CN106749333B - 头孢地尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及头孢地尼的制备方法，包括：氨噻肟酸的活性酯与7·氨基·3·乙烯基·3·头孢环·4·羧酸酯，在有机碱的存在下进行缩合，然后进行酯水解反应。本发明反应步骤少，收率高，后处理简单。

Description

头孢地尼的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及头孢地尼的制备方法。
背景技术
头孢地尼，化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是在头孢克肟的基础上开发的第三代口服头孢菌素，其化学结构特点是在7-氨基头孢烷酸骨架的7位侧链上引入氨基噻唑基、羟亚氨基，3位侧链上引入乙烯基。将头孢克肟7位侧链上的羟甲氧亚氨基取代为羟亚氨基，不仅保持了头孢克肟对G-菌的抗菌效力，而且还增强了现有口服头孢类抗生素时G+菌的作用，特别是对葡萄球菌属的抗菌效力。其可抑制90％～100％的临床分离菌，如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、表皮葡萄球菌(MSSE)、链球菌(包括肺炎链球菌)、流感血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌，甚至对淋球菌、卡他布兰汉菌、吲哚阳性的变形杆菌也有良好疗效。临床主要适用于慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、上呼吸道感染、皮肤及软组织感染等的治疗。
现有技术中，合成头孢地尼的方法主要有以下两类：
其一，先生成氨噻肟酸或者其衍生物，再与7-AVCA进行缩合反应，生成头孢地尼。
该法中包括酰氯法和活性酯法，酰氯法中酰氯气味大，设备易腐蚀，反应需在N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)或三甲基氯硅烷等保护下低温(-40℃)下进行，总产率60-70％，纯度95-97％。活性酯法反应条件温和，纯度98-99.5％。
其二、7-AVCA先进行酰化反应，经亚硝化处理后与硫脲反应生成噻唑环而形成头孢地尼。该法反应条件要求严格，原料γ-氯代乙酰乙酰氯极活泼，不易运输和储藏，总收率20-50％，低于酰氯法和活性酯法。
比较上述两种方法，合成头孢地尼方法以第一类方法居多，具体例子如下：
一、应用酰氯法缩合方法：
例一：西班牙专利ES2,013,828中描述：以去甲氨噻肟酸钠为起始原料，经过羟基乙酯化、酰氯化、缩合、水解四步反应合成头孢地尼，但是该方法第一步反应不完全，所得产物纯度低，副产物多，反应需在低温下进行，设备要求高。
例二：林桂椿等以氨噻肟酸盐酸盐为起始原料，经过酰卤、缩合、水解三步反应合成头孢地尼，总收率仅为60％。
二、应用活性酯缩合方法：
例一：U.S.P6,093,814中描述：以噻肟酸活性酯为起始原料在N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)存在下与7-AVCA缩合，再经甲酸或三氟乙酸存在下脱去三苯甲基保护得到头孢地尼，总产率可达85％，但产品中含有三苯甲醇，有一定副作用；且溶媒不易回收，后处理步骤烦琐。
例二：美国专利US2004/0242557A1中描述：以乙酰化氨噻肟酸为起始原料，先与苯并噻唑二硫化物(DM)反应，生成中间体活性酯：2-乙酰氧亚胺基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(简称AT-AE)，再与7-AVCA缩合，最后水解生成头孢地尼，收率75-80％。
显然，7-AVCA是前述各类路线中制备头孢地尼的共用原料，问题是，该原料的制备比较复杂，无论以ACA、青霉素G还是GCLE为原料，反应步骤均繁多。因此，本领域技术人员，虽然通过选用活性硫酯可以大大提升了缩合反应的收率，但由于原料本身的制备收率过低，导致总收率并不高。另外，头孢地尼的后处理工艺亦较复杂。
发明内容
为解决现有技术的缺陷，本发明独辟蹊径，提供一种步骤少、收率高的头孢地尼的制备方法。
本发明的头孢地尼的制备方法，包括：
氨噻肟酸的活性酯与7·氨基·3·乙烯基·3·头孢环·4·羧酸酯，在有机碱的存在下进行缩合，然后进行酯水解反应。
所述7·氨基·3·乙烯基·3·头孢环·4·羧酸酯即常规理解的7·氨基·3·乙烯基·3·头孢环·4·羧酸与醇形成的酯，事实上，现有技术中有将该类酯作为7·氨基·3·乙烯基·3·头孢环·4·羧酸的中间体。作为示例，本发明的羧酸酯包括7·氨基·3·乙烯基·3·头孢环·4·羧酸的对硝基苄基酯、对甲氧苄基酯或叔丁酯。本发明的羧酸酯可通过相应的酸、醇直接缩合制得，也可先缩合再修饰其他基团，比如，对硝基苄基酯可通过将青霉素G成酯，再修饰其母核等制得。
所述氨噻肟酸的活性酯可为1·[(Z)·2·(2·氨基·4·噻唑基)·2·(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑。
优选地，所述活性酯与7·氨基·3·乙烯基·3·头孢环·4·羧酸酯的摩尔比为1.05～1.15:1，如为1.10:1。
优选地，所述缩合反应的所述有机碱为仲胺，如二环己基胺。
优选地，所述有机碱与7·氨基·3·乙烯基·3·头孢环·4·羧酸酯的摩尔比为1.15～1.25:1，如为1.20:1。
优选地，所述缩合反应温度可为0～40℃，如10～30℃。
优选地，所述缩合反应后，不经分离直接进行酯水解，所述水解反应在无机碱如NaOH或NaHCO3的存在下进行，水解反应pH可为7.5～8.5。
优选地，所述水解反应后，头孢地尼与缩合反应中的有机碱成盐，如头孢地尼仲胺盐。
优选地，通过降温使产物从所述水解反应体系中析出，降温操作可为快速降温至0℃以下，如快速降温至-5～-10℃。
优选地，所述水解反应体系中含有水和极性有机溶剂，极性有机溶剂可为异丙醇和/或乙腈。
优选地，所述制备方法还包括进一步加酸处理得到头孢地尼，所述酸可为无机酸，如盐酸或硝酸，通常可用该酸调pH值至3左右。
本发明的有益效果在于：
本发明使用羧酸酯直接与氨噻肟酸的活性酯缩合，反应步骤少，收率大大提高，两原料的利用率均很高，后处理简单，产物纯度非常高。
具体实施方式
为了更好地说明本发明及其所取得的效果，下面将结合具体实施例来做进一步说明，但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。
实施例1：
在装有搅拌器的反应容器中，加入70mmol的7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯、200ml乙腈、50ml异丙醇和10ml水，5～10℃下加入84mmol的二环己基胺，搅拌10分钟，再加入77mmol的1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑，室温下搅拌至反应完成(液相监测)，保持室温，搅拌下滴加碳酸氢钠溶液，水解反应至体系pH 7.5左右，快速降温至-5～-10℃，继续搅拌至头孢地尼二环己基胺盐充分析出。分离出所得的头孢地尼二环己基胺盐，在室温下加入500ml水溶解，加活性炭处理后滤除活性炭，然后降温至0℃，通过加入20ml盐酸将溶液的pH值调至3左右，搅拌使固体充分析出。过滤，分别用20ml的水洗涤二次，然后室温下真空干燥，得固体27.4g，经检测为头孢地尼，用对照品测得头孢地尼含量为99％，计算得绝对摩尔收率为98.0％。
头孢地尼产物1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.5-3.8(2H,m),5.18(1H,d)，5.2-5.5(2H,dd),5.8(1H,m),6.6(1H,s),6.8(1H,m),7.1(2H,brs),9.55(1H,d),11.38(1H,s)
实施例2：
在装有搅拌器的反应容器中，加入70mmol的7·氨基·3·乙烯基·3·头孢环·4·羧酸叔丁基酯、200ml乙腈、50ml异丙醇和10ml水，5～10℃下加入84mmol的二环己基胺，搅拌10分钟，再加入77mmol的1·[(Z)·2·(2·氨基·4·噻唑基)·2·(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑，室温下搅拌至反应完成(液相监测)，保持室温，搅拌下滴加碳酸氢钠溶液，水解反应至体系pH 7.5左右，快速降温至-5～-10℃，继续搅拌至头孢地尼二环己基胺盐充分析出。分离出所得的头孢地尼二环己基胺盐，在室温下加入500ml水溶解，加活性炭处理后滤除活性炭，然后降温至0℃，通过加入20ml盐酸将溶液的pH值调至3左右，搅拌使固体充分析出。过滤，分别用20ml的水洗涤二次，然后室温下真空干燥，得固体26.3g，经检测为头孢地尼，核磁数据基本同实施例1，用对照品测得头孢地尼含量为97％，计算得绝对摩尔收率为92.2％。
实施例3：
在装有搅拌器的反应容器中，加入70mmol的7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸对甲氧基苄酯、200ml乙腈、50ml异丙醇和10ml水，5～10℃下加入84mmol的二环己基胺，搅拌10分钟，再加入77mmol的1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑，室温下搅拌至反应完成(液相监测)，保持室温，搅拌下滴加碳酸氢钠溶液，水解反应至体系pH 7.5左右，快速降温至-5～-10℃，继续搅拌至头孢地尼二环己基胺盐充分析出。分离出所得的头孢地尼二环己基胺盐，在室温下加入500ml水溶解，加活性炭处理后滤除活性炭，然后降温至0℃，通过加入20ml盐酸将溶液的pH值调至3左右，搅拌使固体充分析出。过滤，分别用20ml的水洗涤二次，然后室温下真空干燥，得固体26.2g，经检测为头孢地尼，核磁数据基本同实施例1，用对照品测得头孢地尼含量为95％，计算得绝对摩尔收率为89.9％。

Claims (1)

1.头孢地尼的制备方法，包括：
1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸酯，在二环己基胺的存在下进行缩合，然后不经分离直接进行酯水解反应；
其中，水解反应在NaHCO3的存在下进行，水解反应体系为水、异丙醇和乙腈的混合溶液；
水解反应后，头孢地尼与缩合反应中的二环己基胺成盐，快速降温至-5～-10℃从水解反应体系中析出头孢地尼二环己基胺盐；进一步加盐酸处理得到头孢地尼；
其中,1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸酯的摩尔比为1.05-1.15：1，二环己基胺与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸酯的摩尔比为1.15-1.25：1；
其中，7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸酯为对硝基苄基酯。
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