KR100191120B1 - 세펨유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

발명은 물, 아세톤 및 저급 알코올의 용매계를 사용하여, 아민 또는 소디움 염으로 이루어진 그룹에서 선택된 1이상의 염기 존재하에, 7-아미노-3-[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산과 2-(2-아미노티아졸-4-일)2-syn-메톡시이미노 아세트산의 활성형 에스테르를 반응시킨 후, 반응혼합물에 소디움 이온 제공염을 가하거나, 또는 물과 저급 알코올의 혼합용매 중에서, 7-아미노-3-[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산을 디소디움염으로 전환시킨후, 2-(2-아미노티아졸-4-일)2-syn-메톡시이미노 아세트산-2-피리딜 티오에스테르와 아세톤을 더 가하고 반응시키는 것을 특징으로 하는 세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하디드레이트의 제조 방법을 제공한다.

Description

세펨유도체의 제조방법
본 발명은 항생물질로 유용한 하기 화학식 1로 표시되는, 세펨유도체인 세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하이드레이트의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
세프트리악손은 화학명이 (6R,7R)-7-[[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산인 공지의 항생물질로서, 광범위한 항균활성, 특히 슈도모나스 에루기노자, 헤모필루스 인플루엔자, 세라티아 마르세슨스, 에스케리챠콜리, 프러테우스, 클랩시엘라종 및 스타필로코커스 균주와 같이 β-락타마제를 생산하는 그람음성균을 포함한, 그람양성 및 그람음성균에 대해 강력한 항미생물 활성을 나타내는 세펨유도체로 알려져 있다[미합중국 특허 제4,327,210호].
세프트리악손은, 예를 들어 미합중국 특허 제4,327,210호 및 대한민국 특허공고 제83-853호에 기술되어 있는 바와 같이, 하기 구조식의 화합물을,
Figure kpo00002
(상기 식에서, R1은 제거될 수 있는 보호그룹을 나타내고, R2는 수소 또는 제거될 수 있는 카르복실 보호그룹을 나타낸다.) 적당한 산 또는 염기로 처리하여, 보호그룹인 R1및 R2를 제거함으로써 제조할 수 있으며, 더 나아가 이 화합물을 염 또는 수화물 또는 그 염의 수화물로 전환시켜 얻을 수도 있다. 여기에서 세프트리악손의 염의 형태는 단일염 또는 이염일 수 있으며, 2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트라아진-3-일 그룹의 하이드록시 잔기를 갖는 화합물에서 2차적인 염이 생성될 수 있다. 염으로는 나트륨염 및 칼륨염 같은 알칼리금속염, 암모늄염, 칼슘염 같은 알칼리토금속염, 아민염과 같은 유기염기와의 염 및 아미노산염 등이 제조될 수 있으며, 수화물은 보통 제조과정에서 자동적으로 얻어지거나 또는 초기 무수생성물의 흡습 결과를 생성됨이 알려져 있다. 세프트리악손은 주로 근육주사되며, 세프트리악손 디소디움염의 동결건조물을 통상 방법으로 제조하여 앰플에 충진하여 사용한다. 투여 전 리도카인 염산염의 2% 수용액으로 처리후 사용한다.
세프트리악손 제조를 위한 보다 개선된 방법들에 관한 다양한 연구가 이루어졌고 많은 연구결과가 발표되었다.
먼저, 유럽특허 제0.037,380호에서는 하기 구조식의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메틱시이미노아세트산으로부터
Figure kpo00003
이의 활성형 에스테르 유도체인 피리딜 티오에스테르 및 벤조티아졸릴 티오에스테르 화합물을 제조한 후, 이 화합물들을 카르복실시가 N,O-비스-(트리메틸실릴)아세트아미드에 의해 실릴화된 7-ACA 유도체인 7-아미노-3-[2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산과 아실화반응시켜 유리산 형태의 세프트리악손을 제조한다. 이러한 방법은 2-아미노티아졸 화합물의 아미노기를 보호그룹 의해 보호할 필요가 없어, 탈보호화 과정이 필요없다는 장점이 있다
이 밖에도 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노아세트산으로부터 다양한 활성형 에스테르가 아실화제로서 개발되었다. 예를 들어, 1-하이드록시 벤조트리아졸 에스테르, 1-하이드록시-6-(트리플루오로메틸)벤조트리아졸에스테르, 아실록시 포스포니움 클로라이드 유도체, 티오포스포릴 유도체 등이 개발되어 7-ACA 및 7-ACA 유도체의 아실화 반응에 사용된 바 있다[유럽특허 제0,175,814호, 영국특허 제2,158,432호, 영국특허 제2,195,334호, 국제특허출원 WO 93/10123, 일본특개소 제52-10,293호, 일본특개소 제54-95,593호, 일본특개소 제56-152,488호].
이러한 아실화 반응에 의하여 세프트리악손을 제조하는 경우, 2-아미노티아졸 화합물의 아미노기를 보호 또는 탈보호화하는 공정이 필요없다는 장점이 있기는 하지만, 부분적으로 아실화 반응에 장시간이 소요되거나, 활성형 에스테르 제조시 부반응의 진행으로 인하여 생성된 부산물들을 별도로 제거해야 하는 불편이 따른다. 또한, 유리산의 형태로 세프트리악손이 얻어지므로, 디소디움염 형태의 세프트리악손으로 전환하는 공정을 추가로 수행하여야 하는 단점이 있다.
유럽특허 제0,399,094호에는, 7-ACA 유도체인 7-아미노-3[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산을 아민 존재하의 적당한 용매중에서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노아세트산-2-벤조티아졸릴에스테르와 반응시킨 다음, 이 반응혼합물에 디시클로헥실아민, 디페닐아민, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디이소프로필아민 중에서 선택된 적당한 염기의 염을 가해 침전물을 얻고, 이 침전물을 적당한 용매중에서 소디움 2-에틸헥사노에이트와 반응시켜 세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하이드레이트를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
이 방법에서는 상기의 7-ACA 유도체가 아민염의 형태로 제조되어 카르복실기를 보호하는 한편, 7-ACA 유도체의 용해도를 증가시키는 장점이 있기는 하지만, 몇몇 염기는 특별히 제조하여 사용하여야 하고, 최종적으로 디소디움염을 제조키 위해서는 별도의 공정을 거쳐야 하므로 불편한다.
세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하디드레이트를 제조하는 보다 간편한 방법으로, 유럽특허 제0,553,792호에는, 유리산 형태의 7-아미노-3[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산을 중탄사 나트륨 수용액으로 정량적으로 중화하여 디소디움염을 얻고, 이를 반응수용액에서 분리함이 없이 아세톤과 같은 적당한 불활성 유기용매 중에서 반응성 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노아세트산-2-벤조티아졸릴 티오에스테르로 반응시켜 아실화한 후, 목적화합물인 세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하디드레이트를 순수한 형태로 분리, 제조하는 방법이 개시되어 있다.
또한, 유럽특허 제0,556,768호에는 수용성 아세톤용매 중에서 적당한 염기의 존재하에 7-아미노-3[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산과 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노아세트산-2-벤조티아졸릴 티오에스테르를 반응시켜 세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하디드레이트를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이 반응에서는, 트리에틸아민, 2,3- 또는 4-피콜린, 2,6-루티딘, 1,4-디메틸 피페라진, N-에틸피페리딘 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3차 아민, 수산화나트륨, 중탄사 나트륨 또는 탄산 나트륨 등을 염기로 사용할 수 있다.
이러한 제조방법들은 공정을 단순화한 이점이 있으나, 과량의 아세톤이 사용되거나 목적화합물의 결정 석출시간이 길다는 단점이 있다.
따라서, 본 발명은 상기와 같은 종래기술이 가지는 문제점들을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 단시간내에 높은 수율로 세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하디드레이트를 수득할 수 있는, 공업적으로 이용가치가 높은 제조방법을 제공하는데에 그 목적이 있다.
이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 제1실시형태에 의하면, 물, 아세톤 및 저급 알코올의 용매계를 사용하여, 1차, 2차, 3차 아민 및 소디움 염으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상의 염기 존재하에, 하기 화학식 2의 7-아미노-3[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산을 하기 화학식 3의 2-(2-아미노티아졸-4-일)2-syn-메톡시이미노아세트산-2-피리딜 티오에스테르 1 내지 2당량과 반응시킨 후, 반응혼합물에 소디움 이온 제공염을 가하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하디드레이트의 제조방법이 제공된다
Figure kpo00004
Figure kpo00005
또한 본 발명의 제2실시형태에 의하면, 물, 아세톤 및 저급 알코올의 용매계를 사용하여, 1차, 2차 아민으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상의 염기 존재하에, 상기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 4의 2-(2-아미노티아졸-4-일)2-syn-메톡시이미노 아세트산-2-벤조티아졸릴 티오에스테르 1 내지 2당량과 반응시킨 후, 반응혼합물에 소디움 이온 제공염을 가하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하디드레이트의 제조방법이 제공된다.
Figure kpo00006
나아가 본 발명의 제3실시형태에 의하면, 물과 저급알코올의 혼합용매 중에서, 상기 화학식 2의 화합물에 아세트산나트륨·3H2O, 수산화 나트륨, 소디움 2-에틸헥사노에이트 또는 중탄산나트륨 중의 어느 하나를 가하여 디소디움염으로 전환시킨 후, 화학식 3의 2-(2-아미노티아졸-4-일)2-syn-메톡시이미노 아세트산-2-피리딜티오에스테르와 아세톤을 더 가하고 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하디드레이트의 제조 방법이 제공된다.
본 발명을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2의 용해도가 낮고, 아실화 반응시 카르복실기에 의한 부반응이 일어나 최종 목적물의 수율이 떨어질 염려가 있으므로, 반응 조건을 설정함에 있어서는 이 두가지 요인을 고려하여, 출발물질의 용해도를 높이고 부반응을 방지할 수 있는 조건하에서 반응이 진행되도록 정하여야 한다.
본 발명자들은 아실화 반응에 사용되는 아실화제의 종류에 따라, 반응 순서를 조절하고, 특정 용매 및 염기를 사용함으로써 출발 물질의 용해도를 높이고 부반응을 방지하여, 고수율로 목적화합물을 얻을 수 있음을 알아내었다.
즉, 본 발명의 제1실시형태에서와 같이, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노 아세트산-2-피리딜 티오에스테르를 아실화제로 사용하는 경우, 용매로서 물, 아세톤과 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 저급 알코올의 용매계를 사용하고, 아민 및 나트륨 염으로 이루어진 그룹에서 선택된 1이상의 염기 존재하에 아실화 반응을 수행한 후, 소디움 이온 제공염을 가하면 목적하는 세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하디드레이트을 고수율로 제조할 수 있으며, 최종 화합물의 결정석출속도가 매우 빨라 공업적 이용에 매우 유리하다.
상기 반응에 염기로 사용할 수 있는 아민으로는 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민, tert-부틸아민 등의 1차 아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 디부틸아민 등의 2차 아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민 등의 3차 아민을 들 수 있으며, 특히 tert-부틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민 중의 어느 하나를 사용하는 것이 바람직하다. 소디움 염을 아민으로 사용할 경우 아세트산나트륨·3H2O, 수산화 나트륨, 소디움-2-에틸헥사노에이트 및 중탄산나트륨 중의 어느하나를 사용할 수 있다.
본 발명의 제2실시형태에서와 같이, 2-(2-아미노티아졸-4-일)2-syn-메톡시이미노 아세트산-2-벤조티아졸릴 티오에스테르가 아실화제로 사용되는 경우에는, 동일 용매 조건하에, 염기로서 1차 또는 2차 아민을 사용하여 아실화 반응을 수행한다. 특히, tert-부틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민 중의 어느 하나를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제1 및 제2실시형태에서, 염기의 사용량은 1당량 내지 5당량으로 하는 것이 바람직하며, 상기 소디움 이온 제공염으로는 아세트산나트륨·3H2O, 수산화 나트륨, 소디움 2-에틸헥사노에이트, 중탄산나트륨 중의 어느 하나를 화학식 2의 화합물에 대해 2당량 내지 4당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 통상 -10℃∼50℃의 온도에서 수행하며, 더욱 바람직하게는 0℃∼30℃에서, 3∼6시간 이내에 수행하는 것이 바람직하다.
아실화제로써 사용되는 2-(2-아미노티아졸-4-일)2-syn-메톡시이미노 아세트산-2-피리딜 티오에스테르와 2-(2-아미노티아졸-4-일)2-syn-메톡시이미노 아세트산-2-벤조티아졸릴 티오에스테르는 공지의 방법[유럽특허 제0,037,380호]에 의하여 제조하여 사용하며, 화학식 2의 화합물에 대해 1당량 내지 2당량 사용하는 것이 바람직하다.
아실화제로서 2-(2-아미노티아졸-4-일)2-syn-메톡시이미노 아세트산-2-피리딜 티오에스테르를 사용하는 경우에는, 본 발명의 제3실시형태에서와 같이, 먼저 출발물질인 화학식 2의 화합물에 아세트산나트륨·3H2O, 수산화 나트륨, 소디움 2-에틸헥사노에이트, 중탄산나트륨 중의 어느 하나를 가하여, 물과 저급 알코올의 혼합 용매 중에서 화학식 2의 화합물의 디소디움염을 얻고, 이를 분리하지 않은 상태에서, 아실화제와 아세톤을 가하고 아실화 반응시켜 목적화합물을 제조할 수도 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것으로, 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
아세톤 75ml와 에탄올 75ml에 7-아미노-3[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 10g(26.9밀리몰)과 2-(2-아미노티아졸-4-일)2-syn-메톡시이미노 아세트산-2-벤조티아졸릴 티오에스테르 11g(31.4밀리몰)을 넣고 교반시키면서, 물 16ml을 가하였다. 이것을 10℃로 냉각시킨 다음, tert-부틸아민, 7.65을 서서히 가하고 15 내지 20℃에서 30분간 교반하여 완전 용해시켰다. 맑게 용해된 반응물을 같은 온도에서 30분간 더 교반시켜 준 후 아세톤 100ml를 가하였다. 그리고 물 10ml에 수산화 나트륨 2.8g을 용해시켜 상기 반응물에 가하고 실온에서 강력하게 교반하면 침전 결정이 생기며, 이 혼합물에 아세톤 150ml와 에탄올 50ml를 혼합하여 넣어주고 실온에서 저어주면 완전히 입자가 석출된다. 석출된 입자를 여과한 후 90% 아세톤으로 세척해 주고 진공 건조시켜 목적물질인 7-[[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 디소디움염 헤미헵타하이드레이트(세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하이드레이트) 17.28g(수율: 97%)을 미백색 결정으로 수득하였다[순도(HPLC)=99.5%].
IR(KBr, cm-1) : 1758(β-락탐 카르보닐)
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6, δ, ppm) : 3.40(s, 3H), 3.58, 3.21(s 또는 AB, 2H), 3,83(s, 3H), 4.1, 4.5(AB,2H), 5.0(d, 1H), 5.55(dd, 1H), 6.75(s, 1H), 7.25(s, 2H), 9.52(d, 1H)
[실시예 2]
7-아미노-3[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 10g(26.9밀리몰)과 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노아세트산-2-벤조티아졸릴 티오에스테르 11g(31.4밀리몰)을 아세톤 50ml와 이소프로판올 100ml에 넣고 교반시킨 후, 물 15ml를 가하였다. 이 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 디에틸아민 6.36g을 천천히 가한 다음, 실온에서 20분간 강력하게 교반하여 맑게 용해시켰다.
같은 조건에서 30분간 더 반응시킨 후 CH3COONa·3H2O 9.5g을 물 11ml에 용해시켜 상기 반응물에 넣고 실온에서 교반시키면 입자가 석출되며, 여기에 이소프로판올 50ml와 아세톤 150ml를 넣고 실온에서 교반시켜 주면 입자가 완전히 석출된다. 석출된 입자를 여과한 다음 90% 아세톤으로 세척하고 진공 건조시켜 실시예 1에서와 동일한 목적물질 16.96g(수율: 95.2%)을 미백색 결정으로 수득하였다[순도(HPLC)=98.4%].
[실시예 3]
7-아미노-3[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 10g(26.9밀리몰)과 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노 아세트산-2-피리딜 티오에스테르 9.24g(31.4밀리몰)을 75% 에탄올 120ml에 가한 후 저어 주었다. 이 혼합물을 10℃로 냉각시킨 후, 트리부틸아민 11.67g을 서서히 가하고, 실온에서 40분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 용해된 반응물을 같은 조건에서 30분 동안 더 교반시킨 다음 아세톤 150ml를 넣어주고 강력하게 저어주었다. 이어 소디움 2-에틸헥사노에이트 11.63g을 아세톤 50ml에 혼합시켜 상기 반응물에 가하여 구름같은 침전이 생기면, 석출된 입자를 여과한 후 아세톤으로 세척하고 진공 건조시켜 실시예 1에서와 동일한 목적물질 17.55g(수율: 98.5%)을 미백색 결정으로 수득하였다[순도(HPLC)=99.2%].
[실시예 4]
아세톤 75ml와 에탄올 75ml에 7-아미노-3[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 10g(26.9밀리몰)과 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노 아세트산-2-피리딜 티오에스테르 9.24g(31.4밀리몰)을 넣고 교반하면서 물 16ml를 가한다. 이 혼합물을 10℃로 냉각시킨 다음, tert-부틸아민 7.65g을 서서히 가하고, 15 내지 20℃에서 30분간 저어주어 완전히 용해시켰다. 이하 실시예 1에서와 같은 방법으로 처리하여 실시예 1에서와 동일한 목적물질 17.07g(수율: 95.8%)을 미백색 결정으로 수득하였다[순도(HPLC)=99.7%].
[실시예 5]
7-아미노-3[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 10g(26.9밀리몰)과 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노 아세트산-2-피리딜 티오에스테르 9.24g(31.4밀리몰)을 아세톤 50ml와 이소프로판올 100ml에 넣고 교반한 후, 물 15ml를 가하였다. 이 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 디에틸아민 6.36g을 천천히 가한 다음, 실온에서 30분간 강력하게 교반하여 맑게 용해시켰다. 이하 실시예 2에서와 같은 방법으로 처리하여 실시예 1에서와 동일한 목적물질 17.2g(수율: 96.5%)을 미백색 결정으로 수득하였다[순도(HPLC)=98.7%].
[실시예 6]
7-아미노-3[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 10g(26.9밀리몰)을 물 30ml와 메탄올 100ml에 넣고 저어주면서 중탄산나트륨 포화용액 50ml를 가하였다. 실온에서 교반하여 용해시킨 후, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노 아세트산-2-피리딜 티오에스테르 9.24g(31.4밀리몰)과 아세톤 250ml를 넣어 실온에서 반응시키고, 석출된 결정을 여과한 다음 90% 아세톤으로 세척하고 진공 건조시켜 실시예 1에서와 동일한 목적물질 17.4g(수율: 97.7%)을 미백색 결정으로 수득하였다[순도(HPLC)=99.3%].
본 발명에 의하면, 단시간내에 간단한 공정에 의하여 높은 수율로 세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하이드레이트를 얻을 수 있다.

Claims (7)

  1. 물, 아세톤 및 저급 알코올의 용매계를 사용하여, 1차, 2차, 3차 아민 및 소디움 염으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상의 염기 존재하에, 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 2-(2-아미노티아졸-4-일)2-syn-메톡시이미노 아세트산-2-피리딜 티오에스테르 1 내지 2당량과 반응시킨 후, 반응혼합물에 소디움 이온 제공염을 가하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하이드레이트의 제조방법.
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
  2. 제1항에 있어서, 상기 1차 아민이 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민 또는 tert-부틸아민이고, 상기 2차 아민이 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민 또는 디부틸아민이고, 상기 3차 아민이 트리에틸아민 또는 트리부틸아민이고, 상기 소디움 염이 아세트산나트륨·3H2O, 수산화 나트륨, 소디움 2-에틸헥사노에이트 또는 중탄산나트륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 소디움 이온 제공염이 아세트산나트륨·3H2O, 수산화 나트륨, 소디움 2-에틸헥사노에이트 또는 중탄산나트륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 물, 아세톤 및 저급 알코올의 용매계를 사용하여, 1차, 2차 아민으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상의 염기 존재하에, 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 4의 2-(2-아미노티아졸-4-일)2-syn-메톡시이미노 아세트산-2-벤조티아졸릴 티오에스테르 1 내지 2당량과 반응시킨 후, 반응혼합물에 소디움 이온 제공염을 가하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식1의 세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하디드레이트의 제조방법
    Figure kpo00009
  5. 제4항에 있어서, 상기 1차 아민이 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민 또는 tert-부틸아민이고, 상기 2차 아민이 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민 또는 디부틸아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 소디움 이온 제공염이 아세트산나트륨·3H2O, 수산화 나트륨, 소디움 2-에틸헥사노에이트 또는 중탄산나트륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 물과 저급알코올의 혼합용매 중에서, 하기 화학식 2의 화합물에 아세트산나트륨·3H2O, 수산화 나트륨, 소디움 2-에틸헥사노에이트 또는 중탄산나트륨 중의 어느 하나를 가하여 디소디움염으로 전환시킨 후, 화학식 3의 2-(2-아미노티아졸-4-일)2-syn-메톡시이미노 아세트산-2-피리딜 티오에스테르와 아세톤을 더 가하고 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하이드레이트의 제조방법.
    Figure kpo00010
    Figure kpo00011
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