KR100377556B1 - 세픽심 제조에 유용한 중간체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세팔로스포린계 경구용 항생제인 세픽심(Cefixime)의 제조에 유용한 중간체로 사용될 수 있는 세팔로스포린핵의 7-위치에 2-[아미노티아졸릴]-2[3급-부톡시카보닐]메톡시이미노아세트아미도 곁가지를 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 3-비닐 세팔로스포린계 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 이방법은 하기 화학식 2로 표시되는 티아졸 초산의 반응성 티오포스페이트를 하기 화학식 3의 3-비닐 세팔로스포린계 유도체와 용매 및 염기 하에서 아실화 반응을 시키는 것으로 구성된다.
상기 식에서,
R은 수소, 파라-메톡시벤질기 또는 디페닐메틸기이다.

Description

세픽심 제조에 유용한 중간체의 제조방법{Process for preparing the useful intermediates for the preparation of cefixime}
본 발명은 세팔로스포린계 경구용 항생제인 세픽심(Cefixime)의 제조에 유용한 중간체로 사용될 수 있는 세팔로스포린핵의 7-위치에 2-[아미노티아졸릴]-2-(3급-부톡시카보닐)메톡시이미노아세트아미도 곁가지를 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 3-비닐 세팔로스포린계 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 이 방법은 하기 화학식 2로 표시되는 티아졸 초산의 반응성 티오포스페이트 (이하, "반응성 유기산"이라 함)를 하기 화학식 3의 3-비닐 세팔로스포린계 유도체와 용매 및 염기의 존재하에서 아실화 반응을 시켜 하기 화학식 1로 표시되는 세픽심 제조에 유용한 중간체를 제조하는 것으로 구성된다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 식에서,
R은 수소, 파라-메톡시벤질기 또는 디페닐메틸기이다.
세팔로스포린계 화합물 제조에 널리 알려져 있는 탈보호기 반응을 이용하여 상기 화학식 1의 카르복실산 보호기들을 제거하면 후지사와(Fujisawa)의 미국 특허 4,409,214 호에 기재되어 있는 세팔로스포린 항생물질인 일명 세픽심(Cefixime, 화학식 4)을 손쉽게 얻을 수 있어서 상기 화학식 1이 세픽심 제조에 유용한 중간체임을 알 수 있다.
일반적으로 세팔로스포린계 항생제를 제조할 수 있는 방법들은 선행문헌이나선행특허에 공지되어 있는데, 이러한 선행방법들은 공통적으로 하기 화학식 5로 표시되는 유기산을 출발물질로 하여, 이를 반응성 유도체로 전환시킨 다음 β-락탐핵의 아미노기와 아실화 반응시킴으로써 세팔로스포린계 항생제를 제조하고 있다.
상기 식에서,
R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
이러한 방법들에 의하여 현재까지 알려진 상기 화학식 5 화합물의 반응성 유도체로는 산 염화물 반응성 에스테르, 반응성 아미드 또는 혼합산 무수물 등이 있다. 그러나 이러한 반응성 유도체들이 산 염화물 또는 혼합산 무수물인 경우에는 까다로운 반응 조건하에서 제조될 뿐 아니라 생성된 반응성 유도체들이 불안정하여 통상 분리되지 않은 채 그대로 아실화 반응에 이용됨으로써 부산물 생성의 주된 원인이 된다는 등의 단점이 있다. 또한 상기 화학식 5 화합물의 반응성 에스테르나 반응성 아미드는 제조시 수율이 저조할 뿐만 아니라, 이들 반응성 유도체의 반응성도 너무 낮아서 아실화 반응시 반응시간이 길고, 더욱이 반응후 생성되는 1-하이드록시 벤조트리아졸과 같은 하이드록시 유도체나 2-머캅토 벤조티아졸과 같은 티올 유도체들은 용이하게 제거하기 어렵다는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 전술한 공지의 반응성 유도체들이 갖는 단점들을 해결하기 위해 상기 화학식 2의 반응성 유기산을 상기 화학식 3의 3-비닐 세팔로스포린계 유도체와 용매 및 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 고순도, 고수율로 상기 화학식 1을 얻을 수 있었다.
본 발명은 하기 반응식 1에 따라 화학식 2의 반응성 유기산을 화학식 3과 용매 및 염기의 존재 하에서 아실화 반응을 시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 세픽심 제조에 유용한 중간체의 제조방법을 제공한다.
상기 식에서,
R은 상기 정의된 바와 같다.
이하, 본 발명의 제조방법을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 방법은 상기 화학식 2의 반응성 유기산의 적절한 반응성과 상기 화학식 3의 화합물을 사용하는데 가장 큰 특징이 있고, β-락탐핵의 7-위치에 2-[아미노티아졸릴]-2-(3급-부톡시카보닐)메톡시이미노 아세트아미도기를 갖는 현재까지 알려진 세팔로스포린 화합물의 제조에 광범위하게 적용될 수 있다.
본 발명의 따른 반응에서 화학식 2의 반응성 유기산의 사용량은 화학식 3의 화합물에 대해 약간 과량으로 사용하는 것이 반응의 완결을 위하여 유리하며, 통상적으로는 화학식 3의 화합물 1당량에 대하여 1.0 내지 1.5 당량 정도이며, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 당량이다.
본 발명의 반응에서 사용될 수 있는 염기는 무기염기 및 유기염기가 모두 바람직하게 사용될 수 있다. 무기염기로는 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 등과 같은 알카리 토금속의 탄산염이나 중탄산염이 사용될 수 있다. 유기염기로는 예를 들어 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등의 3 급 아민이 사용될 수 있고, 그의 사용량은 화학식 3의 화합물 1당량에 대해 1.0 내지 3.0 당량이다.
본 발명에서 사용되는 용매로는 디클로로메탄, 톨루엔, 디옥산, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 에틸알콜, 이소프로필 알콜, 물 등의 극성 또는 비극성 용매이다.
본 발명에 따른 반응의 온도는 0 내지 30℃ 범위의 온도, 특히 20 내지 25℃ 이며, 이 실온 범위에서도 1 내지 2 시간 내에 반응이 완결되어 목적 화합물을 용이하게 수득할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물을 열거하면 다음과 같다.
파라-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(3급-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트; 7β-{(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(3급-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 ; 디페닐메틸 7β-{(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(3급-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트.
이하, 본 발명의 제조방법을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위가 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1.파라-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(3급-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
파라-메톡시벤질-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트·HCl 1.91g, 디에틸티오포스포릴 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3급-부톡시카보닐)메톡시이미노 아세테이트 2.72g 을 디클로로메탄 20ml 에 넣고 상온에서 교반한 다음, 트리에틸아민 1.01g 을 적가한다. 상기 온도에서 1 내지 2 시간 반응시킨 다음 반응액에 물 20ml 를 가하여 수세하고, MgSO4를 이용하여 건조한 후 n-헥산 100ml 를 가하여 결정화하며, 여과, 건조하여 미황색의 표제화합물 3.0g 을 (수율 : 95.3%) 수득하였다.
실시예 2.디페닐메틸 7β-{(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(3급-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
디페닐메틸 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트· HCl 2.0g을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사하게 수행하여 표제 화합물 3.2g을 수득하였다.
실시예 3.7β-{(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(3급-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산의 제조
7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 1.13g 을 사용하여 실시예 1 의 방법과 유사하게 수행하여 표제 화합물 2.3g 을 (수율 : 92.0%) 수득하였다.
본 발명은 고순도, 고수율로 얻을 수 있고, 카르복실산 보호기들을 제거하면 세팔로스포린 항생물질인 일명 세픽심(Cefixime)을 손쉽게 얻을 수 있는, 세픽심 제조에 유용한 중간체를 제공한다.

Claims (6)

  1. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 용매 및 염기의 존재하에서 아실화 반응을 시킴을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    상기 식에서,
    R은 수소, 파라-메톡시벤질기 또는 디페닐메틸기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 파라-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(3급-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트; 7β-{(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(3급-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산; 또는 디페닐메틸 7β-{(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(3급-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트아미도}-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트임을 특징으로 하는 방법
  3. 제 1 항에 있어서, 염기가 알카리 토금속의 탄산염 또는 중탄산염, 또는 3 급 유기 아민임을 특징으로 하는 방법
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 2의 사용량이 화학식 3의 화합물 1당량을 기준으로 1.0 내지 1.5 당량 임을 특징으로 하는 방법
  5. 제 1 항에 있어서, 아실화 반응의 온도가 20~25℃ 임을 특징으로 하는 방법
  6. 제 1 항에 있어서, 용매가 디클로로메탄, 톨루엔, 디옥산, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 에틸알콜, 이소프로필 알콜 및 물로 이루어진 군으로 부터 선택되는 방법.
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