JPS5984890A - 経口用セフアロスポリン化合物 - Google Patents
経口用セフアロスポリン化合物Info
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- JPS5984890A JPS5984890A JP57194473A JP19447382A JPS5984890A JP S5984890 A JPS5984890 A JP S5984890A JP 57194473 A JP57194473 A JP 57194473A JP 19447382 A JP19447382 A JP 19447382A JP S5984890 A JPS5984890 A JP S5984890A
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- cephem
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、7−(:2−(2−置換アミノ−’/−7ゾ
ールー4−イル)−2−アルキルオキシイミノアセトア
ミド〕−3−アルキルチオ−3−セフェム−4−カルボ
ン酸エステル誘導体及び医薬として許容されるその塩類
に関するつ さらに詳くは次の一般式(I)、即ち、(式中、甲はハ
ロゲンを有していてもよいアミノ置換チアゾリル基、l
ttは低級アルキル基、R3は低級アルキル基を示し、
IL4はエステル化されたカルボキシル基を示す) で表わされるセフェム化合物および医薬として許容され
るその塩類に関するものである。
ールー4−イル)−2−アルキルオキシイミノアセトア
ミド〕−3−アルキルチオ−3−セフェム−4−カルボ
ン酸エステル誘導体及び医薬として許容されるその塩類
に関するつ さらに詳くは次の一般式(I)、即ち、(式中、甲はハ
ロゲンを有していてもよいアミノ置換チアゾリル基、l
ttは低級アルキル基、R3は低級アルキル基を示し、
IL4はエステル化されたカルボキシル基を示す) で表わされるセフェム化合物および医薬として許容され
るその塩類に関するものである。
従来2−アミノ−チアゾール−4−イル−2−置換(も
しくは非置換)アルキルイミノ−2−アセトアミド基を
7位の側鎖にもち、3−f換(もしくは非置換)3−セ
フェム−4−カルボン酸は多数合成されている。しかし
、その抗菌力はダラム陰性菌に強く、かつil性菌にも
有効であるのにダラム陽性菌に弱い欠点があった(ザジ
ャーナル・オグ・アンチビオチフス第35巻、585頁
(1982)参照)。
しくは非置換)アルキルイミノ−2−アセトアミド基を
7位の側鎖にもち、3−f換(もしくは非置換)3−セ
フェム−4−カルボン酸は多数合成されている。しかし
、その抗菌力はダラム陰性菌に強く、かつil性菌にも
有効であるのにダラム陽性菌に弱い欠点があった(ザジ
ャーナル・オグ・アンチビオチフス第35巻、585頁
(1982)参照)。
゛また3位が非置換の水素原子であっても経口投与の場
合、消化器からの吸収が悪く注射剤のみが知られており
、経口投与による吸収改善の努力がなされている(参照
、特開昭57− ’139015号)。
合、消化器からの吸収が悪く注射剤のみが知られており
、経口投与による吸収改善の努力がなされている(参照
、特開昭57− ’139015号)。
本発明者らは、かかる幾つかの欠点を改善する目的で、
2−アミノ−チアン゛−ル−4−イルー2=アルキルオ
ギシイミノ−2−7”セメミド類を7位の側鎖にもち、
3−セフェム化合物のアルキルオキシイミノ基の′アル
キル基の炭素数と3位置換基との組合ぜならびに4位カ
ルボン酸エステル誘導体を多数合成し、その生物試験に
よる計測な指標にして種々研究の結果、3位にアルキル
チオ基をもち、7位側鎖のアルキルオキシイミノ基のア
ルキル鎖との組合せKより、すぐれた薬効を示すものを
見い出し本発明をなすに至った。
2−アミノ−チアン゛−ル−4−イルー2=アルキルオ
ギシイミノ−2−7”セメミド類を7位の側鎖にもち、
3−セフェム化合物のアルキルオキシイミノ基の′アル
キル基の炭素数と3位置換基との組合ぜならびに4位カ
ルボン酸エステル誘導体を多数合成し、その生物試験に
よる計測な指標にして種々研究の結果、3位にアルキル
チオ基をもち、7位側鎖のアルキルオキシイミノ基のア
ルキル鎖との組合せKより、すぐれた薬効を示すものを
見い出し本発明をなすに至った。
すなわち、本発明は前記式(11で表わされるセフェム
化合物および医薬として許容されるその塩類を提供する
ものである。
化合物および医薬として許容されるその塩類を提供する
ものである。
本発明の先行技術としては、3位にメチルチオ基や芳香
族チオ基、複素環チオ基などをもつ3−セフェム化合物
の製造法(チバ、特開昭51−48690号、ヘルペチ
力チミカアクタ第58巻。
族チオ基、複素環チオ基などをもつ3−セフェム化合物
の製造法(チバ、特開昭51−48690号、ヘルペチ
力チミカアクタ第58巻。
2437頁、回巻、2450頁(1975)、特開昭−
51−82292号、ルセル、特開昭53−11988
8号、1特開昭53−103493号、特開昭57−1
45883号)等が挙げられる。これらのうちセファロ
スポリン7位および3位の側鎖が本願化合物と類似のも
のは7位に2−アミノ−チアゾール−4−イル−2−メ
トキシイミノ−2−アセタミド基と3位にメチルチオ基
を組合せる、4−カルボン酸(IF¥開昭53−119
888号)化合物である。
51−82292号、ルセル、特開昭53−11988
8号、1特開昭53−103493号、特開昭57−1
45883号)等が挙げられる。これらのうちセファロ
スポリン7位および3位の側鎖が本願化合物と類似のも
のは7位に2−アミノ−チアゾール−4−イル−2−メ
トキシイミノ−2−アセタミド基と3位にメチルチオ基
を組合せる、4−カルボン酸(IF¥開昭53−119
888号)化合物である。
この明細書には、3位置換基として低級アルキルチオ基
なる記載があるもC7以上の化合物について、実験例や
物性記載がない。これはC1のメチルチオ基のみ結晶性
が格段に優れ、従来法(前記へルベチカチミカ′rクタ
)で比較的容易に得られることも一因と思われる。、C
!以上の1ルキルチオ基の製造は、本発明背らによる特
願56−135759号の方法により製法収率の面で容
易におこなわれるようになった。
なる記載があるもC7以上の化合物について、実験例や
物性記載がない。これはC1のメチルチオ基のみ結晶性
が格段に優れ、従来法(前記へルベチカチミカ′rクタ
)で比較的容易に得られることも一因と思われる。、C
!以上の1ルキルチオ基の製造は、本発明背らによる特
願56−135759号の方法により製法収率の面で容
易におこなわれるようになった。
また、アルギルオキシイミノ基もメトオキシイミノ基が
多く、最近エチルオキシイミノ基(特開tlfl 5
’7−59894号、3位はメトキシメチル基)やカル
ボキシグロビルオキシイミノ基(特開昭53−1198
87号、グラキソ特開昭55−89289号)、カルボ
キシメチルイミノ基(前記)などが発表された。従って
、3位のC7以上のアルキルチオ基と7位側鎖のアルキ
ルオキシイミノ基の組合せは、メチル、メチルのみで、
他は新規化合物と思われ、まして経口投与による吸収改
善のためのエステル化合物は新規物質である。
多く、最近エチルオキシイミノ基(特開tlfl 5
’7−59894号、3位はメトキシメチル基)やカル
ボキシグロビルオキシイミノ基(特開昭53−1198
87号、グラキソ特開昭55−89289号)、カルボ
キシメチルイミノ基(前記)などが発表された。従って
、3位のC7以上のアルキルチオ基と7位側鎖のアルキ
ルオキシイミノ基の組合せは、メチル、メチルのみで、
他は新規化合物と思われ、まして経口投与による吸収改
善のためのエステル化合物は新規物質である。
本発明の化合物としては例えば具体的に次のものが挙げ
られる。
られる。
1、 7−[2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノ−!セトアミド〕−:3−メチ
ルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸−(5−メチル
−2−オキソ−1,3−ジメギソレンー4−イル)−メ
チルエステル 2、 7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−メチルチ
オ−3−セフェム−4−カルボン酸ヒバロイルオキシメ
チルエステル3、 7−42−(2−アミノ−チアゾー
ル−4−イル) −2−メトキシイミノアセトアミド〕
−3−メチルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸−1
−(エトキシカルボニルオキシ)エ チ ル エ ス
テ ル 4、 7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−メチルチ
オ−3−セフェム−4−カルボン酸−(2−オキソ−1
,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル 5、 7−[2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−エチルチ
オ−3−セフェム−4−カルボン酸ヒバロイルオキシメ
チルエステル6、 7−(2−(2−アミノ−チアゾー
ル−4−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−
3−エチルチオ−3−セフェム−4−カルボンfit?
−1−(エトキシカルボニルオキシ)−エチルニスデ
ル 7、 7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
) −2−、:r−トキンイミノアセトアミド〕−3−
エチルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸−(5−メ
チル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)
−メチルエステル 8、 7−[2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−エチルチ
オ−3−セフェム−4−カルボン酸−1−(エトキシカ
ルボニルオキシ)エチルエステル 9、 7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−エチルチ
オ−3−セフェム−4−カルボン酸−(5−メチル−2
−オキソ−1,3−ジオキンレノ−4−イル)メチルニ
スデル10.7−(2−(2−アミノ−1′アゾール−
4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
エチルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸−(2−オ
ギソー1,3−ジオキルン−4−イル)メチルエステル 11.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−エチルチ
オ−3−セフェム−4−カルボン酸ビバロ−rルオキシ
メチルエステル12.7−(2−(2−アミノ−チアゾ
ール−4−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕
−3−メチルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸ヒバ
ロイルオキシメチルエステル13.7−(2−(2−ア
ミノ−チアゾール−4−4#)−2−エトキシイミノア
セトアミド〕−3−メチルブーオー3−セフェム−4−
カルボン酸−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオ
キソレン−4−イル)メチルエステル]、4.7−(:
2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−2−エト
キシイミノアセトアミド〕−3−メチルチオ−3−セフ
ェム−4−カルボン酸−(2−オキソ−1,3−ジオキ
ソレン−4−イル)メチルエステル 15.7−(2−(2−アミ、ノーチアゾール−4−イ
ル)−2−エトキシイミノアセト−アミド〕−3−メチ
ルチオー3−セフェム−4−カルボンfil −1−(
エトキシカルボニルオキシ)工f−ルエステル 16.7−(2−(2−アミノ−チーアゾール−4−イ
ル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−メチル
チオ−3−セフェム−4−カルボン酸フタリジルエステ
ル 17.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−エチルチ
オ−3−セフェム−4−カルボン酸フタリジルエステル 18.7−42−(2−アミノーチ゛アゾールー4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕=3−プロピ
ル1−オー3−セフェム−4−カルボン酸−(5−メチ
ル−2−オキソ−1゜3−ジオギン1/ンー4−イル)
メチルエステル 19.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシ・イミノアセトアミドツー3−プロピ
ルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸ヒバロイルオキ
シメチルニスチャ20、7−(2−(2−’J”ミノ−
チアゾール−4−・イル) −2−r−トキシイミノア
セトアミド〕−3−プロビルブーオー3−セフェム−4
−カルボン酸−1−(エトキシカルボニルオキシ)エチ
ルエステル 21.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−7’口ビ
ルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸−(5−メチル
−2−オキソ−1゜3−ジオキソレン−4−イル)メチ
ルエステ22.7−(2−(2−アミノルチアゾール−
4−イル) −2−−1’−)キシイミノアセトアミド
〕−3−7’ロビルチオ−3〜セフェム−4−カルボン
酸−(2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)
メチルエステル 23.7−42−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−7″口ピ
ルチオ−3−一ヒニアエムー4−カルボン酸ヒバロイル
オキヅメチルエステル24.7−[2−(’2−アミノ
ーチアゾールー4−イル)−2−エトキシイミノアセト
アミド〕−3−プロピルチオ−3−モノエム−4−カル
ボン酸フタリジルエステル 25.7−(2−(2−アミノーチ′rゾール−4−・
イル)−2−プロポキシイミノアセトアミド〕−3−エ
チルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸−1−(エト
キシカルボニルオキシ)エチルエステル 26.7−[2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−プロポキシイミノアセトアミドJ−3−エチル
チオー3−セフェムー4−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステル27.7−[2−(2−アミノ−チアゾ
ール−4−(ル)−2−プロポキシイミノアセトアミド
]−3−エチルチオ−3−ヒフエム−4−カルボン酸−
(5−メチル−2−オキノー1.3−ジオキソレン−4
−イル)メチルエステル28.7−(2−(2−アミノ
−チアゾール−4−イル)−2−プロポキシイミノアセ
トアミド〕=3−エチルチオ−3−セフェム−4−カル
ボン酸7タリジルエステル 29.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−プロポキシイミノアセトアミド〕−3−メチル
チオ−3−セフェム−4−カルボン酸−(5−メチル−
2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル
エステル30.7−(2−(2−アミノーチ゛アゾール
ー4−イyv ) −2−グロボキシイミノアセトアミ
ド〕−3〜メチルチオ−3−セフェム−41フルポン酸
−1−(エトキシカルボニルオキシ)エチルニスデル :(1,7−(:2−(2−アミノ−y−アゾール−4
−イル)−2−プロポキシイミノアセトアミド〕−3−
メチルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸ヒバロイル
オキシメチルエステル:(2,7−(2−(2−アミノ
−チアゾール−4−イル)−2−プロポキシイミノアセ
トアミド〕−3−メチルチオ−3−セフェム−4−カル
ボン酸フタリジルエステル 33.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−プロピル
チオ−3−セフェム−4−カルボン酸−1−(エトキシ
カルボニルオキシ)エチルエステル 34.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−jロピル
チオ−3〜セフェム−4−カルボン酸(2−オキソ−1
,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル 35.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−プロポキシイミノアセトアミド〕−3−メチル
y−オー3−セフェム−1t−カルボン酸(Z −オキ
ソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル 36.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−プロポキシイミノアセトアミド]−3−エチル
チオ−3−セフェム−4−カルボン酸(2−オキソ−1
,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル 37.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−エチルチ
オ−3−セフェム−4−カルボン酸(2−オキソ−1,
3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル 38.7−[2−(2−アミノ−チアゾール−4−4ル
) −2−エトキシイミノアセトアミド]−3−プロピ
ルチオ−3−七フエムー4−力/l/ 7ttン酸ヒバ
n イyvオキシメチルエステル次に本発明化合物の、
III!!造法について説明する。
)−2−メトキシイミノ−!セトアミド〕−:3−メチ
ルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸−(5−メチル
−2−オキソ−1,3−ジメギソレンー4−イル)−メ
チルエステル 2、 7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−メチルチ
オ−3−セフェム−4−カルボン酸ヒバロイルオキシメ
チルエステル3、 7−42−(2−アミノ−チアゾー
ル−4−イル) −2−メトキシイミノアセトアミド〕
−3−メチルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸−1
−(エトキシカルボニルオキシ)エ チ ル エ ス
テ ル 4、 7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−メチルチ
オ−3−セフェム−4−カルボン酸−(2−オキソ−1
,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル 5、 7−[2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−エチルチ
オ−3−セフェム−4−カルボン酸ヒバロイルオキシメ
チルエステル6、 7−(2−(2−アミノ−チアゾー
ル−4−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−
3−エチルチオ−3−セフェム−4−カルボンfit?
−1−(エトキシカルボニルオキシ)−エチルニスデ
ル 7、 7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
) −2−、:r−トキンイミノアセトアミド〕−3−
エチルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸−(5−メ
チル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)
−メチルエステル 8、 7−[2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−エチルチ
オ−3−セフェム−4−カルボン酸−1−(エトキシカ
ルボニルオキシ)エチルエステル 9、 7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−エチルチ
オ−3−セフェム−4−カルボン酸−(5−メチル−2
−オキソ−1,3−ジオキンレノ−4−イル)メチルニ
スデル10.7−(2−(2−アミノ−1′アゾール−
4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
エチルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸−(2−オ
ギソー1,3−ジオキルン−4−イル)メチルエステル 11.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−エチルチ
オ−3−セフェム−4−カルボン酸ビバロ−rルオキシ
メチルエステル12.7−(2−(2−アミノ−チアゾ
ール−4−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕
−3−メチルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸ヒバ
ロイルオキシメチルエステル13.7−(2−(2−ア
ミノ−チアゾール−4−4#)−2−エトキシイミノア
セトアミド〕−3−メチルブーオー3−セフェム−4−
カルボン酸−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオ
キソレン−4−イル)メチルエステル]、4.7−(:
2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−2−エト
キシイミノアセトアミド〕−3−メチルチオ−3−セフ
ェム−4−カルボン酸−(2−オキソ−1,3−ジオキ
ソレン−4−イル)メチルエステル 15.7−(2−(2−アミ、ノーチアゾール−4−イ
ル)−2−エトキシイミノアセト−アミド〕−3−メチ
ルチオー3−セフェム−4−カルボンfil −1−(
エトキシカルボニルオキシ)工f−ルエステル 16.7−(2−(2−アミノ−チーアゾール−4−イ
ル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−メチル
チオ−3−セフェム−4−カルボン酸フタリジルエステ
ル 17.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−エチルチ
オ−3−セフェム−4−カルボン酸フタリジルエステル 18.7−42−(2−アミノーチ゛アゾールー4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕=3−プロピ
ル1−オー3−セフェム−4−カルボン酸−(5−メチ
ル−2−オキソ−1゜3−ジオギン1/ンー4−イル)
メチルエステル 19.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシ・イミノアセトアミドツー3−プロピ
ルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸ヒバロイルオキ
シメチルニスチャ20、7−(2−(2−’J”ミノ−
チアゾール−4−・イル) −2−r−トキシイミノア
セトアミド〕−3−プロビルブーオー3−セフェム−4
−カルボン酸−1−(エトキシカルボニルオキシ)エチ
ルエステル 21.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−7’口ビ
ルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸−(5−メチル
−2−オキソ−1゜3−ジオキソレン−4−イル)メチ
ルエステ22.7−(2−(2−アミノルチアゾール−
4−イル) −2−−1’−)キシイミノアセトアミド
〕−3−7’ロビルチオ−3〜セフェム−4−カルボン
酸−(2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)
メチルエステル 23.7−42−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−7″口ピ
ルチオ−3−一ヒニアエムー4−カルボン酸ヒバロイル
オキヅメチルエステル24.7−[2−(’2−アミノ
ーチアゾールー4−イル)−2−エトキシイミノアセト
アミド〕−3−プロピルチオ−3−モノエム−4−カル
ボン酸フタリジルエステル 25.7−(2−(2−アミノーチ′rゾール−4−・
イル)−2−プロポキシイミノアセトアミド〕−3−エ
チルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸−1−(エト
キシカルボニルオキシ)エチルエステル 26.7−[2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−プロポキシイミノアセトアミドJ−3−エチル
チオー3−セフェムー4−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステル27.7−[2−(2−アミノ−チアゾ
ール−4−(ル)−2−プロポキシイミノアセトアミド
]−3−エチルチオ−3−ヒフエム−4−カルボン酸−
(5−メチル−2−オキノー1.3−ジオキソレン−4
−イル)メチルエステル28.7−(2−(2−アミノ
−チアゾール−4−イル)−2−プロポキシイミノアセ
トアミド〕=3−エチルチオ−3−セフェム−4−カル
ボン酸7タリジルエステル 29.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−プロポキシイミノアセトアミド〕−3−メチル
チオ−3−セフェム−4−カルボン酸−(5−メチル−
2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル
エステル30.7−(2−(2−アミノーチ゛アゾール
ー4−イyv ) −2−グロボキシイミノアセトアミ
ド〕−3〜メチルチオ−3−セフェム−41フルポン酸
−1−(エトキシカルボニルオキシ)エチルニスデル :(1,7−(:2−(2−アミノ−y−アゾール−4
−イル)−2−プロポキシイミノアセトアミド〕−3−
メチルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸ヒバロイル
オキシメチルエステル:(2,7−(2−(2−アミノ
−チアゾール−4−イル)−2−プロポキシイミノアセ
トアミド〕−3−メチルチオ−3−セフェム−4−カル
ボン酸フタリジルエステル 33.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−プロピル
チオ−3−セフェム−4−カルボン酸−1−(エトキシ
カルボニルオキシ)エチルエステル 34.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−jロピル
チオ−3〜セフェム−4−カルボン酸(2−オキソ−1
,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル 35.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−プロポキシイミノアセトアミド〕−3−メチル
y−オー3−セフェム−1t−カルボン酸(Z −オキ
ソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル 36.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−プロポキシイミノアセトアミド]−3−エチル
チオ−3−セフェム−4−カルボン酸(2−オキソ−1
,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル 37.7−(2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル
)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−エチルチ
オ−3−セフェム−4−カルボン酸(2−オキソ−1,
3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル 38.7−[2−(2−アミノ−チアゾール−4−4ル
) −2−エトキシイミノアセトアミド]−3−プロピ
ルチオ−3−七フエムー4−力/l/ 7ttン酸ヒバ
n イyvオキシメチルエステル次に本発明化合物の、
III!!造法について説明する。
まず第1の方法は出発原料として木・清明者らのJy法
等によって得られる(8照、11本特許出願番す昭56
1:35759 I+)次の一般式(11)(式中、
Aはアリール基を、 In3は低級アルキル基を、It
4′は前記)t4または保護されたカルボキシルノt;
イーf示 j[−) で表わされる化合物を、公知の方法、例えばイミノハラ
イド、イミノニーデル法によりセフェム核76rの脱り
シル化反応な行い、次の一般式(1)(式中、+tsお
よびlL4’は前述の意味を示す)で表わされる7−1
ミノ−セフェム化合物又はその塩を得るう さらに、この化合物な、公知の化合物である次の一般式
(1v) (式中、Bは水素原子又はアミノ保内基を、Xはハロゲ
ン原子又は水素原子を示1. [12は前述の意味を有
する) で表わされる化合I吻またはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体で常法によりアシル化反応を行い、アミ
ド結合を形成さぜ、さらに所望により7位置換基の脱保
護反応を行うことにより式(1)で表わされる本ボ明の
化合物が得られる。
等によって得られる(8照、11本特許出願番す昭56
1:35759 I+)次の一般式(11)(式中、
Aはアリール基を、 In3は低級アルキル基を、It
4′は前記)t4または保護されたカルボキシルノt;
イーf示 j[−) で表わされる化合物を、公知の方法、例えばイミノハラ
イド、イミノニーデル法によりセフェム核76rの脱り
シル化反応な行い、次の一般式(1)(式中、+tsお
よびlL4’は前述の意味を示す)で表わされる7−1
ミノ−セフェム化合物又はその塩を得るう さらに、この化合物な、公知の化合物である次の一般式
(1v) (式中、Bは水素原子又はアミノ保内基を、Xはハロゲ
ン原子又は水素原子を示1. [12は前述の意味を有
する) で表わされる化合I吻またはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体で常法によりアシル化反応を行い、アミ
ド結合を形成さぜ、さらに所望により7位置換基の脱保
護反応を行うことにより式(1)で表わされる本ボ明の
化合物が得られる。
第2の方法は、次の一般式(V)
(式中、H,2、In2およびBは110述の意味を表
わす)で表わされる化合物またはその反応性誘導体に次
の一般式(VD、(vID又は(Vlflで表わさtす
る化合物、即ち(式中、Raは水素原子又は低級アルキ
ル基を、rtbは低級アルキル基又は低級アルコキシ基
を、又はハロゲンを示J−’) (式中、Xはハロゲン、ILcは水素原子、低級アルキ
ル基または置換されてもよいフェニル基を示J−) す (式中、Xはハロゲン、Rdは水素原子又は低級アルキ
ル基を示す) で表わされる化合物を反応させ、一般式(I)で表わさ
れる化合物を誘導する反応である1、この反応はそれ自
体公知の反応であり、一般のエステル化反応に使用され
る方法が適用され、その後、所望により、公知の方法で
脱保護を行うことにより目的化合物が得られる。
わす)で表わされる化合物またはその反応性誘導体に次
の一般式(VD、(vID又は(Vlflで表わさtす
る化合物、即ち(式中、Raは水素原子又は低級アルキ
ル基を、rtbは低級アルキル基又は低級アルコキシ基
を、又はハロゲンを示J−’) (式中、Xはハロゲン、ILcは水素原子、低級アルキ
ル基または置換されてもよいフェニル基を示J−) す (式中、Xはハロゲン、Rdは水素原子又は低級アルキ
ル基を示す) で表わされる化合物を反応させ、一般式(I)で表わさ
れる化合物を誘導する反応である1、この反応はそれ自
体公知の反応であり、一般のエステル化反応に使用され
る方法が適用され、その後、所望により、公知の方法で
脱保護を行うことにより目的化合物が得られる。
ここで、一般式(■の化合物は、例えば前記一般式(1
)と(IV)を反応させて得られる化合物中、セフェム
核4位のカルボキシル基が保護された化合物をそれ自体
公知の方法、即ち、β−ラクタム化合物のカルボン酸脱
保膜反応に付すことにより得られる。
)と(IV)を反応させて得られる化合物中、セフェム
核4位のカルボキシル基が保護された化合物をそれ自体
公知の方法、即ち、β−ラクタム化合物のカルボン酸脱
保膜反応に付すことにより得られる。
次に一般式(1)〜幡の化合物の各置換基、保護基等に
ついて説明する。なお、本発明で用いられる低級アルコ
キシ)?よび低級アルキル基の意味は特にこだわらない
限り炭素数1〜4のアルキル基およびアルコキシ基なそ
ilぞれ表わす。
ついて説明する。なお、本発明で用いられる低級アルコ
キシ)?よび低級アルキル基の意味は特にこだわらない
限り炭素数1〜4のアルキル基およびアルコキシ基なそ
ilぞれ表わす。
In4として表わさJする、エステル化されたカルボキ
シル基とはセフェム化合物の経口吸収改善に有用であり
、しかも経口吸収後生体内でエステル部分が加水分解さ
れ、強い抗菌活性を発現させるものを意味する。このよ
うなカルボン酸とエステルを形成する化合物としては、
例えば、一般式(2)、(VID及び帽で表わされる化
合物が挙げられる。
シル基とはセフェム化合物の経口吸収改善に有用であり
、しかも経口吸収後生体内でエステル部分が加水分解さ
れ、強い抗菌活性を発現させるものを意味する。このよ
うなカルボン酸とエステルを形成する化合物としては、
例えば、一般式(2)、(VID及び帽で表わされる化
合物が挙げられる。
Aで表わされるアリール基の代表例は、フエニル、フェ
ノキシ基が挙げられるが、その他β−ラクタム化合物の
7位置換基として用いられる基も利用可能である。
ノキシ基が挙げられるが、その他β−ラクタム化合物の
7位置換基として用いられる基も利用可能である。
Bとして表わされるアミン保iii基としては、所望に
よりもとのアミン基に復元できる様なものであればよく
、例えば2.2.2−)リクロロエトキシ力ルボニル基
、2−メチルスルホニルエチルオヤシノノルボニル)l
;、i−ブトキシカルボニルクロロ−rセ1−ル基粋よ
びトリチル基などが繁用さiする。
よりもとのアミン基に復元できる様なものであればよく
、例えば2.2.2−)リクロロエトキシ力ルボニル基
、2−メチルスルホニルエチルオヤシノノルボニル)l
;、i−ブトキシカルボニルクロロ−rセ1−ル基粋よ
びトリチル基などが繁用さiする。
It4 ’で示さiするカルボキシル基の保護基として
は、β−ラクタム化合物の反応に常用さi]るものが利
用でき、例えばジフェニルメチル基、p−ニトロベンジ
ル基、トリクロロエチル基、p−メトキシベンジル基な
どが繁用されるう また、本発明の目的化合物である一般式(I)の医薬と
して許容される塩としては、酸付加塩が挙げられ、既存
のβ−ラクタム化合物で用いらねる塩たとえば塩酸、硫
酸、リン酸、硝酸のような無機酸塩;またはマレ・イン
酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、リンゴ酸、乳酸、メタ
ンスルホン酸のような有機酸塩などが挙げられる。
は、β−ラクタム化合物の反応に常用さi]るものが利
用でき、例えばジフェニルメチル基、p−ニトロベンジ
ル基、トリクロロエチル基、p−メトキシベンジル基な
どが繁用されるう また、本発明の目的化合物である一般式(I)の医薬と
して許容される塩としては、酸付加塩が挙げられ、既存
のβ−ラクタム化合物で用いらねる塩たとえば塩酸、硫
酸、リン酸、硝酸のような無機酸塩;またはマレ・イン
酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、リンゴ酸、乳酸、メタ
ンスルホン酸のような有機酸塩などが挙げられる。
本ニジ明の目的化合物(1)、及び出発原料(m(V)
は下式に示さJするような異性化(タウトメリゼーンヨ
ン)によって2種の互変異性体構造(タウトメリック・
フォー)・)をとす得る。
は下式に示さJするような異性化(タウトメリゼーンヨ
ン)によって2種の互変異性体構造(タウトメリック・
フォー)・)をとす得る。
I
なお、上町.rlll sll’に、l?いてはtアゾ
ール型で記載した。
ール型で記載した。
又、こtlらの11;介物にはンン顕柱体、アンチ異性
体、及びそ:l+. [’)の混合物がα捷iする。シ
ン異性体は次の式で表わされる部分構造を有[7(式中
I’L2,)l−よびBは前記と同じ意味を有する)ア
ンチ異性体は次の式で表わさノする部分構造な有する幾
何異性体を意味する。
体、及びそ:l+. [’)の混合物がα捷iする。シ
ン異性体は次の式で表わされる部分構造を有[7(式中
I’L2,)l−よびBは前記と同じ意味を有する)ア
ンチ異性体は次の式で表わさノする部分構造な有する幾
何異性体を意味する。
(式中112 、 XおよびBは前記と同じ意味を有す
る)かくして得られた式(I)で表わされる化合物また
はその塩は新規な化合物であり、かつ、4位のカルボキ
シル基が遊離型であるものに比べ経口投与時の吸収は4
〜5倍増加する。
る)かくして得られた式(I)で表わされる化合物また
はその塩は新規な化合物であり、かつ、4位のカルボキ
シル基が遊離型であるものに比べ経口投与時の吸収は4
〜5倍増加する。
次に感染治療実験をおこなった結果を示す。
実験方法
供試動物として、I C It − J C L系マウ
ス(4週令用;体重20土0. 5 @)のものを1群
1. 0匹としー〔用いた。感染に用いた菌株はl;s
cher id+ i aColiA29であり、これ
をl+eart infusion agarにで37
℃、20時間前培養後生理食塩水にて懸濁しmucin
を2.5チ濃度になるよう混合後、マウス腹腔内に注入
した。薬剤サンプルは種々の濃度を、菌感染直後に経「
1投与し7日後のマウス生存数を観察しLitcllf
icld−Wilcoxon法によりED,値をp定[
7た。この結果を第1表に示す。
ス(4週令用;体重20土0. 5 @)のものを1群
1. 0匹としー〔用いた。感染に用いた菌株はl;s
cher id+ i aColiA29であり、これ
をl+eart infusion agarにで37
℃、20時間前培養後生理食塩水にて懸濁しmucin
を2.5チ濃度になるよう混合後、マウス腹腔内に注入
した。薬剤サンプルは種々の濃度を、菌感染直後に経「
1投与し7日後のマウス生存数を観察しLitcllf
icld−Wilcoxon法によりED,値をp定[
7た。この結果を第1表に示す。
j4i 1表
感染治療実験成績(経11投与)
このように本発明化合物は、分子i1i’,を考慮ずi
1シ1′遊lialt酸に比べ消化器から極めてよく吸
収された。
1シ1′遊lialt酸に比べ消化器から極めてよく吸
収された。
この発明により得られるニスグル類は、アミン基が遊1
’ife tたけ酸塩でカプセル、錠frll 、ドラ
イシロップ、生薬などの型で成人に7J l, 1回2
00・〜tooomyを1[」2〜4回の投与すること
により耐性菌を含む、ダラム陽性菌、ダラム陰性菌によ
り惹起される感染症の治療に用いることができる。
’ife tたけ酸塩でカプセル、錠frll 、ドラ
イシロップ、生薬などの型で成人に7J l, 1回2
00・〜tooomyを1[」2〜4回の投与すること
により耐性菌を含む、ダラム陽性菌、ダラム陰性菌によ
り惹起される感染症の治療に用いることができる。
つぎに実施例により詳細に説明するが、実施例に限定さ
れるものではない。
れるものではない。
実施例1
−カルボン酸エトオキシカルボニルオキシエチル塩酸1
恭(α型)ニ チーフェニルアセタミド−3−メチルチオ−3−セフェ
ム−4−カルボン酸エトキシ−カルボニルオキシエチル
(α型) (mp 157〜158’C)481mg(
0,001モル)を塩化メチl/ 720 mlK溶か
し、ピリジン0.40 mlを加え−20“Cに冷す。
恭(α型)ニ チーフェニルアセタミド−3−メチルチオ−3−セフェ
ム−4−カルボン酸エトキシ−カルボニルオキシエチル
(α型) (mp 157〜158’C)481mg(
0,001モル)を塩化メチl/ 720 mlK溶か
し、ピリジン0.40 mlを加え−20“Cに冷す。
これに五塩化リン440m9を加え攪拌下栓々に昇温さ
ぜ+5〜+10℃で約90分反応させる(五塩リンの消
失後30分反応)。反応液を一30℃に冷し、攪拌下イ
ンブタノール2. Omlの塩化メチレン5 m、l液
を滴下する。ついで徐々に昇温させ、4− !’i 〜
−1−10’Cで2時間反応させた( T L Cで反
応を追跡する)っ反応終了後O°Cに冷し、食塩水2m
/!を含む冷水5 ml中に撹拌下そそぐ。水冷上鉤6
0分撹拌し、こノ1にジイソプロピルエーテル10m1
、エチルエーテル10m1を加えた。まもなく白色品析
出・が増えた。この結晶を集め、ジイソプロピルエーテ
ル、エーテルで洗い軟弾した。収敞36011+9゜ !ηp 148〜50 ’C(分解) UV λmax:321 nm (95%−cタノー
ル)■几(ヌジョール) ? 1781.1762.1
700譚−1実施例2 7−アミノ−3−エチルチオ−3−セフェム−4−カル
ボン酸−エトキシーカルボニルオキシエチルエステル塩
酸塩ニ ツーフェニルアセタミド−3−エチルチオ−3−セフェ
ム−4−カルボン酸エト♂ヤシカルボニルオキシエチル
エステル(m1130〜31℃)990mg(0,00
2モル)を用い、他は実施例1と同様に反応させ処理し
た。標題の化合物を750m9 (90,8チ)得た。
ぜ+5〜+10℃で約90分反応させる(五塩リンの消
失後30分反応)。反応液を一30℃に冷し、攪拌下イ
ンブタノール2. Omlの塩化メチレン5 m、l液
を滴下する。ついで徐々に昇温させ、4− !’i 〜
−1−10’Cで2時間反応させた( T L Cで反
応を追跡する)っ反応終了後O°Cに冷し、食塩水2m
/!を含む冷水5 ml中に撹拌下そそぐ。水冷上鉤6
0分撹拌し、こノ1にジイソプロピルエーテル10m1
、エチルエーテル10m1を加えた。まもなく白色品析
出・が増えた。この結晶を集め、ジイソプロピルエーテ
ル、エーテルで洗い軟弾した。収敞36011+9゜ !ηp 148〜50 ’C(分解) UV λmax:321 nm (95%−cタノー
ル)■几(ヌジョール) ? 1781.1762.1
700譚−1実施例2 7−アミノ−3−エチルチオ−3−セフェム−4−カル
ボン酸−エトキシーカルボニルオキシエチルエステル塩
酸塩ニ ツーフェニルアセタミド−3−エチルチオ−3−セフェ
ム−4−カルボン酸エト♂ヤシカルボニルオキシエチル
エステル(m1130〜31℃)990mg(0,00
2モル)を用い、他は実施例1と同様に反応させ処理し
た。標題の化合物を750m9 (90,8チ)得た。
+np:188〜90℃(分解)
tJVλmax : 320 nm (95%エタノ
ール)HL(ヌジ:7−py ) : 1780.17
63.1710m−’実施例3〜7 実施例1に準じて第2表に示す化合物を合成した。
ール)HL(ヌジ:7−py ) : 1780.17
63.1710m−’実施例3〜7 実施例1に準じて第2表に示す化合物を合成した。
以1涌;白
=99
゛二121施1・同 8
7−(2−(2−アミノデーアゾール−4−イル)−2
−メトギシイミノアセトアミド〕−3−メチルチメー3
=1!7エムー4−カルボン酸−1−(エトキシカルボ
ニルオキシ)−エチル毛ステル 7−アミノ−3−メチル−3−セフェム−4−カルボン
酸エトキン力ルポニルオギソエチル塩酸Ja (大施例
1の化合物)39!1lp(1ミリモル)を少はの水に
溶かし、水冷上酢酸エチルを加え、NalIC0,、水
で弱アルカリ性にする。NaC−4水を加え数回抽出す
る。酢酸エチル溶液を合せ、乾燥し、減圧で溶媒を留去
し、CI、CI、に溶かす。
−メトギシイミノアセトアミド〕−3−メチルチメー3
=1!7エムー4−カルボン酸−1−(エトキシカルボ
ニルオキシ)−エチル毛ステル 7−アミノ−3−メチル−3−セフェム−4−カルボン
酸エトキン力ルポニルオギソエチル塩酸Ja (大施例
1の化合物)39!1lp(1ミリモル)を少はの水に
溶かし、水冷上酢酸エチルを加え、NalIC0,、水
で弱アルカリ性にする。NaC−4水を加え数回抽出す
る。酢酸エチル溶液を合せ、乾燥し、減圧で溶媒を留去
し、CI、CI、に溶かす。
一方、ジメチルホルムアミド117Jff9を含むCI
、Cβ210rugに一10℃に冷したホスゲンダイマ
ー1.39mりを加え、攪拌下、徐々に+10℃まで昇
温させる。3()分後−30°′Cに冷す。これに2−
クロロアセタミド−チアゾール−2−メトキシイミノ−
2−酢酸3611119とトリエチルアミン132mg
を含む溶液を加え、−30〜−2(]℃で30分反応さ
せた。この溶液に前記のアミノ−カルボン酸エステル溶
液を攪拌下に加え、−20〜−10℃で60分反応後、
氷水を加え、pH1,5に調整し、アミノ体を除く。有
機溶媒を水洗後、さらにN al ICO,水でpH6
,8に調整し、酸性分を除き乾燥させる。溶媒を減圧で
留去し残渣はシリカゲルカラム(ベンゼン→−酢酸エチ
ル)で精aする。
、Cβ210rugに一10℃に冷したホスゲンダイマ
ー1.39mりを加え、攪拌下、徐々に+10℃まで昇
温させる。3()分後−30°′Cに冷す。これに2−
クロロアセタミド−チアゾール−2−メトキシイミノ−
2−酢酸3611119とトリエチルアミン132mg
を含む溶液を加え、−30〜−2(]℃で30分反応さ
せた。この溶液に前記のアミノ−カルボン酸エステル溶
液を攪拌下に加え、−20〜−10℃で60分反応後、
氷水を加え、pH1,5に調整し、アミノ体を除く。有
機溶媒を水洗後、さらにN al ICO,水でpH6
,8に調整し、酸性分を除き乾燥させる。溶媒を減圧で
留去し残渣はシリカゲルカラム(ベンゼン→−酢酸エチ
ル)で精aする。
7−(2−クロロアセタミノーチアゾール−2−メトキ
シイミノ−2−アセタミド)−3−メチルチオ−3−セ
フェム−4−カルボン酸エトギシ力ルポニルオキシエチ
ルエステルを340mg得た。
シイミノ−2−アセタミド)−3−メチルチオ−3−セ
フェム−4−カルボン酸エトギシ力ルポニルオキシエチ
ルエステルを340mg得た。
mp 127〜29 ”C0
(2)ここに得られたクロロアセチルアミド体312ダ
は、ジメチルアセタミド2m/にとかし、氷冷下、チオ
尿素46m9を加えTLCで追跡しながら約2〜3時間
反応させる。氷水と酢酸エチルを加え、NaHCO,で
pl−17,0とし数回抽出する。有機層を乾燥後減圧
で溶媒を留去し、残渣をn−ヘキサノで処理すれば固化
する。
は、ジメチルアセタミド2m/にとかし、氷冷下、チオ
尿素46m9を加えTLCで追跡しながら約2〜3時間
反応させる。氷水と酢酸エチルを加え、NaHCO,で
pl−17,0とし数回抽出する。有機層を乾燥後減圧
で溶媒を留去し、残渣をn−ヘキサノで処理すれば固化
する。
このものをシリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル+ベ
ンゼン系=2 : 1 )で精製し、標題の化合物18
0■を得た。
ンゼン系=2 : 1 )で精製し、標題の化合物18
0■を得た。
実施例11
C11、
α−エトキシhルボニルオキシェエチ 7−〔2−(2
−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)−2−エトキ
シイミノアセトアミド〕−3−エチルチオ−3−セフェ
ム−4−カルボキシレートート; Lll 1)MFo、031m1を塩化1fVン2m
lに溶解し、−10℃に冷却し−c c、y、CCU(
J O,03f/−を滴下し、0℃で15分間攪拌す
る。その後−30゛Cに冷却し、(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−エトキシイミノ酢酸o、
i y□Lll IJエチルアミン0.032m1の
塩化メチレフ5屑/!溶液を滴ドする。同温度で30分
間1w、拌しタッチ、α−エトキシカルボニルオキシ1
チル7−アミノ−3−エチルチオ−3−セフェム−4−
カルボキシレート・塩酸J!(1,0825!/−を重
炭酸)°トリウムによりpl(7,5として得た。
−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)−2−エトキ
シイミノアセトアミド〕−3−エチルチオ−3−セフェ
ム−4−カルボキシレートート; Lll 1)MFo、031m1を塩化1fVン2m
lに溶解し、−10℃に冷却し−c c、y、CCU(
J O,03f/−を滴下し、0℃で15分間攪拌す
る。その後−30゛Cに冷却し、(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−エトキシイミノ酢酸o、
i y□Lll IJエチルアミン0.032m1の
塩化メチレフ5屑/!溶液を滴ドする。同温度で30分
間1w、拌しタッチ、α−エトキシカルボニルオキシ1
チル7−アミノ−3−エチルチオ−3−セフェム−4−
カルボキシレート・塩酸J!(1,0825!/−を重
炭酸)°トリウムによりpl(7,5として得た。
このアミノニスカルの塩化メチレン溶液を滴ドする。3
0分間反応させたのら、冷重炭酸ナトリウム水溶液中に
酢加し、有機層を分取し、飽和六塩水で洗浄′i&硫酸
マグネシウム上で乾燥し減圧にて溶媒を留去する。この
残留物をカラー、クロマトグラフィーで処理すると標記
化合物の結晶性粉末0.12 Fを得た。
0分間反応させたのら、冷重炭酸ナトリウム水溶液中に
酢加し、有機層を分取し、飽和六塩水で洗浄′i&硫酸
マグネシウム上で乾燥し減圧にて溶媒を留去する。この
残留物をカラー、クロマトグラフィーで処理すると標記
化合物の結晶性粉末0.12 Fを得た。
+np 118〜] 20’C(発泡外M)。
α−エトキシカルボニルオキシエチル 7−〔2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−エトキシイミノ
アセトアミド:] −3−、xチルチオ−3−セフェム
−4−カルボキシレート:+21 +11で得た化合
物0.1y−をアニソールトリプルオロ酢酸で水冷下で
処理したのち、重炭酸ナトリウム水溶液で、pH7,5
とし、酢酸二戸ルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を留去し、イノプロピルエーテルで固化すると標記
化合物の結晶性粉末がほぼ定m−的に得られた。
−アミノチアゾール−4−イル)−2−エトキシイミノ
アセトアミド:] −3−、xチルチオ−3−セフェム
−4−カルボキシレート:+21 +11で得た化合
物0.1y−をアニソールトリプルオロ酢酸で水冷下で
処理したのち、重炭酸ナトリウム水溶液で、pH7,5
とし、酢酸二戸ルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を留去し、イノプロピルエーテルで固化すると標記
化合物の結晶性粉末がほぼ定m−的に得られた。
mp 110〜112℃(分)すrl)。
実施例16
7(2−アミノ−チアゾール−4−イル−2−メドキシ
イミノ−2−アセタミド)−3−チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸(5−メチル−2−オキソ−1,
3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル(シンn
性体>ニア(2−アミノ−チアゾール−4−イルーλ−
メトキシイミノー2−7セタミド)−3−メチルチオ−
3−セフェム−4−カルボンW1415mQと酸性炭酸
ナトリウム93■を少磯の水に加え、透明溶液にする。
イミノ−2−アセタミド)−3−チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸(5−メチル−2−オキソ−1,
3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル(シンn
性体>ニア(2−アミノ−チアゾール−4−イルーλ−
メトキシイミノー2−7セタミド)−3−メチルチオ−
3−セフェム−4−カルボンW1415mQと酸性炭酸
ナトリウム93■を少磯の水に加え、透明溶液にする。
減圧で濃縮し、乾固させる。エチルエーテルを加え、固
化させる。固体を減圧で乾燥する。このナトリウム塩に
ジメチルホルムアミド5 mlを加えて溶かし、(5−
メチル−2−ネギソー1,3−ジオキソールー4−イル
)メチルプロミド232〜を添加する。約30〜40分
室温で攪拌し、1”LCで反応終了を確めた後、水30
m1を加えると、固形物が析出した。これを集め水洗後
、酢酸エチルに溶解し、酸性炭酸ナトリウム水溶液でp
H7,5に調整後、有機層を分け、食塩水で洗い硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧濃縮し、残Aをジイ
ソプロピルエーテルで処理すれば、粗製の(11′id
1シ化合物460mgを得た。シリカゲルクロマトで精
製17.340叩を得た。
化させる。固体を減圧で乾燥する。このナトリウム塩に
ジメチルホルムアミド5 mlを加えて溶かし、(5−
メチル−2−ネギソー1,3−ジオキソールー4−イル
)メチルプロミド232〜を添加する。約30〜40分
室温で攪拌し、1”LCで反応終了を確めた後、水30
m1を加えると、固形物が析出した。これを集め水洗後
、酢酸エチルに溶解し、酸性炭酸ナトリウム水溶液でp
H7,5に調整後、有機層を分け、食塩水で洗い硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧濃縮し、残Aをジイ
ソプロピルエーテルで処理すれば、粗製の(11′id
1シ化合物460mgを得た。シリカゲルクロマトで精
製17.340叩を得た。
実施例17
7− (2−アミノ−チアゾール−4−イル−2−メト
キシイミノ−2−−1セタミド)−3−メチルチオ−3
−セフェム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエ
ステル(シン異性体) +7−(2−アミノ−チアゾー
ル−4−イル−2−メトキシイミノ−2−アセタミド)
−3−メチルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸20
8&IとNa1lCO,47mgから導いたナトリウム
塩にジメチルスルホキシド5mlを加えて溶液にし、た
。こJlにビバリールオキシメチルブロミド117m4
7f室温で加え、’l’ L Cで反応を追跡した。約
60〜80分後反応の終了を確め、水30m1をυ11
え固形物を析出させた。これを集め水洗し、酢酸エチル
3Qmlに溶ズ)1し、少清の酸性炭酸ナトリウムを含
む食塩水で洗い、有機層を乾燥さlJ−た。酢酸エチル
溶液な減王で留去し、ジイソプロピルエーテルで処理し
て固化させ、和製の44Tf(配化f′i物220 m
(?を得た。こねをシリカゲルクロマト(ベンゼン;酢
酸エチル=1:2)で精製し140mgを得た。
キシイミノ−2−−1セタミド)−3−メチルチオ−3
−セフェム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエ
ステル(シン異性体) +7−(2−アミノ−チアゾー
ル−4−イル−2−メトキシイミノ−2−アセタミド)
−3−メチルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸20
8&IとNa1lCO,47mgから導いたナトリウム
塩にジメチルスルホキシド5mlを加えて溶液にし、た
。こJlにビバリールオキシメチルブロミド117m4
7f室温で加え、’l’ L Cで反応を追跡した。約
60〜80分後反応の終了を確め、水30m1をυ11
え固形物を析出させた。これを集め水洗し、酢酸エチル
3Qmlに溶ズ)1し、少清の酸性炭酸ナトリウムを含
む食塩水で洗い、有機層を乾燥さlJ−た。酢酸エチル
溶液な減王で留去し、ジイソプロピルエーテルで処理し
て固化させ、和製の44Tf(配化f′i物220 m
(?を得た。こねをシリカゲルクロマト(ベンゼン;酢
酸エチル=1:2)で精製し140mgを得た。
実施例9〜20
実施例8,11,16また4;L 17に準じて第3表
及び第4表に示す目的化合′吻及び中間体を得た。
及び第4表に示す目的化合′吻及び中間体を得た。
なお表中には実施例8.11.16及び17で得た化合
物も同時に113げた。
物も同時に113げた。
参考例1
7−フェニルアセタミド−3−メチルチオ−3−セフェ
ム−4−カルボン酸: +1+ 7−フェニルアセタミド−3−メチルチオ−
3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル(mp 169〜170”C)’rアニソール、ト
リフルオロ酢酸と水冷下処理した後減圧でトリフルオロ
酢酸を留去し残渣をエーテルで処理して固化させる。こ
のものを酢酸エチルにとかし、Na1COR水でpH7
,5にして水層を分ける。水溶液に新しく酢酸エチルを
加え、2゜q& 塩酸テpi(2,0〜2.51tCr
A整L、NaCA ヲ)Jnえ有機層を分取する。有機
層をNaCe水で洗い、乾燥する。
ム−4−カルボン酸: +1+ 7−フェニルアセタミド−3−メチルチオ−
3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル(mp 169〜170”C)’rアニソール、ト
リフルオロ酢酸と水冷下処理した後減圧でトリフルオロ
酢酸を留去し残渣をエーテルで処理して固化させる。こ
のものを酢酸エチルにとかし、Na1COR水でpH7
,5にして水層を分ける。水溶液に新しく酢酸エチルを
加え、2゜q& 塩酸テpi(2,0〜2.51tCr
A整L、NaCA ヲ)Jnえ有機層を分取する。有機
層をNaCe水で洗い、乾燥する。
溶媒を留去し、ジイソプロピルエーテルで処理すれば、
標題のΔ3−カルボン酸を約90チの収率で得た。
標題のΔ3−カルボン酸を約90チの収率で得た。
mp:192〜93℃(分解)
UVλntax : 302 nm (95%エタ
ノール)Ill(ヌジョール) : 1767、169
0.1642Cry+−’C00CI−1,0COC(
CH,)。
ノール)Ill(ヌジョール) : 1767、169
0.1642Cry+−’C00CI−1,0COC(
CH,)。
7−フェニルfLタミドー3−メチルチオ−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル: (21filで得られた7−フェニルアセタミド−3−
メチルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸376ダに
Na1ICO,93mQと水1 mlを加えて溶かす。
ム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル: (21filで得られた7−フェニルアセタミド−3−
メチルチオ−3−セフェム−4−カルボン酸376ダに
Na1ICO,93mQと水1 mlを加えて溶かす。
これを減圧乾固後、エチルエーテルで処理し、粉末にし
た。このものにジメチルスルホキシド34を加えて溶し
た後ピバロイルオキシメチルプロミド205m9を加え
攪拌した。TLCで反応を追跡する。10〜20分後2
0分後mJを加え、酢酸毛チルで抽出した。酢酸エチル
層を合す、N a C,g 水を加え、pH7,5に調
整後有機層を分取し、乾(・lh後後圧圧溶媒を留去す
る。残渣はn−ヘキナン、ついでジ・イングロビルエー
テルで処理し、固化させた。和製の標題エステル440
m9を得た。シリカゲルり1]マドで才古製した。(ベ
ンゼン→−酢酔エチル)、、収hi:360uy。
た。このものにジメチルスルホキシド34を加えて溶し
た後ピバロイルオキシメチルプロミド205m9を加え
攪拌した。TLCで反応を追跡する。10〜20分後2
0分後mJを加え、酢酸毛チルで抽出した。酢酸エチル
層を合す、N a C,g 水を加え、pH7,5に調
整後有機層を分取し、乾(・lh後後圧圧溶媒を留去す
る。残渣はn−ヘキナン、ついでジ・イングロビルエー
テルで処理し、固化させた。和製の標題エステル440
m9を得た。シリカゲルり1]マドで才古製した。(ベ
ンゼン→−酢酔エチル)、、収hi:360uy。
LIV (l弓tall中):324r訂】N M
IL (CDCQ、中δ値):1.17(911,s)
、2.31(3H,s)、3.5(211,s)、3.
58(2tl、 s ) 、4.91(iH,d 、
J=5Hz ) 、 5.55〜5.97 (311゜
m)、6.48(IH,d、、I=9Hz)、7.28
(5H,s)+np : 122〜123℃ 参考例2〜9 参考例1に準じて第5表に示す化合物な□t4+た。
IL (CDCQ、中δ値):1.17(911,s)
、2.31(3H,s)、3.5(211,s)、3.
58(2tl、 s ) 、4.91(iH,d 、
J=5Hz ) 、 5.55〜5.97 (311゜
m)、6.48(IH,d、、I=9Hz)、7.28
(5H,s)+np : 122〜123℃ 参考例2〜9 参考例1に準じて第5表に示す化合物な□t4+た。
以下余白
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (式中、Illはハロゲンを有していてもよいアミノ置
換チアゾリル基を、lt2は低級アルキル基を、143
は低級rルキル基を承し1(,4はエステル化されたカ
ルボヤシ1を示t) で表わされるセフェム化合物および医薬としてrP容さ
れるその塩類。 t2) % it’F請求の範囲第1項に記載の化合
物のシン異性体。 <3) ILIが2−アミノチアゾール−4−イル基
、■いが11(級アルキル、1ili 、ltjが低級
アルキル基およびlttがニスデル化さtlだカルボキ
シル基で表わさJ]る特許請求の範囲第1項記載の化合
物および医薬として1許容される塩。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57194473A JPS5984890A (ja) | 1982-11-05 | 1982-11-05 | 経口用セフアロスポリン化合物 |
DE19833339667 DE3339667A1 (de) | 1982-11-05 | 1983-11-02 | Cephalosporinverbindungen fuer orale verabreichung |
GB08329387A GB2131799B (en) | 1982-11-05 | 1983-11-03 | Cephalosporin compounds |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57194473A JPS5984890A (ja) | 1982-11-05 | 1982-11-05 | 経口用セフアロスポリン化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5984890A true JPS5984890A (ja) | 1984-05-16 |
Family
ID=16325128
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57194473A Pending JPS5984890A (ja) | 1982-11-05 | 1982-11-05 | 経口用セフアロスポリン化合物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5984890A (ja) |
DE (1) | DE3339667A1 (ja) |
GB (1) | GB2131799B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6289A (ja) * | 1985-03-29 | 1987-01-06 | Shionogi & Co Ltd | アルケンアミドセフアロスポリンエステル |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9519883D0 (en) * | 1995-09-29 | 1995-11-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57106684A (en) * | 1980-12-23 | 1982-07-02 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Syn-isomer of 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid ester and its preparation |
JPS57145883A (en) * | 1981-02-02 | 1982-09-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel cephem compound or its salt, its preparation, preventive and remedy for microbism comprising it as active ingredient |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH605997A5 (ja) | 1974-08-30 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
US3992377A (en) | 1974-12-13 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics |
JPS53103493A (en) * | 1977-02-18 | 1978-09-08 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and process for their preparation |
FR2384779A1 (fr) | 1977-03-25 | 1978-10-20 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-chloro ou 3-methoxy 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
JPS5498795A (en) * | 1978-01-13 | 1979-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
JPS5759894A (en) | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
GR76342B (ja) * | 1981-02-02 | 1984-08-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
JPS57139015A (en) | 1981-02-19 | 1982-08-27 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | Remedy for infectious disease for oral administration |
-
1982
- 1982-11-05 JP JP57194473A patent/JPS5984890A/ja active Pending
-
1983
- 1983-11-02 DE DE19833339667 patent/DE3339667A1/de not_active Withdrawn
- 1983-11-03 GB GB08329387A patent/GB2131799B/en not_active Expired
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57106684A (en) * | 1980-12-23 | 1982-07-02 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Syn-isomer of 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid ester and its preparation |
JPS57145883A (en) * | 1981-02-02 | 1982-09-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel cephem compound or its salt, its preparation, preventive and remedy for microbism comprising it as active ingredient |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6289A (ja) * | 1985-03-29 | 1987-01-06 | Shionogi & Co Ltd | アルケンアミドセフアロスポリンエステル |
JPH0588715B2 (ja) * | 1985-03-29 | 1993-12-24 | Shionogi Seiyaku Kk |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2131799A (en) | 1984-06-27 |
GB2131799B (en) | 1986-04-16 |
GB8329387D0 (en) | 1983-12-07 |
DE3339667A1 (de) | 1984-05-24 |
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