CZ282447B6 - Způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli cefriaxonu - Google Patents
Způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli cefriaxonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282447B6 CZ282447B6 CZ9391A CZ9193A CZ282447B6 CZ 282447 B6 CZ282447 B6 CZ 282447B6 CZ 9391 A CZ9391 A CZ 9391A CZ 9193 A CZ9193 A CZ 9193A CZ 282447 B6 CZ282447 B6 CZ 282447B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- hydroxy
- thio
- cephem
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Abstract
Nový a zlepšený způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli ceftriaxonu vzorce I, při kterém se dvojsodná sůl kyselina 7-amino- 3/ (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-mehthyl-5-oxo-as-triazin -3-yl)thio/methyl -3-cefem-4-karboxylové nechá reagovat s reaktivním derivátem kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminooctové jako je 2-benzothiazolyl-thioester, ve vodném roztuku a za přátomnosti vhodného inertního organického rozpouštědla jako je aceton, při teplotě mezi 0 .sup.o .n.a 40 .sup.o .n.a potom se izoluje požadovaná sloučenina ve velmi čisté formě a vysokém celkovém výtěžku. Ceftriachon je cefalosporinové antibiotikum třetí generace pro parenterální použití a cenný prostředek pro léčení infekcí.ŕ
Description
Způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli kyseliny 7-{[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2syn-methoxyimino]acetamido}-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin3-yl)thio]methyl}-3-cefem-4-karboxylové a meziprodukt pro její výrobu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli kyseliny 7—{[2—(2— aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido}-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl }-3-cefem-4-karboxylové (hemiheptahydrátu dvojsodné soli ceftriaxonu) a meziproduktu pro její výrobu. Tato sůl se používá k léčení infekcí.
Uvedená sloučenina má obecný vzorec I:
(I)
Dosavadní stav techniky
Ceftriaxon je generický název pro kyselinu 7-{/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino/acetamido}-3-{/(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio/methyl}-3-cefem^4-karboxylovou. Tato sloučenina je polosyntetickým cefalosporinovým antibiotikem třetí generace a používá se ve formě hemiheptahydrátu dvojsodné soli k parenterálnímu použití při léčbě těžkých infekcí, jako jsou akutní a chronické infekce močových cest, infekce cest dýchacích, endocarditis, meningitis a podobně.
V EP-B-0005830 jsou popsány a nárokovány nové deriváty kyseliny 7-/2-(2-amino-4thiazolyl)-2-(methoxyimmo)-acetamido/-cefalosporanové obecného vzorce
CH^-S-X kde X znamená 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl-skupinu, popřípadě její odpovídají tautomemí formu l,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-ylskupinu následujícího vzorce
- 1 CZ 282447 B6
jakož i ester/ethery a soli této sloučeniny a jejich hydráty, přičemž sloučeniny výše uvedeného vzorce jsou ve formě syn- nebo anti-isomerů, popřípadě jako směsi obou těchto isomerů.
Jako výhodné produkty jsou nárokovány kyselina (6R,7R)-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Zmethoxyimino)-acetamido/-3-{/(2,5dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio /-methyl}-8-oxo-5-thia— l-azabicyklo-/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylová a její soli i odpovídající hydráty, popřípadě hydráty solí.
Tato sloučenina je nyní známa pod generickým označením cefitriaxon. Ceftriaxon je cenným cefalosporinovým antibiotikem se širokým spektrem účinnosti proti Gram-pozitivním i Gramnegativním mikroorganismům včetně β-Iaktamázu produkujících stafylokoků a různých βlaktamázu produkujících Gram-negativních bakterií, jako např. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marascens, rody Próteus a Klebsiella.
Způsob výroby je založen na metodách známých pro výrobu strukturně podobných sloučenin, popsaných v DE 2527291, popř. v ekvivalentním US 4091211.
Syntéza ceftriaxonu podle EP-B-0005830 způsobu je založena na odštěpení chránící skupiny z jeho prekurzoru, to znamená ze sloučeniny obecného vzorce
c«—co-N
OCH-j
kde X má výše uvedený význam (keto-enolická tautomerie), R znamená snadno odštěpitelnou chránící skupinu, jako tritylovou nebo chloracetylovou skupinu, a karboxyskupina může být také popřípadě chráněna, a následující reakci ceftriaxonu na jeho soli nebo hydráty, popřípadě hydráty těchto solí.
Je možno připravit mono- nebo disoli ceftriaxonu, přičemž tvorba disoli může probíhat na hydroxyskupině enolformy, to znamená 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3yl-skupiny.
-2II
Je pospána možnost přípravy solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin i solí s organickými bázemi, jako jsou mono- a diaminy. Příprava hydrátů probíhá většinou automaticky v průběhu výroby, nebo jako následek hygroskopických vlastností původně bezvodého produktu.
Pro parenterální přípravky může být vyroben lyofilizát dvojsodné soli cefitriaxonu, který se naplní do ampulí. Před použitím se lyofilizát smísí se 2% vodným roztokem hydrochloridu lidokainu.
Podle způsobu, popsaného v EP-B-OOO583O, je možno získanou syn/anti-směs požadované sloučeniny rozdělit známými způsoby, jako je překrystalování, nebo pomocí chromatografických metod za použití vhodného rozpouštědla, popřípadě směsi rozpouštědel.
V související literatuře je ještě popsáno několik zlepšených způsobů syntézy ceftriaxonu (jako karboxylové kyseliny), které jsou založeny na výběru nových a zlepšených acylačních činidel, to jest derivátů kyseliny 2-(2-aminothiazol-4—yl)-2-syn-methoxyiminooctové, které jsou v synisomemí formě vysoké čistoty, přičemž syn-konfigurace zůstává zachována ve všech stupních reakce, také ve stupni acylace.
U dříve známých reakce schopných derivátů, zejména u aktivovaných esterů, může během reakce docházet díky poněkud nestabilní syn-konfiguraci ke zvýšenému podílu anti-isomerů a tím ke sníženému výtěžku požadovaného syn-isomeru.
Při použití zlepšených acylačních činidel se syn-konfigurací zůstává tato konfigurace při reakci a požadovaná substance (ceftriaxon) se získá ve vysoké čistotě a výtěžku; z toho vyplývá, že není nutná ochrana aminosubstituentu v thiazolylovém kruhu vedlejšího řetězce, jako v EP-A0175814, DE 3720681 nebo v EP-A-0037380, popř. jeho ekvivalentu US 4767852. Podle posledního z uvedených způsobů se kyselina 7-amino-3-(2,5-dihydro-2-methyl-6-hydroxy-5oxo-as-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cefem-karboxylová, ve které je karboxyskupina chráněna trimethylsilylovou skupinou, acyluje novým aktivovaným esterem, tj. 2-benzthiazolylthioesterem kyseliny 2-syn-methoxy-iminooctové.
Ochranou karboxylové skupiny silylačním činidlem se rozpustnost výchozí komponenty, která je sama velmi obtížně rozpustná, zvyšuje a mimoto se acylace kvůli hygroskopickým vlastnostem silylační sloučeniny provádí v bezvodém médiu a v inertní atmosféře.
Po úspěšné acylaci a izolaci ceftriaxonu v čisté formě a vyšším výtěžku (85 %) je možno vyrobit dvoj sodnou sůl cafriaxonu reakcí ceftriaxonu (ve formě volné kyseliny) s natrium-2ethylhexanoátem časově poměrně náročným postupem, jako je popsán v EP-B-0005830.
V EP-A-03 99094 je pospán zlepšený způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli ceftriaxonu, ve kterém se nechá reagovat kyselina 7-amino-3-{/(2,5-dihydro-2-methyl-6hydroxy-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio/methyl}-3-cefem—4-karboxylová ve vodném roztoku a vhodném rozpouštědle za přítomnosti aminu, vybraného ze skupiny, zahrnující trimethylamin, triethylamin, 1,4-dimethylpiperazin, N-ethylpiperidin, pyridin a dimethylaminopyridin se 2benzothiazolyl-thioesterem kyseliny 2-(2-aminothiazol—4-yl)-syn-methoxy-iminooctové. Získaný vodný roztok vzniklé soli se potom bez izolace zpracuje se vhodnou solí báze, zvolenou ze skupiny, zahrnující dicyklohexylamin, difenylamin, diisopropylamin, N-terc.butylcyklohexylamin a Ν,Ν-dibenzylethylenamin, a získaná sraženina se nechá reagovat ve vhodném rozpouštědle s natrium-2-ethylhexanoátem za vzniku požadované sloučeniny. Tato se získá ve výtěžku asi 85 %.
V tomto způsobu se rozpustnost obtížně rozpustné výchozí složky zvyšuje tak, že se vyrobí její aminová, popř. triethylaminová sůl, což má současně za následek ochranu karboxyskupiny. Při
-3CZ 282447 B6 této reakci je však nevýhodné, že pro další použití musí být zvlášť připraveny některé sekundární aminy ajejich soli, např. Ν,Ν-dibenzylethylenamin-diacetát. Touto časově náročnou přípravou se snižuje jinak velmi vysoký celkový výtěžek.
Úkolem vynálezu je připravit hemiheptahydrát dvojsodné soli ceftriaxonu novým, zlepšeným a technologicky snadno proveditelným způsobem, kterým se požadovaná substance získá ve vysokém celkovém výtěžku a vysoké čistotě a při kterém je možno reakční stupně provádět ve vodném prostředí a při teplotě místnosti a během krátké doby.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli kyseliny 7-{[2-(2aminothiazol—4-yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido}-3-{[(2,5-dihydro-6-hyroxy-2-methyl5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]-methyl}-3-cefem—4-karboxylové (hemiheptahydrátu dvojsodné soli ceftriaxonu) uvedeného vzorce I. Podstata vynálezu je v tom, že se kyselina 7-amino-3— {[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cefem—4— karboxylová převede reakcí s natriumhydrogenkarbonátem ve vodném prostředí na dvoj sodnou sůl kyseliny 7-amino-3-{ [(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio) methyl)-3-cefem-4-karboxylové vzorce II
(Π), která se potom bez izolování z vodného prostředí acyluje reaktivním derivátem kyseliny 2—<2— aminothiazol-4-yI}-2-syn-methoxyiminoctové vzorce ΠΙ nh2
A
C—COOH n och3 (III)
v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 40 °C, načež se izoluje hemiheptahydrát dvojsodné soli ceftriaxonu.
Reakce se provádí s výhodou při teplotě místnosti.
Jako reaktivní acylační derivát se používá
2-benzothiazolyl-thioester kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoctové.
Jako inertní organické rozpouštědlo se používá s výhodou aceton.
-4II
Používá se alespoň dvou mol hydrogenuhličitanu sodného, vztaženo na 1 mol výchozí sloučeniny.
Po acylačním stupni se reakční směs zfiltruje a k filtrátu se přidává další aceton v množství, až se získá čistá forma hemiheptahydrátu dvojsodné soli ceftriaxonu, která se izoluje a vysuší.
Předmětem vynálezu je rovněž dvojsodná sůl 7-amino-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-
5-oxo-as-triazin—3-yl)thio]methyl}-3-cefem- 4-karboxylové kyseliny jako meziprodukt pro výrobu sloučeniny vzorce I.
Rozpustnost výchozí sloučeniny, kyseliny 7-amino-3-{/(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5oxo-as-triazin-3-yl)thio/methyl}-3-cefem-4-karboxylové, se dosáhne jednoduchým způsobem pomocí neutralizace hydrogenuhličitanem sodným ve vodném roztoku, čímž je možno se vyhnout časově náročné výrobě dvojsodné soli ceftriaxonu v posledním stupni a použití drahého natrium-2-ehtylhexanoátu.
Mimoto odpadá ochrana karboxyskupiny ve výchozí sloučenině, jak je popsáno ve výše citované patentové literatuře, např. v EP-A-0037380.
Jako acylační činidlo je možno použít z literatury známý a popsaný derivát kyseliny 2-(2aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminooctové, výhodně její 2-benzothiazolyl-thioester, neboť tento zaručuje plnou kontrolu geometrie -C=N-syn-konfigurace a tím vysoký výtěžek syn-isomeru požadované sloučeniny.
Reakční průběh, identifikace a obsah požadované sloučeniny byly sledovány a stanoveny pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) na slabě bazické iontovýměnné pryskyřici (Lichosorb-NH2) s fosfátovým pufrem/acetonitrilem jako mobilní fází a s UV-detekcí při 270 nm. Čistota požadované sloučeniny byla vysoká a srovnatelná s autentickým vzorkem.
Vynález je blíže vysvětlen následujícím příkladem, který jej však nikterak neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
200 mg (0,539 mmol) kyseliny 7-amino-3-{/(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-astriazin-3-yl)thio/methyl}-3-cefem-4-karboxylové se suspenduje ve 4,5 ml vody, smísí se s 92 mg hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3) a suspenze se míchá až do dosažení čirosti. Se získaným roztokem se smísí potom zvláště připravený roztok 230 mg (0,656 mmol) 2benzothiazolyl-thioesteru kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminooctové v 9 ml acetonu. Po 4hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje. Filtrát se smísí s acetonem (7 ml) do zákalu, uloží na 1 hodinu do chladničky (vytvoří se sraženina), potom se smísí s 10 ml acetonu a získaná reakční směs se nechá stát přes noc v chladničce. Přidá se dalších 25 ml acetonu, znovu se ochladí v chladničce a vyloučený produkt se odfiltruje a suší ve vakuu při teplotě místnosti. Ve vysoké čistotě se získá 325 mg (91 %) hemiheptahydrátu dvojsodné soli kyseliny 7-{/2-(2-aminothiazol—4-yl)-2-syn-methoxyimino/acetamido}-3{/(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio/methyl}-3-cefem—4— karboxylové (hemiheptahydrát dvojsodné soli ceftriaxonu). Analytické údaje jsou identické s údaji autentického vzorku.
-5CZ 282447 B6 ‘H NMR-spektrum (DMSO) (δ, ppm):
6,76 5-thiazolyl (lH,s)
3,83 -OCH3 (3H,s)
3,42 -NCH3 (3H, s).
Srovnávací příklad
500 mg (1,35 mmol) kyseliny 7-amino-3-/(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-astriazin-3-yl)thio/methyl-3-cefem—4—karboxylové se suspenduje v 10 ml vody, smísí se s 230 mg hydrogenuhiičitanu sodného, potom se vysráží 100 ml acetonu a získaný pryskyřičnatý produkt se nechá přes noc stát v chladničce, potom se odfiltruje a suspenduje ve 30 ml acetonu. Po jednohodinovém stání se produkt odfiltruje a suší ve vakuu při 40 °C. Získá se dvojsodná sůl kyseliny 7-amino-3-{/(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyI-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio/methyl} -3-cefem-4-karboxylové ve formě práškovitého světležlutého produktu, který taje nad 200 °C.
Claims (7)
1. Způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli kyseliny 7-{[2-(2-aminothiazol-4yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido}-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-astriazin-3-yl)thio]methyl}-3-cefem—4-karboxylové (hemiheptahydrátu dvojsodné soli ceftriaxonu) vzorce I (I) vyznačený tím, že se kyselina 7-amino-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cefem-4-karboxylová převede reakcí s natriumhydrogenkarbonátem ve vodném prostředí na dvojsodnou sůl kyseliny 7-amino-3-{[(2,5-dihydro-6hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cefem-4-karboxylové vzorce Π (Π),
-6CZ 282447 B6 která se potom bez izolování z vodného prostředí acyluje reaktivním derivátem kyseliny 2-(2aminothiazol—4—yl)-2-syn-methoxyiminoctové vzorce ΙΠ nh2
A
C-COOH
Π
OCH3 (DD v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 40 °C, načež se izoluje hemiheptahydrát dvojsodné soli ceftriaxonu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se acylace provádí při teplotě místnosti.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že se jako reaktivní acylační derivát používá 2-benzothiazolyl-thioester kyseliny 2-(2-aminothiazol-4—yl)-2-synmethoxyiminoctové.
4. Způsob podle některého z předchozích nároků laž3, vyznačený tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo používá aceton.
5. Způsob podle některého z předchozích nároků laž4, vyznačený tím, že se používají alespoň dva mol natriumhydrogenkarbonátu, vztaženo na jeden mol výchozí sloučeniny.
6. Způsob podle některého z předchozích nároků laž5, vyznačený tím, že se po acylačním stupni reakční směs zfiltruje a k filtrátu se přidá další aceton v množství, při němž se získá hemiheptahydrát dvojsodné soli ceftriaxonu vzorce I v čisté formě, jež se pak izoluje a vysuší.
7. Dvoj sodná sůl 7-amino-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3yl)-thio]methyl}-3-cefem—4-karboxylové kyseliny jako meziprodukt pro výroby sloučeniny vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0013292A AT398764B (de) | 1992-01-28 | 1992-01-28 | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9193A3 CZ9193A3 (en) | 1993-12-15 |
| CZ282447B6 true CZ282447B6 (cs) | 1997-07-16 |
Family
ID=3482382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9391A CZ282447B6 (cs) | 1992-01-28 | 1993-01-27 | Způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli cefriaxonu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5527906A (cs) |
| EP (1) | EP0553792B1 (cs) |
| KR (1) | KR960002911B1 (cs) |
| AT (1) | AT398764B (cs) |
| CA (1) | CA2088173A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282447B6 (cs) |
| DE (1) | DE59309598D1 (cs) |
| DK (1) | DK0553792T3 (cs) |
| ES (1) | ES2133334T3 (cs) |
| PL (1) | PL172486B1 (cs) |
| RU (1) | RU2081120C1 (cs) |
| SI (1) | SI9300042A (cs) |
| SK (1) | SK279280B6 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
| IN184690B (cs) * | 1996-03-18 | 2000-09-23 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| KR100361829B1 (ko) * | 1997-04-16 | 2005-08-17 | 주식회사 엘지생명과학 | 반응성 유기산 유도체로 부터 세프트리악손을 제조하는 방법 |
| RU2504548C1 (ru) * | 2012-09-28 | 2014-01-20 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" (Сфу) | ПРОИЗВОДНОЕ β-ЛАКТАМНОГО АНТИБИОТИКА ЦЕФТРИАКСОНА |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1240314A (en) * | 1974-06-21 | 1988-08-09 | Marc Montavon | Acyl derivatives |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| CH641468A5 (de) * | 1978-05-30 | 1984-02-29 | Hoffmann La Roche | Cephemderivate. |
| MC1259A1 (fr) * | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
| FI67385C (fi) * | 1979-11-21 | 1985-03-11 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av (6r 7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat |
| EP0037380B1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-09-12 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| ES510270A0 (es) * | 1982-03-10 | 1983-01-16 | Servicios Y Suministros Farmac | Procedimiento para la obtencion de la sal disodica del acido 7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido)-3-((2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-as-triazin-3-il)tio)metil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo (4.2.0)oct-2-ene-2-carboxilico |
| KR870001332B1 (ko) * | 1984-09-27 | 1987-07-18 | 한미약품공업 주식회사 | 세펨 유도체의 간단한 제조방법 |
| KR890002107B1 (ko) * | 1986-06-25 | 1989-06-19 | 재단법인 한국화학연구소 | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| DE3911322A1 (de) * | 1989-04-07 | 1990-10-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim-dinatrium |
| IT1234385B (it) * | 1989-05-23 | 1992-05-18 | Sbd Synthetic And Biolog Devel | Procedimento migliorato per la produzione di una sostanza antibiotica appartenente al gruppo delle cefalosporine |
-
1992
- 1992-01-28 AT AT0013292A patent/AT398764B/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-26 PL PL93297535A patent/PL172486B1/pl unknown
- 1993-01-27 DE DE59309598T patent/DE59309598D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-27 CA CA002088173A patent/CA2088173A1/en not_active Abandoned
- 1993-01-27 ES ES93101216T patent/ES2133334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-27 DK DK93101216T patent/DK0553792T3/da not_active Application Discontinuation
- 1993-01-27 EP EP93101216A patent/EP0553792B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-27 US US08/009,957 patent/US5527906A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-27 RU RU9393004504A patent/RU2081120C1/ru active
- 1993-01-27 CZ CZ9391A patent/CZ282447B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-01-28 SI SI19939300042A patent/SI9300042A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-01-28 SK SK41-93A patent/SK279280B6/sk unknown
- 1993-01-28 KR KR1019930001024A patent/KR960002911B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0553792A3 (en) | 1993-12-29 |
| PL297535A1 (en) | 1993-10-04 |
| SK4193A3 (en) | 1993-09-09 |
| CA2088173A1 (en) | 1993-07-29 |
| DK0553792T3 (da) | 1999-11-08 |
| EP0553792A2 (de) | 1993-08-04 |
| KR930016427A (ko) | 1993-08-26 |
| SI9300042A (en) | 1993-09-30 |
| EP0553792B1 (de) | 1999-05-26 |
| ES2133334T3 (es) | 1999-09-16 |
| RU2081120C1 (ru) | 1997-06-10 |
| AT398764B (de) | 1995-01-25 |
| CZ9193A3 (en) | 1993-12-15 |
| ATA13292A (de) | 1994-06-15 |
| PL172486B1 (pl) | 1997-09-30 |
| SK279280B6 (sk) | 1998-09-09 |
| DE59309598D1 (de) | 1999-07-01 |
| US5527906A (en) | 1996-06-18 |
| KR960002911B1 (ko) | 1996-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0567632B2 (cs) | ||
| IE852071L (en) | Cephalosporins | |
| EP0548338B1 (en) | Process for the preparation of cephalosporins intermediates | |
| CS204957B2 (en) | Method of producing novel 7-2-/4-thiazolyl/-2-iminoacetamido-3-/4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio/methyl-3-cephemderivatives | |
| EP1228074B1 (en) | Method of preparing highly pure cefpodoxime proxetil | |
| JPS63132893A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
| CZ282447B6 (cs) | Způsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodné soli cefriaxonu | |
| AU654384B2 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| US4609654A (en) | Derivatives of cephalosporins substituted in 3 position by a thiomethyl heterocycle group; and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0134227B2 (cs) | ||
| EP0806424A1 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| KR870000828B1 (ko) | 아실유도체의 제조방법 | |
| EP0492277A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4308267A (en) | 7-[2-Alkoxyimino-2-(amino-thiazole)acetamido]-3-[1-(sulfaminoalkly)tetrazolthiomethyl]cephalosporins | |
| JPS62167784A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
| US5138049A (en) | Cephalosporin derivative | |
| EP0311254B1 (en) | Beta-lactam compound and process for production thereof | |
| KR100191120B1 (ko) | 세펨유도체의 제조방법 | |
| JPS5984890A (ja) | 経口用セフアロスポリン化合物 | |
| PL178361B1 (pl) | Sposób wytwarzania pentahydrafu ceftazydymu | |
| CS271730B1 (en) | Cephalosporin derivatives and method of their preparation | |
| JPS59139388A (ja) | トリアゾ−ル−４−カルボン酸誘導体 | |
| SI9200001A (sl) | Postopek za pripravo ceftriaksona v obliki dinatrijeve soli hemiheptahidrata | |
| JPH10152490A (ja) | セフェム系化合物の製造法 | |
| SI8510745A8 (sl) | Postopek za pripravo soli-hidratov derivatov cefalosporina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010127 |