒｔ−オクチル基であるか、のいずれかである。 他の態様では、本発明は式： のセフィキシムの結晶性塩を提供する。 以下の実施例は、本発明を説明することができるが、本発明の範囲を限定する ことはなく、記載のすべての温度は℃を単位としている。 実施例１ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の２−（アミノチアゾール−４− イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メル カプトベンズチアゾリルエステル ２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル メトキシイミノ）酢酸−ｓ−メルカプト−ベンズチアゾリルエステル（ＨＰＬＣ 面積の９６．９％の純度）１００ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２００ｍ ｌに溶解する。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の２−（アミノチ アゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ） 酢酸−Ｓ−メルカプトベンズチアゾリ ルエステルが結晶化し、沈殿物をろ過により収集し、アセトニトリルで洗浄して 、乾燥する。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の２−（アミノチア ゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢 酸−ｓ−メルカプトベンズチアゾリルエステルの結晶が得られる。 収量：７５．３ｇ ＨＰＬＣ測定による純度面積の９９．２％ 融点（分解温度）：１１５〜１２５℃ 実施例２ ｔｅｒｔ−オクチルアミン（２−アミノ−２，４，４−トリメチルペンタン）の 塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム− ４−カルボン酸 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸１５ｇを、酢酸エチ ル３００ｍｌに懸濁する。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの溶媒和物の形態の２ −（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメト キシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンズチアゾリルエステル４０ｇ を水３０ｍｌに溶解したものを、反応混合物に加える。トリエチルアミン８ｇを 酢酸エチル３０ｍｌに溶解したものを滴下して反応混合物に約１時間以内に加え る。この反応混合物を約１６時間室温で撹拌して、水３００ｍｌを加える。形成 する相を分離する。水相に酢酸エチル２００ｍｌを撹拌しながら加える。得られ る混合物のｐＨを、約７０〜８０ｇの７５％リン酸を加えることで約２．２に調 整する。相分離させ、その水相を酢酸エチル２００ｍｌで抽出する。 酢酸エチル相を合わせたものに、ｔｅｒｔ−オクチルアミン１２ｇを酢酸エチ ル５０ｍｌに溶解したものを、撹拌しながら約３０分以内で加える。ｔｅｒｔ− オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル −３−セフェム−４−カルボン酸が結晶化して、その沈殿物をろ過により収集し て、乾燥する。ｔｅｒｔ−オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチア ゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）ア セトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶が得られる。¹ ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄）：以下の実施例５の通り。 実施例３ トリエチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２ −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニ ル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カル ボン酸１０ｇを酢酸エチル２５０ｍｌに溶解したものに、メタノール約１５ｍ１ を撹拌しながら加えて処理する。得られた溶液に、トリエチルアミン２．１ｇを 酢酸エチル２０ｍｌに溶解したものを２０分以内で滴下して加えて処理する。ト リエチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル −３−セフェム−４−カルボン酸が結晶化して、これをろ過により集めて、酢酸 エチルで洗浄し、乾燥する。トリエチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノ チアゾール−４−イル）−２− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル −３−セフェム−４−カルボン酸の結晶が得られる。 融点：２００℃から分解¹ ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄）：７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２および１７．６Ｈ ｚ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．８４（ｄ，１Ｈ）；５．４５（ｄ，１ Ｈ）；５．２２（ｄ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，１Ｈ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）； ３．７３および３．５９（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｑ ，２Ｈ）；１．４８（ｓ，９Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）。 実施例４ ジシクロヘキシルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３ −ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カル ボン酸５．１ｇを、酢酸エチル５０ｍｌとエタノール５ｍｌと水０．２５ｍｌと の混合物に ３５℃で溶解する。ジシクロヘキシルアミン２ｍｌを撹拌しながら加え、反応混 合物に種結晶を加える。ジシクロヘキシルアミンの塩の形態の７−［２−（アミ ノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミ ノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸が結晶化し、 沈殿物をろ過により集めて、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。ジシクロヘキシル アミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セ フェム−４−カルボン酸の結晶が得られる。¹ ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄）：７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２および１７．７Ｈ ｚ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．７９（ｄ，１Ｈ）；５．３１（ｄ，１ Ｈ）；５．１２（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｄ，１Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）； ３．６５および３．５４（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．２１〜３ ．１４（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，４Ｈ）；１．８（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ ，２Ｈ）；１．４８（ｓ，９Ｈ）；１．２〜１．４（ｍ，１０Ｈ）。 実施例５ ｔｅｒｔ−オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イ ル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］− ３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カル ボン酸５．１ｇを、酢酸エチル５０ｍｌとエタノール１０ｍｌと水１ｍｌの混合 物に溶解する。得られた溶液を３５℃に加熱して、種結晶を加える。ｔｅｒｔ− オクチルアミン１．７ｍｌを撹拌しながら加える。ｔｅｒｔ−オクチルアミンの 塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム− ４−カルボン酸が結晶化して、これをろ過して収集し、酢酸エチルで洗浄して、 乾燥する。 ｔｅｒｔ−オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４− イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］ −３−ビニル−３−セフェ ム−４−カルボン酸の結晶が得られる。¹ ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄）：７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２および１７．７Ｈ ｚ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．７９（ｄ，１Ｈ）；５．３２（ｄ，１ Ｈ）；５．１３（ｄ，１Ｈ）；５．１１（ｄ，１Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）； ３．６６および３．５５（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．６６（ｓ ，２Ｈ）；１．４９（ｓ，９Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）；１．０６（ｓ，９Ｈ ）。 実施例６ ｔｅｒｔ−オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イ ル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］− ３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（アシル化反応混合物から直接得る ） ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸２０ｇを室温でジク ロロメタン２００ｍｌに懸濁する。２−（アミノチアゾール−４−イル）−２− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾ チアゾリルエステル４５ｇと、水４ｍｌと、トリエチルアミン１０ｇとを反応混 合物に加え、その混合物を約３０〜３５℃で還流 しながら加熱する。約３．５時間以内にほぼ透明の溶液が得られる。メタノール ５ｍｌを加えて、混合物をろ過する。ろ液を約３５℃まで加熱して、ｔｅｒｔ− オクチルアミン２２ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解した溶液を加える。種 結晶を加えた後に結晶化が開始する。溶媒約１００ｍｌを留去して、同時にジク ロロメタン約２００ｍｌを加える。得られた懸濁液を−１０℃まで冷却する。ｔ ｅｒｔ−オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３ −ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸が沈殿し、これをろ過により収集し、 冷却した（−２０℃）ジクロロメタンで洗浄し、乾燥する。 ｔｅｒｔ−オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４− イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］ −３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶が得られる。 融点：１９０℃（分解） 副産物の含有率：０．２３％ 遊離セフィキシムの含有率：０．０３％¹ ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄）：実施例５に記載の通り。 実施例７ トリエチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２ −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニ ル−３−セフェム−４−カルボン酸（アシル化反応混合物から直接得る） ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸１０ｇを、ジクロロ メタン１００ｍｌに懸濁して、得られた懸濁液を０℃に冷却する。水１０ｍｌを 加えて、さらにトリエチルアミン１０ｇを滴下しながら反応混合物に加える。反 応混合物の温度を約２０℃に調節し、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２ −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベン ゾチアゾリルエステル２２ｇを加える。この反応混合物をさらに室温で３時間撹 拌する。トリエチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イ ル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］− ３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸が沈殿し、これをろ過により収集し 、ジクロロメタン１００ｍｌ中で撹拌して、ろ過により収集して、乾燥する。 トリエチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾ−ル−４−イル）− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビ ニル−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶が得られる。¹ ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄）：実施例３に記載の通り。 参照例 ７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ ン酸 トリエチルアミン０．９８２ｋｇと、２−（アミノチアゾール−４−イル）− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベ ンゾチアゾリルエステル２．５６ｋｇを、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェ ム−４−カルボン酸１．０４４ｋｇと酢酸エチル２５．４１と水０．９４１とメ タノール２．４１の混合物に加え、撹拌しながら１０℃に冷却する。得られた反 応混合物を、２℃まで冷却して、２０時間撹拌する。透明な溶液が得られ、これ と水２３．４１を混合して、さらに２０分間撹拌する。この反応溶液を２０℃に 加熱し、３．５Ｎの塩酸を加えて、ｐＨを約２．０〜２．３の 間に調整する。形成する層を分離し、その水相を酢酸エチルで抽出する。活性炭 ０．２３４ｋｇを、酢酸エチル相を合わせたものに撹拌しながら加えて、活性炭 をろ過により除去する。水２３．４１をろ液に加え、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液 約０．９３１を加えてｐＨを８．０に調整する。相分離させて、その有機相を水 で抽出する。混合物中に残留する酢酸エチルを蒸発させて除去する。水相に活性 炭０．０５３ｋｇを撹拌しながら加え、活性炭をろ過して取り除く。反応混合物 に６Ｎ塩酸を加えて、ｐＨを約２．３に調整する。この懸濁液を５℃に冷却し、 その温度で３０分間撹拌する。７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２ −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニ ル−３−セフェム−４−カルボン酸が沈殿し、これを遠心分離で分離して、水で 洗浄し、乾燥する。固体の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル− ３−セフェム−４−カルボン酸が得られる。 ＨＰＬＣによる含有率：８５．９％；Ｈ₂Ｏ：４．３％；遊離セフィキシム：１ ．６％ ＨＰＬＣの面積％による純度：９２．８４％。 実施例８ 一水和物の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフ ェム−４−カルボン酸の硫酸付加塩 ７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カル ボン酸４０ｇと、ギ酸４０ｍｌと、アセトニトリル４００ｍｌとの混合物に、９ ５％Ｈ₂ＳＯ₄１２ｍｌを室温で加える。一水和物の形態の７−［２−（２−アミ ノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミ ノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の硫酸付加塩 が結晶化し、これをろ過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥する。 一水和物の形態の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３ −セフェム−４−カルボン酸の硫酸付加塩の結晶が得られる。 セフィキシム含有率：７６．３％（ＨＰＬＣ） Ｈ₂ＳＯ₄含有率：１９．０％（イオンクロマトグラフィー） アセトニトリル含有率：０．８４％（ＧＣ） 含水率：１．３％（ＫＦ） 乾燥後に得る一水和物の形態の７−［２−（アミノチアゾ−ル−４−イル）− ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビ ニル−３−セフェム−４−カルボンの一部を、終夜空気中で平衡させる。含水率 ：３．４％（ＫＦ）。 実施例９ 一水和物の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフ ェム−４−カルボン酸の硫酸付加塩 ｔｅｒｔ−オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４− イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］ −３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸２０ｇと、ギ酸２０ｍｌと、アセ トニトリル２００ｍｌとの溶液に、９５％Ｈ₂ＳＯ₄８ｍｌを滴下しながら５分以 内で加え、この混合物に種結晶を加えて、室温ついで 氷浴中で撹拌する。一水和物の形態の７−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］ −３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の硫酸付加塩が結晶化し、これを ろ過により収集し、アセトニトリルで洗浄して、乾燥する。 一水和物の形態の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３ −セフェム−４−カルボン酸の硫酸付加塩の結晶が得られる。 純度（ＨＰＬＣ）：９９％（ＨＰＬＣ面積の％） セフィキシム含有率：７５．７％（ＨＰＬＣ） Ｈ₂ＳＯ₄含有率：１８．６％（イオンクロマトグラフィー） アセトニトリル含有率：１．８％（ＧＣ） 含水率：１．９％（ＫＦ）。 実施例１０ 一水和物の形態の硫酸付加塩からのセフィキシムの製造 一水和物の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セ フェム−４−カルボン酸の硫 酸付加塩１４．８７ｇを、水１４８ｍｌに懸濁し、希アンモニアを加えてｐＨ６ ．０に調整し、活性炭２．９７ｇを加え、この反応混合物を室温で撹拌して、活 性炭をろ過して取り除く。ろ液を水で希釈し全量を約６００ｍｌにして、エタノ ール３００ｍｌと混合し、２８℃まで加熱する。６ＮのＨＣｌを加えてｐＨを約 ３．５に調整する。種結晶を加える。 三水和物の形態のセフィキシムが結晶化する。得られた懸濁液を、室温ついで 氷浴中で撹拌する。三水和物の形態のセフィキシム結晶をろ過により収集し、水 で洗浄して、乾燥する。三水和物の形態のセフィキシムの結晶が得られる。 純度（ＨＰＬＣ）：ＨＰＬＣの面積％で９９．４％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 シユトウルム，フーベルト オーストリア国、アー―6020・インスブル ツク、レオポルトシユトラーセ・40 (72)発明者 フアイト，ベルナル オーストリア国、アー―6330・クーフスタ イン、カイゼルヤーゲルシユトラーセ・27 (72)発明者 デクリストフオロ，マルテイン オーストリア国、アー―6112・バーテン ス、カルベンデルシユトラーセ・６ (72)発明者 ボルフ，ジークフリート オーストリア国、アー―6230・ブリツクス レツグ、ブルツゲルシユトラーセ・４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式： のセフィキシムの製造方法であって、 ａ．式： （式中、Ｒ₅及びＲ₆は、水素又は離脱基を示し、Ｒ₇は、水素、アルキル、シク ロアルキル、アルキルアリール、アリール、アリールアルキル又はシリルを示す ） の７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、式： （式中、Ｒ₉は、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール又は アリールアルキルを示し、Ｒ₁₀は水素を示し、そしてＲ₁₁は、水素、シリル又は アシルを示す） の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）酢 酸と反応させて、式：（式中、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前記定義された通りである） の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミ ノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を得る工程、 ｂ．式ＩＡ（式中、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前記定義された通りである） の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミ ノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃はお互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル 、アルキルアリール、アリール又はアラルキルを示す） のアミンと反応させて、式ＩＡ（式中、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前記定義さ れた通りである）の化合物と、式ＶＩ（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、前記定義さ れた通りである）のアミンとの結晶性塩を得る工程、 ｃ．式ＩＡ（式中、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前記定義された通りである） の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミ ノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、硫酸と反 応させて、結晶性硫酸付加塩の形態で、式（式中、Ｒ₇、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前記定義された通りである）の化合物を得る工 程、並びに、所望により、 ｄ．式ＩＩＡ（式中、Ｒ₇、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、前記定義された通りである）の ７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の硫酸付加塩を 、式ＩＩのセフィキシムに変換する工程 を含む方法。 ２． 式ＩＩＩＡの化合物が、式： の７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸である、請求項１記 載の方法。 ３． 式ＩＶＡの化合物が、Ｎ，Ｎ−ジアセトアミド溶媒和物の形態である、式 ： の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル メトキシイミノ）酢酸 Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルである、請 求項１又は２記載の方法。 ４． 式ＩＩのセフィキシムが三水和物の形態である、請求項１〜３の何れか１ 項記載の方法。 ５． Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形の、式の２−（アミノチアゾ ール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸 Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステル。 ６． 式ＩＡ（式中、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、請求項１に定義された通りで ある）の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキ シイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸と、式 ＶＩ（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、請求項１に定義された通りである）のアミン との結晶性塩。 ７． 式ＩＡの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシ メトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸 が、式： の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ブトキシカルボニルメト キシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸であ る、請求項６記載の塩。 ８． 式Ｉの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム −４−カルボン酸と、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン又はｔｅｒｔ −オクチルアミンとの塩である、請求項６〜７の何れか１項記載の塩。 ９． 式ＩＩＡ（式中、Ｒ₇、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、請求項１に定義された通りであ る）の化合物の硫酸付加塩。 １０． 式ＩＩＡの化合物が式ＩＩのセフィキシムである、請求項９記載の塩。 １１． 式ＩＩのセフィキシムの製造方法に於ける、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア ミド溶媒和物の形の、２−（アミノチアゾ−ル−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニルメトキ シイミノ）酢酸 Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステル、及び式ＩＡ（式 中、Ｒ₇、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、請求項１に定義された通りである）の７−［２ −（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセト アミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸と、式ＶＩ（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂及びＲ₃は、請求項１に定義された通りである）のアミンとの結晶性塩、及 び式ＩＩＡ（式中、Ｒ₇、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、請求項１に定義された通りである） の化合物の硫酸付加塩の使用。 １２． 式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃はそれぞれエチル基を示すか、又はＲ₁及びＲ₂はシク ロヘキシルでありＲ₃は水素であるか、又はＲ₁及びＲ₂は水素でありＲ₃はｔｅｒ ｔ−オクチル基である） の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３− ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶性塩。 １３． 式： のセフィキシムの結晶性塩。