PROCESO PARA LA PREPARACION DE CEFDINIR Campo de la Invención La presente invención se relaciona a un proceso mejorado para la preparación de cefdinir en una escala industrial . Antecedentes de la Invención Cefdinir es químicamente conocido como ácido 7- [2- (2-aminotiazol-4-il) -2-hidroxiiminoacetamido] -3-vinil-3-cefem-4-carboxilico (isómero sin) de la Fórmula I
Fórmula I
y se describió por primera vez en la patente norteamericana No. 4,559,334. Este es el antibiótico de cefalosporina de tercera generación para administración oral y tiene un espectro antibacteriano más amplio que otros antibióticos oralmente administrables . Cefdinir es particularmente efectivo contra 'estafilococos y estreptococos. Varios procesos se han reportado para la preparación .de cefdinir. La patente norteamericana No. 4,559,334 describe un proceso para la preparación de cefdinir que comprende el acoplamiento del éster de ácido 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (éster 7-AV-CA) de la Fórmula
Fórmula P(i) · con un derivado reactivo de un ácido carboxilico de cadena abierta de la Fórmula P(ii),
Fórmula P (II)
y el compuesto de 7-amido resultante se trata con un agente nitrosante para dar un compuesto de N-oxima de la Fórmula P(iü),
Fórmula P (III)
que luego es ciclizado con tiourea y el grupo protector de carboxilo es removido para obtener cefdinir. El proceso es costoso ya que implica un número de etapas usando el compuesto de partida costoso 7-AVCA. La solicitud de patente japonesa 2/790 describe un método que implica hacer reaccionar 7-AVCA sililado con acriloxiiminoacetilhaluros seguido por la remoción del grupo acilo del producto condensado para obtener cefdinir. Sin embargo, el proceso requiere condiciones anhidras rigurosas para la etapa de condensación. Además, la preparación del compuesto de partida, requiere varias etapas sintéticas e incluye el uso de pentóxido de fósforo haciendo de esta manera el proceso inadecuado para la producción a una escala industrial . La solicitud de patente japonesa JP 4/173781 usa ácido carboxí ico protegido con formilo que se convierte in situ al cloruro de ácido con oxicloruro de fósforo y luego se acopla con 7-AVCA protegido con carboxilo de la Fórmula P(i), en donde R es un grupo protector de carboxilo. El producto acoplado proporciona cefdinir en solamente 22% de rendimiento después de dos etapas de desprotección sucesivas para la remoción del grupo formilo y el grupo protector de carboxilo, respectivamente. El uso de oxicloruro de fósforo es peligroso y altamente indeseable en una escala comercial y los bajos rendimientos debido a un gran número de etapas hace al proceso comercialmente no atractivo. WO 92/78740 y la solicitud de patente japonesa JPl/238587 también describe procesos similares para preparar cefdinir en donde un 7-AVCA protegido con carboxilo de la Fórmula P(i) se acopla con un éster activado de ácido 2-aminotiazolil hidroxiiminoacetamidocarboxilico, el grupo amino o el grupo hidroxi del cual son adecuadamente protegidos. Los proceso son no económicos debido a varias etapas de protección y desprotección dando por resultado bajos rendimientos totales. WO 01/79211 describe un proceso para la preparación de cefdinir, en donde los grupos protectores en las posiciones carboxilo, hidroxiimino, y amino son removidos mediante una mezcla de un ácido protónico orgánico y un ácido perhalogénico . El uso del ácido perhalogénico a gran escala es indeseable. La patente norteamericana No. 6,093,814 describe un proceso para preparar cefdinir en donde el éster reactivo la Fórmula P (iv) ,
Fórmula P(iv)
en donde Z es el grupo de activación de ácido y Ph representa fenilo, es acoplado con 7-AVCA de la Fórmula P(v)
Fórmula P(v)
en la presencia de N, N-dimetilacetamida ( DMAC) ·, y el producto acoplado es aislado en alto rendimiento como la sal de adición de ácido p-toluen sulfónico de un solvato de DMAC de tritil cefdinir de la Fórmula P(vi),
Fórmula P(vi)
que se trata con un ácido para dar cefdinir. El aislamiento del compuesto de la fórmula P(vi) requiere la adición de grandes volúmenes de antisolvente. El cefdinir obtenido siguiendo las enseñanzas de la patente norteamericana No. 6,093,814 tiene un análisis inferior de 90-91% mientras que muestra una pureza cualitativa de 99.1% (por HPLC) . Esto es debido a la formación de productos de degradación y la polimerización bajo la condición rigurosa para la hidrólisis 'del compuesto de la Fórmula P(vi) a cefdinir. También, el procedimiento de elaboración es pesado y frecuentemente requiere la destilación de ácidos de alto punto de ebullición bajo presión reducida, lo que es difícil a gran escala. Por lo tanto, todavía existe una necesidad por un proceso simple, eficiente y efectivo en costo para la manufactura de cefdinir de pureza deseada a una escala comercial. Los inventores ahora encontraron que tritil cefdinir forma sales de adición de ácido solvatadas de DMAC cristalino excelentes con ácido metanosulfónico y ácido sulfúrico. Estas sales son fácilmente cristalizadas de la mezcla de reacción sin usar exceso de antisolventes distinto a la sal de ácido p-toluen sulfónico, y su conversión a cefdinir requiere condiciones muy moderadas para producir cefdinir puro. Breve descripción de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de cefdinir de la Fórmula I,
Fórmula I
que comprende remover un grupo protector de tritilo intermediario de cefdinir de la Fórmula II-
Fórmula II
en donde ? es ácido sulfúrico o ácido metanosulfónico, n = 2 o 3, DMAC es N, N-dimetilacetamida y Ph es fenilo, en la presencia o ausencia de un ácido. El compuesto intermediario de cefdinir de la Fórmula II son compuestos cristalinos y están en la forma de un complejo con una sal y un solvente. Estos se pueden preparar al hacer reaccionar un éster reactivo que tiene la siguiente Fórmula P(iv),
Fórmula P(iv)
en la cual Ph representa fenilo, Z representa
O 0—PH—[-OR' J2
0
en donde R' representa alquilo de C1-C o fenilo o Rf junto con el fósforo y los átomos de oxígeno a los cuales R' está unido puede formar un heterociclo de 5 a 6 miembros, que se hace reaccionar con un derivado de 3-cefem, que tiene la siguiente Fórmula P(v),
Fórmula P(v)
en un solvente que comprende N, -dimetilacetamida (DMAC) en la presencia o ausencia de una base, enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente -10 a 0°C y luego adicionar ácido sulfúrico/ácido metanosulfónico lentamente, manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. Luego se adiciona un antisolvente, la temperatura de la mezcla se eleva a aproximadamente 30 a 45 °C y la mezcla se agita a la misma temperatura para cristalizar los compuestos de la fórmula II en un buen rendimiento y pureza. -El compuesto de éster reactivo de la Fórmula P(iv) y el derivado de 3-cefem de la Fórmula P (v) son compuestos conocidos y se pueden preparar de acuerdo con los procesos descritos en la Publicación de Patente Europea abierta al público No. 555,769 y la patente norteamericana No. 4, 423, 213, que son incorporadas en la presente por referencia . El proceso para la preparación del compuesto de la Fórmula (II) se puede llevar a cabo en la presencia de una base. Las aminas terciarias tales como trietilamina, tri-n-butilamina, diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, etc. se pueden utilizar como la base. De preferencia, se utiliza trietilamina o tri-n-butilamina . El antisolvente que se adiciona para cristalizar los compuestos de la Fórmula II se puede seleccionar de hidrocarburos tales como tolueno, hexano y éteres de alquilo inferior tal como éter dietilico, éter diisopropilico, o mezcla (s) de los mismos. Se pueden adicionar cantidades apropiadas de antisolventes para cristalizar los compuestos. Uno o dos veces en volumen del antisolvente (con respecto al volumen del solvente de reacción utilizado) es usualmente suficiente para obtener los compuestos cristalinos en rendimiento y pureza deseados. Los compuestos de la Fórmula II se pueden convertir a cefdinir mediante métodos convencionales para la remoción del trifilo, es decir, hidrólisis ácid . Sin embargo, una característica importante del compuesto de la presente invención es que la remoción del grupo trifilo requiere condiciones muy moderadas. La sal de adición de ácido p-toluen sulfónico proporcionada por la patente norteamericana No. 5,093,814 no se somete a la hidrólisis completa sin la adición de un ácido. Sin embargo, la conversión de los compuestos de la Fórmula II a cefdinir se puede obtener fácilmente ya sea sin el uso de cualquier ácido bajo temperatura de reflujo, o con un ácido a temperatura ambiente. La conversión del compuesto de la Fórmula II a cefdinir se realiza en un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen cualquier solvente, que es inerte bajo las condiciones de reacción y se puede seleccionar de los solventes tales como diclorometano, acetato de etilo, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol, isopropanol, agua y mezcla (s) de los mismos. El ácido adecuado para la conversión incluye un ácido- inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, etc; un ácido de- Le is tal como trifluoruro de boro, cloruro ferroso, cloruro estañoso, cloruro de zinc, etc., un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido' fórmico, ácido trifluoroacético, ¦ ácido metanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc; o una resina de intercambio iónico de hidrógeno acídica. El cefdinir obtenido mediante el proceso de la presente invención tiene una pureza mayor que 99% y un análisis mayor que 97%. Las condiciones moderadas empleadas para la hidrólisis impiden la degradación y polimerización del producto. Descripción Detallada de la Invención En la siguiente sección se describen modalidades preferidas a manera de ejemplos para ilustrar el proceso de la invención. Sin embargo, estos no se proponen de ninguna manera para limitar el alcance de la presente invención. Varias variantes de estos ejemplos serian evidentes para personas ordinariamente expertas en la técnica. EJEMPLO 1 Solvato de 3 ?,?-dimetilacetamida de sal de ácido sulfúrico de ácido 7ß- [2- (2-aminotiazol-4-il) -2 (Z) -tritiloximino) aceta-mido] -3-vinil-3-cefem-4-carboxilico Acido 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (10 g) se adicionó a N,N-dimetilacetamida (100 mi) seguido por la adición de 2-benzotiazolil (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-tritiloxiiminotioacetato (28.2 g) . La mezcla de reacción se enfrió a 10-15°C y tri-n-butilamina (17.2 g) se adicionó en 20-30 minutos a 10-15 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6-7 horas para la terminación de la reacción. Después, se enfrió a -10°C y ácido sulfúrico
(13.4 g) se adicionó gota a gota en 30 minutos por debajo de 0°C. Tolueno (100 mi) se adicionó a la mezcla de reacción bajo condición enfriada seguido por la adición de hexano
(100 mi) . La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 35-40°C para que tome lugar la cristalización. La temperatura se mantuvo a 35-40 °C durante minutos. El precipitado asi obtenido se filtró y se lavó con tolueno y luego se secó para obtener 41.9 g (rendimiento: 95%) del compuesto del titulo como cristales de color crema.
Pureza de HPLC: 98.7%, p.f. = 132-135°C, Contenido de sulfato (método químico) = 9.86% (p/p) , Contenido de N, N-dimetilacetamida (GC) = 25.2% (p/p).
IR (KBr, Cm "1) = 3064, 1778, 1688, 1626, 1358, 1195 H-NMR (300 MHz, D SO-d6) 6: .95 (9H, s), 2.76 (9H, s), 2.9(9H, s), 3.6 - 3.9 (2H, dd ), 5.2-5.3 (2H, m), 5.5 -5.6 (1H, d), 6.7(1 H, s), 6.9 (1H, m), 7.1- 7.3 (17H, m), 10.02 - 10.05 (1H, d)
La Figura 1 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de una muestra preparada de acuerdo con el Ejemplo 1. EJEMPLO 2 Solvato de 3 N,N-dimetilacetamida. de sal de ácido metanosulfónico de ácido 7ß- [2- (2-aminotiazol-4-il) -2 (Z) -tritioloxiimino) cetamido] -3-vinil-3-cefem-4-carboxilico Acido 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (10 g) se adicionó a N, -dimetilacetamida (150 mi) seguido por la adición de 2-benzotiazolil (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2 -tritiloxiiminotioacetato (26.8 g) . Tri-n-butilamina (16.78 g) se adicionó ' a la mezcla de reacción a 10-15°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7-8 horas para la terminación de la reacción. Ácido metanosulfónico anhidro (13 g) se adicionó a la masa de reacción por debajo de 10 °C en 15-20 minutos seguido por la adición de éter diisopropílico (150 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 30-35°C para que tomará lugar la cristalización. El precipitado así obtenido se filtró y se lavó con éter diisopropílico y luego se secó para obtener 38.5 g (rendimiento: 96%) del compuesto del titulo como cristales blanquecinos . Pureza de HPLC: 99.3%, p.f. = 125-127°C, contenido de N,N-dimetilacetamida (mediante GC) = 25% (p/p) .
IR (KBr, CnV1) = 3062, 1779, 1689, 1620 H-NMR (300 MHz, D SO-de) & 1.95 (9H, s), 2.3 (3H, s), 2.7 (9H, s), 2.9 (9H, s), 3.6 - 3.9 (2H, dd), 5.2-5.3 (2H, m), 5.6 (1H,d), 5.9 (1H, m), 6.8 (1 H, s), 6.9 (1H, s), 7.2-7.3 (17H, m), 10.05 - 10.08 (1 H, d)
La Figura 2 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de una muestra preparada de acuerdo con el Ejemplo 2. EJEMPLO 3 Solvato de 2 N,N-dimetilacetamida de sal de ácido metanosulfónico de ácido 7ß- [2- (2-aminotiazol-4-il) -2 (Z) -tri ioloxiimino) acetamido] -3-vinil-3-cefem-4-carbo3tilico Acido 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxilico' (15 g) se adicionó a N, -dimetilacetamida (225 mi) seguido por la adición de 2-benzotiazolil (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-tritiloxiiminotioacetato (45 g) . Tri-n-butilamina (27 g) se adicionó a la mezcla de reacción a 10-15°C. La mezcla de reacción se agitó a 25 a 30°C durante 7-8 horas para la terminación de la reacción. Ácido metanosulfónico anhidro (210 g) se adicionó a la masa de reacción por debajo de 0°C en 15-20 minutos seguido por la adición de éter diisopropílico (450 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 38-40°C y se agitó durante 45 minutos para que tomara lugar la cristalización. La suspensión luego se enfrió a 25 a 30°C y además se agitó durante una hora. El precipitado asi obtenido se filtró, se lavó con éter diisopropilico y luego se secó para obtener 56.7 g (rendimiento: 94.2%) del compuesto del titulo como cristales blanquecinos. Pureza de HPLC: 96.8%, contenido de N, -dimetilacetamida (mediante GC)= 21.2% (p/p) . EJEMPLO 4 Acido 7ß- [2- (2-aminotiazol-4-il) -2 (Z) -tritiloxiimino) acetami-do] -3-vinil-3-cefem-4-carboxilico El solvato de 3 N, N-dimetilacetamida de sal de ácido sulfúrico de ácido 7ß- [2- (2-aminotiazol-4-il) -2 (Z) -tritiloxiimino) acetamido] -3-vinil-3-cefem-4-carboxílico, (25 g) obtenido del ejemplo 1 se adicionó a metánol (100 mi) .. La mezcla de reacción se calentó a reflujo' durante 3.0 horas y después el metanol se recuperó bajo presión reducida. El pH de la masa concentrada se ajustó a 6.5-7.0 mediante la adición lenta de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa asi obtenida se lavó con acetato de etilo (2x100 mi) seguido por la adición de diclorometano (100 mi) . La capa acuosa resultante se desgasificó y se trató con carbón activado bajo vacio durante 30 minutos, se filtró a través de celite y se lavó con agua. El pfi de la capa acuosa se ajustó a 2.4-2.8 con ácido clorhídrico 6N para precipitar el cefdinir en su punto isoeléctrico. Los cristales asi obtenidos se agitaron a 25-30 °C durante 2.0 horas, se filtraron y se lavaron con agua y se secaron para obtener 9.31 g del compuesto del titulo como un sólido de color crema (rendimiento: 94%) . Pureza de HPLC: 99.57% IR (KBr, Crn 1) = 3295, 3059, 1767, 1683, 1622, 1352, 1174 H-NMR (300 MHz, DMSO-de) d : 3.4-3.8 (2H, m), 5.18 (1H, d), 5.2-5.5 (2H, dd),
.7 (1 H, d), 6.6 (1 H, s), 6.8 (m, 1 H), 7.1 (2H, brs), 9.48 (1 H, d), 11.34 (1 H, s).
EJEMPLO 5 Acido 7ß- [2- (2-aiainotiazol-4-il) -2 (Z) -tritiloxiimi.no) acetami-do] -3-vinil-3-cefem-4-carboxilico El solvato de 3 N, N-dimetilacetamida de sal de ácido sulfúrico de ácido 7ß- [2- (2-aminotiazol-4-il) -2 (Z ) -tri-tiloxiiminoacetamido]--3-vinil-3-cefem-4-carboxilico, (25 g) se adicionó a diclorometano (75 mi) y seguido por la adición de ácido fórmico (5 mi, 98-100%) para obtener una solución clara. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vació én una solución saturada. La capa resultante se separó y la capa acuosa se lavó con diclorometano (100 mi) , seguido por la desgasificación y el tratamiento con carbón activado bajo vacio durante 30 minutos. La solución luego se filtró a través de celite y se lavó con agua. El pH de la capa acuosa clara se ajustó a 2.4-2.8 con ácido clorhídrico 6N para precipitar el cefdinir en su punto isoeléctrico. Los cristales asi obtenidos se agitaron a 25-30°C durante 2.0 horas, se filtraron y se lavaron con agua y se secaron para obtener 9.2 g de sólido blanquecino (rendimiento: 92.8%). pureza cíe HPLC: 99.7%, IR (KBr, cm*1) = 3295, 3059, 1767, 1683, 1622, 1352, 1174 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d5) d : 3.4-3.8 (2H, m), 5.18 (1H, d) 5.2-5.5 (2H, dd), 5.7 (1 H, m), 6.6(1 H, s), 6.8 (1 H, m), 7.1 (2H, brs), 9.48 (1 H, d), 11.34 (1 H, s)
EJEMPLO 6 Acido 7ß- [2- (2-aminotiazol-4-il) -2 (Z) -tritiloxiiminoacetami-do] -3-vinil-3-cefem-4-carboxilico A la suspensión de solvato de 3N, -dimetilacetamida de sal de ácido metanosulfónico de ácido 7ß-[2-(2-aminotiazol-4-il) -2 (Z) - (tritiloxiimino) acétamido] -3-vinil-3-cefem-4-carboxílico, (100 g) en diclorometano (300 mi) se adicionó ácido fórmico (30 mi, 98-100%). -y ácido clorhídrico (10 mi, 36%) a 10-15°C. La temperatura de la mezcla se elevó a 20-25 °C y se agitó durante 6-7 horas. La mezcla de reacción luego se vació en una suspensión de bicarbonato de sodio (85 g) y agua (600 mi) . La capa de diclorometano luego se separó y la capá acuosa se lavó con diclorometano (300 mi) . El pH se ajustó a 5.0 con ácido clorhídrico y se trató con carbón activado.. La capa acuosa se acidificó a pH 2.5-3.0 con ácido clorhídrico 4N. El precipitado resultante se colectó por filtración y se secó para dar 29.0 g de cefdinir (rendimiento: 73%) .
Pureza de HPLC: 99.48%. Análisis (mediante HPLC): 97.4% Mientras que la presente invención se ha descrito en términos de sus modalidades especificas, ciertas modificaciones y equivalentes serán evidentes para aquellos expertos en la técnica y se proponen para ser incluidos dentro del alcance de la presente invención