KR0174432B1 - 신규한 결정성 세프디니르 중간체 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규한 결정성 세프디니르 중간체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세팔로스포린계 항생제인 세프디니르의 제조에 매우 유용하게 사용될 수 있는 하기 구조식 (I)의 신규한 결정성 세프디니르 중간체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, Φ는 페닐을 나타내고, p-TsOH는 p-톨루엔설폰산을 나타내며, DMAC는 N,N-디메틸아세트아미드를 나타낸다.

Description

신규한 결정성 세프디니르 중간체 및 그의 제조방법
제1도는 본 발명에 따른 결정성 세프디니르 중간체의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸 것이다.
제2도는 본 발명에 따른 결정성 세프디니르 중간체의 적외선(IR) 스펙트럼을 나타낸 것이다.
제3도는 본 발명에 따른 결정성 세프디니르 중간체의 핵자기공명(NMR) 스펙트럼을 나타낸 것이다.
본 발명은 세팔로스포린계 항생제인 세프디니르의 제조에 매우 유용하게 사용될 수 있는 하기 구조식(I)의 신규한 결정성 세프디니르 중간체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, Φ는 페닐을 나타내고,
p-TsOH는 p-톨루엔설폰산을 나타내며,
DMAC는 N,N-디메틸아세트아미드를 나타낸다.
본 발명에 따른 중간체로부터 제조되는 하기 구조식 (I-1)의 세프디니르는 화학명이 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산인 제 3 세대 경구용 세팔로스포린계 항생제로서 여타 경구용 항생제에 비하여 그람양성균 및 그람음성균 전반에 걸쳐 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내며, 특히 스타필로코치(Staphylococci) 및 스트렙토코치(Streptococci) 균주에 대하여 탁월한 항균활성을 갖는 것으로 알려져 있다.
세프디니르를 제조하는 방법에 관해서는 미합중국 특허 제 4,559,334호 및 대한민국 특허공고 제 91-3118호에 공지되어 있으며, 그 방법은 하기 반응도식 1에 간단히 나타낸 바와 같다.
즉, 기존의 방법에서는 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산에스테르(A)를 반응성 카르복실산 유도체와 반응시켜 7-아미도화합물(B)을 제조하고, 이를 니트로소화제(nitrosating agent)로 처리하여 N-옥심화합물(C)을 제조한다. 계속하여 화합물(C)을 티오우레아와 고리화 반응시켜 아미노티아졸화합물(D)을 제조한 다음, 마지막으로 카르복시 보호기를 제거하는 단계를 거쳐 구조식 (I)의 세프디니르를 제조한다.
그러나, 상기 방법에 따라 세프디니르를 제조하면, 7-아미도화합물(B)을 제조하는 단계에서 -20℃ 이하의 저온 및 무수상태로 반응시켜야 한다는 공정상의 어려움이 있고, N-옥심화합물(C)을 제조하는 단계에서 반응 후 용매를 감압증류하여 시럽상 또는 거품(foam)상 고체로 산물을 얻게 되는데 현장화시 그러한 산물을 분리하여 얻는데 많은 문제점을 일으키는 단점이 있다. 또한, 아미노티아졸화합물(D)을 제조하는 단계에서는 제조수율이 저조하고, 산물의 순도도 떨어지며, 갈색 계통의 매우 불량한 색상으로 얻어지므로 이것이 결국 최종산물인 세프디니르의 순도 및 색상에까지 결정적인 악영향을 주게되는 문제점이 있다. 더욱이, 상기 제조방법은 상당히 고가인 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 유도체를 출발물질로 사용하여 4단계로 구성된 다단계 반응을 거쳐 세프디니르를 합성하게 되므로 전체 반응의 총수율 저하로 인한 생산비용 상승으로 세프디니르의 생산원가가 높아지는 부담을 안고 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 제조방법에 비해 간단하면서도 고수율로 고순도의 세프디니르를 제조할 수 있는 새로운 방법을 개발하고자 광범위한 연구를 수행하였다. 그 과정에서, 신규한 하기 구조식 (II)의 세프디니르 중간체를 개발하고 이를 용이하게 제조하는 방법을 확립하였으며, 이 중간체가 수율 및 순도에 있어 매우 탁월하므로 결과적으로 고품질의 세프디니르를 제공하는데 효과적으로 기여할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명의 구성을 상세히 설명한다.
본 발명은 세프디니르의 제조에 매우 유용하게 사용될 수 있는 하기 구조식 (I)의 신규한 결정성 세프디니르 중간체에 관한 것이다.
상기식에서, Φ는 페닐을 나타내고,
p-TsOH는 p-톨루엔설폰산을 나타내며,
DMAC는 N,N-디메틸아세트아미드를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 구조식 (I)의 화합물은 X-선 회절분석을 통하여 비결정성 화합물과는 상이한 결정 형태를 갖는 것이 입증되었고, IR 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼 분석을 통하여 그 구조가 정성적으로 확인되었으며, 이들 스펙트럼은 제1,2 및 3도에 나타낸 바와 같다.
특히, 제1도의 X-선 분말 회절 스펙트럼에는 이의 특징적인 피크가 잘 나타나 있으며, 하기 표 1에 상기 구조식 (I)의 결정성 화합물의 고유한 데바이-쉐러(Debey-Scherrer) X-선 분말 회절 패턴을 나타내었다.
여기서 θ는 회절각을, d는 결정면간의 거리를 나타내며, I/Io는 상대적 세기를 나타낸다.
본 발명에 따르면 또한 상기 구조식 (I)의 신규 중간체를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면, 구조식 (I)의 중간체는 하기 반응도식 2에 나타낸 바와 같이 하기 구조식 (II)의 반응성 에스테르를 용매중에서 하기 구조식 (III)의 3-세펨유도체와 반응시킨 다음, p-톨루엔설폰산을 가하여 용이하게 제조할 수 있다.
상기식에서, Z는또는이고, 여기서, R'는 C1-C4 알킬 또는 페닐을 나타내거나, 그들이 부착되어 있는 산소 및 인 원자와 함께 5 내지 6원 복소환을 형성할 수 있다.
상기 제조방법에 따라 얻어지는 구조식 (I)의 세프디니르 중간체는 1분자의 p-톨루엔술폰산과 2분자의 N,N-디메틸아세트아미드가 모핵에 붙어 있는 특이한 구조의 염 및 용매화물 복합체로서, 반응 후 반응혼합물로부터 용이하게 고순도로 분리하여 얻을 수 있는 결정성 화합물이다.
본 발명의 제조방법을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
반응도식 2에서 출발물질로 사용된 구조식 (II)의 반응성 에스테르 화합물은 공지의 화합물로서 문헌(참조 : 유럽특허공개 제 555,769호, 대한민국 특허출원 제 93-6008호, 일본국 특개소 57-175,196호, J.Antibiotics, 1990년, 43권, 1564 페이지) 공지된 방법을 통해 제조할 수 있다. 구조식 (III)의 3-세펨유도체 역시 미합중국 특허 제 4,423,213호에 기재된 공지의 화합물로서 용이하게 제조할 수 있다.
구조식 (II)의 반응성 에스테르 화합물은 구조식 (III)의 3-세펨유도체에 대하여 0.8 내지 2.0 당량배 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 당량배로 사용한다. 반응요매로는 N,N-디메틸아세트아미드를 단독으로 사용하거나, 이를 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 아세톤 중에서 선택된 1종 이상의 용매와 혼합한 혼합물을 사용할 수 있다. 이때, 용매는 구조식 (III)의 3-세펨유도체 1g당 10 내지 60㎖, 바람직하게는 10 내지 30㎖의 양으로 사용한다.
반응은 통상 -15 내지 40℃의 온도범위에서 수행하며, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 수행한다. 반응은 반응 시작 후 1 내지 24시간 내에 완결되는데, 반응시간이 길어짐에 따라 반응용액의 색상이 불량해지고, 부생성물의 양도 증가하므로 1 내지 5시간 내로 반응을 완결시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 추가로 염기의 존재하에 반응이 수행될 수 있다. 염기를 사용하는 경우, 사용가능한 염기로는 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등의 3급 아민을 들 수 있으며, 이중에서도 트리에틸아민 또는 트리-n-부틸아민을 사용하는 것이 바람직하다. 염기는 구조식 (III)의 3-세펨유도체에 대하여 0.5 내지 5당량 사용할 수 있으나, 1 내지 2당량 사용하는 것이 바람직하다. 한편, 염기를 사용하지 않고 N-트리메틸실릴아세트아미드 또는 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드를 구조식 (III)의 3-세펨유도체에 대하여 1 내지 3 당량배 사용하여 반응을 수행할 수도 있다.
이상 설명한 조건하에 반응을 수행한 다음, 후처리 과정에서는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 또는 에틸아세테이트를 반응혼합액에 가하여 생성물을 석출시키는데, 이때 이들을 반응용매에 대하여 2 내지 6부피배 사용할 수 있으나, 반응 수율 및 순도를 고려해 볼 때 3 내지 5 부피배를 사용하는 것이 바람직하다.
한편, p-톨루엔술폰산은 구조식 (III)의 3세펨유도체에 대하여 1 내지 4당량, 바람직하게는 2 내지 3 당량 사용한다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 구조식 (I)의 중간체 화합물은 전술한 바와 같이 1분자의 p-톨루엔술폰산과 2분자의 N,N-디메틸아세트아미드가 세팔로스포린 모핵에 결합된 고결정성의 염 및 용매화물 복합체로서, 통상 무정형 상태의 세팔로스포린계 화합물이 반응 혼합액으로부터 순수한 상태로 수득하는데 어려움이 있음에 반해 구조식 (I)의 화합물을 용이하게 분리, 수득할 수 있다는 특장점이 있다.
특히, 반응성 유도체를 사용하는 반응에서 일반적으로 반응 후 생성되는 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 2-머캅토벤조티아졸을 반응 혼합물로부터 제거하기 힘들어 반응산물의 순도가 떨어지며, 정제가 어려워지는 등의 문제점이 있음을 고려해볼 때, 본 반응의 결과는 매우 놀라운 것임을 알 수 있다.
더구나, 선행기술에서는 고가인 3-세펨화합물(A)로부터 4단계의 공정을 거쳐 세프디니르를 제조할 수 있었으나, 본 발명에 따른 중간체 화합물을 이용하면 단 2 단계 공정만으로 최종 산물인 세프디니르 화합물을 얻을 수 있으므로 다단계 반응으로 인한 수율의 저하를 방지할 수 있고, 고가의 원료물질을 사용하지 않아도 되므로 저렴한 가격으로 제품을 생산하여 공급할 수 있으며, 제조단계를 반으로 줄임으로써 생산 싸이클을 줄여 시간을 절약할 수 있는 등의 효과를 나타낼 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 8.0g(35.4밀리몰) 및 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트산 2-벤조티아졸릴티오에스에르 21.5g(37.1밀리몰)을 N,N-디메틸아세트아미드 80㎖에 현탁시키고 트리-n-부틸아민 16.8㎖(70.7밀리몰)을 가한 다음 15 내지 20℃의 온도를 유지하여 1시간동안 교반하였다. 디에틸에테르 240㎖를 가하고 30분간 교반한 후 셀라이트 상에서 여과하였다. 메탄올 40㎖에 용해시킨 p-톨루엔설폰산·1 수화물 20.2g(0.11몰)을 여액에 가한 다음 2시간동안 실온에서 교반하였다. 디에틸에테르 160㎖를 더 가하고 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 0 내지 5℃로 냉각시키고 1시간 교반한 후 여과하였다. 얻어진 결정을 N,N-디메틸아세트아미드-디에틸에테르(1:5, v/v) 50㎖ 및 디에틸에테르 50㎖를 사용하여 차례로 세척한 다음 건조시켜 미황색의 결정성 화합물 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산·p-톨루엔설폰산·2N,N-디메틸아세트아미드 32.3g(수율 : 93%) 수득하였다.
·HPLC 순도 : 99.2%
·융점(℃) : 164 - 165
·IR(KBr, cm-1) : 3061, 1780, 1622, 1192
·1H-NMR(MeOH-d4) δ : 2.0(s,6H), 2.3(s,3H), 2.9(s,6H), 3.0(s,6H), 3.7(s,2H), 5.0-6.0(m,4H), 6.9-7.5(m,17H), 7.7(d,2H,J=8Hz)
[실시예 2]
N,N-디메틸아세트아미드 200㎖ 중에서 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 10.0g(44.0밀리몰) 및 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트산 2-벤조티아졸릴티오에스테르 27.0g(46.4밀리몰)을 혼합한 다음, 여기에 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 22.0㎖(89.0밀리몰)을 가하고 10 내지 20℃의 온도에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물에 디에틸에테르 600㎖ 및 메탄올 10㎖를 가하여 30분간 교반한 후 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액에 메탄올 40㎖에 용해시킨 p-톨루엔설폰산·1 수화물 12.6g(66.2밀리몰)을 가한 다음 3시간동안 교반하였다. 디에틸에테르 400㎖를 더 가하고 2시간동안 교반한 다음 여과하였다. 얻어진 결정을 N,N-디메틸아세트아미드-디에틸에테르(1:5, v/v) 60㎖ 및 디에틸에테르 100㎖를 사용하여 차례로 세척한 다음 건조시켜 미황색의 결정성 화합물 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산·p-톨루엔설폰산·2N,N-디메틸아세트아미드 38.3g(수율 : 88%) 수득하였다. HPLC 분석결과, 순도는 99.4%로 나타났으며, IR 및 1H-NMR 데이타는 실시예 1에서와 동일하다.
[실시예 3]
디에틸티오포스포릴 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세테이트 18.9g(32.5밀리몰)을 N,N-디메틸아세트아미드 105㎖에 용해시킨 다음, 여기에 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 7.0g(31밀리몰) 및 트리에틸아민 8.6㎖(62밀리몰)을 가하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 디에틸에테르 210㎖를 가하고 30분간 교반한 다음 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액에 에탄올 25㎖에 용해시킨 p-톨루엔설폰산·1 수화물 17.7g(93밀리몰)을 가한 다음 1시간 30분동안 교반하였다. 디에틸에테르 210㎖를 더 가하고 여과하여 얻어진 결정을 N,N-디메틸아세트아미드-디에틸에테르(1:5, v/v) 50㎖를 사용하여 차례로 세척한 다음 건조시켜 미황색의 결정성 화합물 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산·p-톨루엔설폰산·2N,N-디메틸아세트아미드 26.2g(수율 : 86%) 수득하였다. HPLC 분석결과, 순도는 98.5%로 나타났으며, IR 및 1H-NMR 데이타는 실시예 1에서와 동일하다.
[실시예 4]
N,N-디메틸아세트아미드 150㎖에 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 10.0g(44.0밀리몰) 및 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트산 2-벤조티아졸릴티오에스테르 27.0g(46.4밀리몰)을 현탁시키고, 이 현탁액에 트리-n-부틸아민 21.0㎖(88.0밀리몰)을 가한 다음 15 내지 25℃의 온도에서 1시간 30분동안 교반하였다. 반응혼합액에 p-톨루엔설폰산·1 수화물 25.2g(133밀리몰)을 가하여 완전히 용해시킨 다음 디이소프로필에테르 450㎖를 가하고 2시간동안 교반하였다. 여기에 디이소프로필에테르 300㎖를 더 가하고 2시간동안 교반한 다음, 5℃ 내외로 냉각시켜 1시간동안 교반하고 여과하였다. 얻어진 결정을 N,N-디메틸아세트아미드-디에틸에테르(1:5, v/v) 50㎖를 사용하여 차례로 세척한 다음 건조시켜 미황색의 결정성 화합물 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산·p-톨루엔설폰산·2N,N-디메틸아세트아미드를 41.8g(수율 : 96%) 수득하였다.HPLC 분석결과, 순도는 98.5%로 나타났으며, IR 및 1H-NMR 데이타는 실시예 1에서와 동일하다.
[실시예 5]
N,N-디메틸아세트아미드 200㎖에 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 10.0g(44.0밀리몰) 및 디에틸티오포스포릴 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세테이트 30.8g(53밀리몰)을 혼합한 다음 여기에 트리-n-부틸아민 21.1㎖(88밀리몰)을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합액에 디에틸에테르 400㎖ 및 활성탄 2g을 가하여 1시간동안 교반한 후 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액에 메탄올 30㎖에 용해시킨 p-톨루엔설폰산·1 수화물 16.8g(88밀리몰)을 가한 다음 2시간동안 교반하였다. 디에틸에테르 400㎖를 더 가하고 2시간동안 교반하고 여과하여 얻어진 결정을 N,N-디메틸아세트아미드-디에틸에테르(1:5, v/v) 50㎖ 및 디에틸에테르 50㎖를 사용하여 차례로 세척한 다음 건조시켜 미황색의 결정성 화합물 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산·p-톨루엔설폰산·2N,N-디메틸아세트아미드 37.0g(수율 : 85%) 수득하였다. HPLC 분석결과, 순도는 98.5%로 나타났으며, 융점, IR 및 1H-NMR 데이타는 실시예 1에서와 동일하다.
[참고예 1]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산·p-톨루엔설폰산·2N,N-디메틸아세트아미드 15.0g(15.2밀리몰)을 메탄올 90㎖에 용해시키고 99% 포름산 0.51㎖(15.2밀리몰)을 가한 다음 환류하며 5시간동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고 잔류물에 물 50㎖, 테트라하이드로푸란 30㎖ 및 에탈아세테이트 60㎖를 가한 다음, 탄산수소나트륨을 소량씩 가하면서 수층의 pH를 6.5 내지 7.5로 조절하였다. 수층을 분리해내고 테트라하이드로푸란 30㎖ 및 에틸아세테이트 60㎖의 혼합용매로 세척한 다음 2N-HCl로 pH를 2.4 내지 2.8로 조절하였다. 석출된 결정을 빙욕하에서 1시간동안 교반하여 여과하여 물 30㎖로 세척한 다음 건조시켜 미황색고체의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산을 5.5g(수율 : 92%) 수득하였다.
·HPLC 순도 : 99.2%
·IR(KBr, cm-1) : 3300, 1780, 1665, 1180, 1130
·1H-NMR(DMSO-d6) δ : 3.5, 3.80(2H,ABq,J=18Hz), 5.2(1H,d,J=5H z), 5.3(1H,d,J=10Hz), 5.6(1H,d,J=17Hz), 5.8(1H,dd,J=8Hz,5Hz), 6.7(1H,s), 6.9(1H,dd,J=17Hz,10Hz), 7.1(2H,brs), 9.4(1H,d,J=8Hz), 11.3(1H,brs)

Claims (12)

  1. 하기 구조식 (I)의 결정성 세프디니르 중간체 화합물:
    상기식에서, Φ는 페닐을 나타내고, p-TsOH는 p-톨루엔설폰산을 나타내며, DMAC는 N,N-디메틸아세트아미드를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 표 1의 X-선 분말 회절패턴을 나타내는 화합물:
    표 1에서 θ는 회절각을, d는 결정면간의 거리를 나타내며, I/Io는 상대적 세기를 나타낸다.
  3. 하기 구조식 (II)의 반응성 에스테르를 용매중에서 하기 구조식 (III)의 3-세펨 유도체와 반응시킨 다음, p-톨루엔설폰산을 가함을 특징으로 하여 하기 구조식 (I)의 세프디니르 중간체 화합물을 제조하는 방법:
    상기식에서, Z는또는이고, 여기서, R'는 C1-C4알킬을 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서, 구조식 (II)의 반응성 에스테르를 구조식 (III)의 3-세펨유도체에 대해 0.8 내지 2.0 당량배 사용하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 용매가 N,N-디메틸아세트아미드 단독이거나, 이를 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 아세톤 중에서 선택된 1종 이상의 용매와 혼합한 것인 방법.
  6. 제3항에 있어서, -15 내지 40℃의 온도에서 반응시키는 방법.
  7. 제3항에 있어서, 염기의 존재하에 반응을 수행하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 염기로 3급 아민을 사용하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 3급 아민이 트리에틸아민 또는 트리-n-부틸아민인 방법.
  10. 제3항에 있어서, 염기의 부존재하에 N-트리메틸실릴아세트아미드 또는 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드를 사용하는 방법.
  11. 제3항에 있어서, p-톨루엔설폰산을 구조식 (III)의 3-세펨유도체에 대하여 1 내지 3 당량배 사용하는 방법.
  12. 제3항에 있어서, 세프디니르 중간체 화합물 형성 반응후 후처리 과정이 수행되며, 상기 후처리 과정은 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 및 에탈아세테이트 중에서 선택된 1종을 반응용매에 대하여 2 내지 6 부피배 사용하여 수행되는 방법.
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