CN101798313B

CN101798313B - 一种头孢地尼的制备新方法

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Publication number: CN101798313B
Application number: CN2010101112218A
Authority: CN
Inventors: 方善综; 汤有坚; 徐辉; 葛学苏
Original assignee: Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-02-22
Filing date: 2010-02-22
Publication date: 2012-05-02
Anticipated expiration: 2030-02-22
Also published as: CN101798313A

Abstract

本发明提供一种头孢地尼的制备新方法，具体地说，涉及一种通过新型活性酯的中间体来制备头孢地尼的方法。(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸(ATAA)与1-羟基苯并三氮唑(HOBT)脱水缩合生成新型活性酯：1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑(AB-AE)，然后以AB-AE和7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸(7-AVCA)为原料，缩合反应，再水解制备头孢地尼。AB-AE稳定性好，便于储藏，且合成头孢地尼的产率达90％以上，工艺更适于工业化生产。

Description

一种头孢地尼的制备新方法

技术领域

本发明提供一种头孢地尼的制备新方法，具体地说，涉及一种通过新型活性酯的中间体来制备头孢地尼的新方法。属药物化学领域。

背景技术

头孢地尼：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。结构式如下：

是在头孢克肟的基础上开发的第三代口服头孢菌素，其化学结构特点是在7-氨基头孢烷酸骨架的7位侧链上引入氨基噻唑基、羟亚氨基，3位侧链上引入乙烯基。将头孢克肟7位侧链上的羟甲氧亚氨基取代为羟亚氨基，不仅保持了头孢克肟对G-菌的抗菌效力，而且还增强了现有口服头孢类抗生素时G+菌的作用，特别是对葡萄球菌属的抗菌效力。可抑制90％～100％的临床分离菌，如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、表皮葡萄球菌(MSSE)、链球菌(包括肺炎链球菌)、流感血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌，甚至对淋球菌、卡他布兰汉菌、吲哚阳性的变形杆菌也有良好疗效。临床主要适用于慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、上呼吸道感染、皮肤及软组织感染等的治疗。

现有技术中，合成头孢地尼的方法主要有以下两类：

其一，先生成氨噻肟酸或者其衍生物，再与7-AVCA进行缩合反应，生成头孢地尼。其合成路线如下：

该法中包括酰氯法和活性酯法，酰氯法中酰氯气味大，设备易腐蚀，反应需在N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)或三甲基氯硅烷等保护下低温(-40℃)下进行，总产率60-70％，纯度95-97％。活性酯法反应条件温和，总产率70-85％，纯度98-99.5％。

其二、7-AVCA先进行酰化反应，经亚硝化处理后与硫脲反应生成噻唑环而形成头孢地尼。其合成路线如下：

该法反应条件要求严格，原料γ-氯代乙酰乙酰氯极活泼，不易运输和储藏，总收率20-50％，低于酰氯法和活性酯法。

比较上述两种方法，合成头孢地尼方法以第一类方法居多，具体例子如下：

一、应用酰氯法缩合方法：

例一：西班牙专利ES2,013,828中描述：以去甲氨噻肟酸钠为起始原料，经过羟基乙酯化、酰氯化、缩合、水解四步反应合成头孢地尼，反应路线图如下，但是该方法第一步反应不完全，所得产物纯度低，副产物多，反应需在低温下进行，设备要求高。

例二：林桂椿等以氨噻肟酸盐酸盐为起始原料，经过酰卤、缩合、水解三步反应合成头孢地尼，总收率仅为60％，反应路线如下：

二、应用活性酯缩合方法：

例一：U.S.P6,093,814中描述：以噻肟酸活性酯为起始原料在N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)存在下与7-AVCA缩合，再经甲酸或三氟乙酸存在下脱去三苯甲基保护得到头孢地尼，，总产率可达85％，但产品中含有三苯甲醇，有一定副作用。且溶媒不易回收，后处理步骤烦琐。反应路线如下：

例二：美国专利US 2004/0242557 A1中描述：以乙酰化氨噻肟酸为起始原料，先与苯并噻唑二硫化物(DM)反应，生成中间体活性酯：2-乙酰氧亚胺基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(简称AT-AE)，再与7-AVCA缩合，最后水解生成头孢地尼，收率75-80％，但中间体活性酯AE稳定性差，储藏六个月后含量降低5.2％，含量由97.4％降至92.2％。纯度降低2.5％，不易储藏。反应路线如下：

发明内容

本发明基于现有技术中头孢地尼合成方法存在的缺陷，提供一种头孢地尼新的制备方法，以克服现有技术中头孢地尼生产方法存在的缺陷。

总的来说，本发明上述目的是通过如下技术方案来完成：以(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-乙酰氧亚胺基乙酸(以下简称ATAA)为原料，在脱水缩合剂作用下，与1-羟基苯并三氮唑(以下简称HOBT)缩合生成新活性酯中间体1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑(以下简称AB-AE)，然后在有机碱存在下，AB-AE与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸(以下简称7-AVCA)缩合，再水解脱乙酰基保护而得头孢地尼。

具体地说：

本发明提供一种头孢地尼的制备方法，其特征在于包括如下的步骤(a)：(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸(以下简称ATAA)与1-羟基苯并三氮唑(简称HOBT)在溶剂中，在脱水缩合剂存在下，反应生成1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑(以下简称AB-AE)：

本发明上述所述的方法，其中所述步骤(a)中，所述的溶剂可以为极性非质子溶剂，例如可以选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中一种或两种以上；所述的脱水缩合剂可以为碳二亚胺类，例如选自二环己基碳二亚胺(DCC)和/或二异丙基碳二亚胺(DIC)。

本发明上述所述的方法，其中所述步骤(a)中，所述的缩合剂用量优选为ATAA摩尔数的1-2倍、更优选1.2-1.5倍。

本发明上述所述的方法，其中所述步骤(a)中，反应温度为0～40℃，优选10～25℃；反应时间为10～60min，优选20～40min。

优选地，本发明上述所述的制备方法，其还包括如下的步骤(b)：AB-AE与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸(以下简称7-AVCA)在溶剂中，在有机碱存在下，反应生成(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸：

本发明上述所述的方法，其中所述步骤(b)中，所述的溶剂可以为卤代烃类(如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等)、酯类(如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)、醇类(如甲醇，乙醇，异丙醇等)、酮类(如丙酮，甲基异丙基酮等)、醚类(如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃等)、腈类(如乙腈等)或者水，这些溶剂可单独或混合使用；所述的有机碱可以选自三乙胺、三丙胺、三异丙胺和三丁胺中的一种或两种以上。作为优选，有机碱用量为7-AVCA摩尔数的1-2倍、更优选1.2-1.5。

本发明上述所述的方法，其中所述步骤(b)中，缩合温度0～40℃，更优选10～25℃；反应时间40～90min，更优选50～70min；AB-AE的用量为7-AVCA摩尔数的1-2倍，更优选1.05-1.5倍。

优选地，本发明上述所述的制备方法，其还包括如下的步骤(c)：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸经水解反应生成头孢地尼：

作为优选，上述所述的制备方法，其中所述的步骤(c)中的水解反应是在无机碱存在下进行；优选所述的无机碱选自NaOH、Na₂CO₃、NaHCO₃、KOH、K₂CO₃、KHCO₃中一种或两种以上；优选水解pH一般7.5-10，更优选为8.5。

本发明上述所述的方法，其中所述步骤(c)中，优选其水解温度0～30℃，更优选5～15℃；水解时间优选5-60min、更优选30～50min。

更具体地，作为本发明最优选实施方案之一，上述所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于：将ATAA与HOBT原料加入溶剂后混合，再加入脱水缩合剂，温度0～40℃，反应10～60min，滤出缩合剂副产物，加水析出AB-AE结晶；将7-AVCA加入含水有机溶剂中，加有机碱使其溶解，0～40℃下，加入AB-AE，反应完全后加水，分层，水相加无机碱0～30℃水解5～60min，再调酸，过滤即得头孢地尼。

作为本发明另一目的，提供一新化合物，作为头孢地尼合成的中间体，其分子式为C₁₃H₁₀N₆O₄S，具有下式结构的1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑：

1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑(简称AB-AE)，以及AB-AE与7-AVCA缩合生成头孢地尼的制备方法迄今为止均未见文献报道。AB-AE稳定性好，储藏六个月后，含量仅降低1.8％，纯度仅降低0.7％。便于储藏。且合成头孢地尼的产率达90％。更适于工业化生产。

与最接近现有技术美国专利US 2004/0242557 A1中描述的中间体活性酯2-乙酰氧亚胺基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(简称AT-AE)相比较，二种活性酯6个月稳定性数据汇总如下。

条件：温度：25±2℃，湿度：60±10％

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：

在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的500ml三颈烧饼中，加入20g(87.3mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸(ATAA)，13g(96.0mmol)无水1-羟基苯并三氮唑(HOBT)，100ml二甲基甲酰胺(DMF)，15--20℃搅拌使其全溶，滴加23.4g(113.5mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，加毕，在15--20℃搅拌反应30min，滤出副产物N，N′-二环己基脲，用20mlDMF洗涤，滤液加180ml水，析出大量浅黄色固体，过滤，滤饼用20mlDMF溶液(体积比DMF∶水＝1∶2)洗涤，室温真空干燥，得27.8g 1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑(AB-AE)，收率92％，纯度98.5％。

AB-AE的¹HNMR(DMSO-d6)：

&＝2.088ppm(s，3H，COCH3)，&＝7.431ppm(s，2H，NH2)，&＝7.538ppm(s，1H，噻唑环-H)，&＝7.784-8.468ppm(m，4H，苯环-H)

AB-AE的元素分析：

元素符号	C N H S
		理论实际	41.27％ 22.21％ 2.66％ 8.48％ 41.33％ 22.13％ 2.71％ 8.38％

实施例2-4按实施例1方法，原辅料投料摩尔比也同实施例1：

实施例	溶媒	脱水缩合剂	AB-AE产率％	AB-AE 纯度％
					实施例2	二甲基乙酰胺	DCC	90.5	98.6
实施例3	二甲基亚砜	DCC	88.4	98.8
					实施例4	二甲基甲酰胺	DIC	89.3	98.2

实施例5：

在装有机械搅拌、温度计的500ml三颈烧饼中，加入16g(70.7mmol)7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸(7-AVCA)，240ml丙酮，24ml水，5--10℃加入9.3g(91.9mmol)三乙胺，使其全溶，再加入28.2g(81.3mmol)AB-AE，室温反应至澄清，约需60min，在1000ml分液漏斗中加入240ml水，160ml二氯甲烷使其分层，取水相转移至500ml的三颈烧瓶中，5--10℃，滴加饱和碳酸钠溶液，控制PH至8.0-8.5，45min水解完全，用5mol/L硫酸溶液慢慢调酸至PH＝3.0。过滤，分别用20ml的水洗涤二次。室温真空干燥。得浅黄色头孢地尼25.2g，经与标准品对照，结果一致，为头孢地尼，收率90.1％，用HPLC测得纯度：99.4％，用对照品测得含量：97.0％。

HNMR(DMSO-d6)：

&＝3.5305-3.5657ppm(d，1H)，&＝3.7995-3.8350ppm(d，1H)，

&＝5.1743-5.1838ppm(d，1H)，&＝5.2867-5.3096ppm(d，1H)，

&＝5.5514-5.5863(d，1H)， &＝5.7757-5.8015ppm(dd，1H)，

&＝6.6680ppm(s，1H)， &＝6.8738-6.9309ppm(dd，1H)，

&＝7.1704ppm(s，2H)， &＝9.5167-9.5329ppm(d，1H)，

&＝11.3835ppm(s，1H)

实施例6：

在装有机械搅拌、温度计的500ml三颈烧饼中，加入16g(70.7mmol)7-AVCA，240ml2-甲基四氢呋喃，24ml甲醇，12ml水，5--10℃加入9.3g(91.9mmol)三乙胺，搅拌10分钟，再加入28.2g(81.3mmol)AB-AE，室温反应至澄清，约需75min，在1000ml分液漏斗中分二次加入120ml水，使其分层，合并水相转移至500ml的三颈烧瓶中，5--10℃，滴加饱和碳酸钾溶液，控制PH至8.0-8.5，45min水解完全，用5mol/L硫酸溶液慢慢调酸至PH＝3.0。过滤，分别用20ml的水洗涤二次。室温真空干燥。得浅黄色头孢地尼24.2g。收率86.5％，用HPLC测得纯度：99.3％。用对照品测得含量：97.2％。

实施例7-9按实施例5方法，原辅料的投料摩尔比也同实施例5。

实施例

溶媒

有机碱

无机碱

头孢地尼产率％

头孢地尼纯度％

头孢地尼含量％

实施例7

四氢呋喃/ 水

三乙胺

碳酸钾

83.6

99.3

96.8

实施例8

二氯甲烷/ 甲醇/水

三丁胺

碳酸钠

82.4

99.0

97.1

实施例9

乙酸乙酯/ 甲醇/水

三乙胺

碳酸钠

84.6

99.1

96.6

已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种头孢地尼的制备方法，其特征在于包括如下的步骤：

步骤(a)：(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸(以下简称ATAA)与1-羟基苯并三氮唑(简称HOBT)在溶剂中，在脱水缩合剂存在下，反应生成1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑(以下简称AB-AE)：

步骤(b)：AB-AE与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸(以下简称7-AVCA)在溶剂中，在有机碱存在下，反应生成(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸：

步骤(c)：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸经水解反应生成头孢地尼：

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(a)中，所述的溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中一种或两种以上；所述的脱水缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)和/或二异丙基碳二亚胺(DIC)。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(a)中，所述的缩合剂用量为ATAA摩尔数的1-2倍。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述步骤(a)中，所述的缩合剂用量为ATAA摩尔数的1.2-1.5倍。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(a)中，反应温度为0～40℃；反应时间为10～60min。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(b)中，所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基异丙基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或者水，这些溶剂单独或混合使用；所述的有机碱选自三乙胺、三丙胺、三异丙胺和三丁胺中的一种或两种以上。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(c)中的水解反应是在无机碱存在下进行，所述的无机碱选自NaOH、Na₂CO₃、NaHCO₃、KOH、K₂CO₃、KHCO₃中一种或两种以上。

8.根据权利要求1-7任一项所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于：将ATAA与HOBT原料加入溶剂后混合，再加入脱水缩合剂，温度0～40℃，反应10～60min，滤出缩合剂副产物，加水析出AB-AE结晶；将7-AVCA加入含水有机溶剂中，加有机碱使其溶解，0～40℃下，加入AB-AE，反应完全后加水，分层，水相加无机碱0～30℃水解5～60min，再调酸，过滤即得头孢地尼，其反应路线如下：

9.下式结构的1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑：