JPS62270589A - 新規セフアロスポリン誘導体 - Google Patents
新規セフアロスポリン誘導体Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規なセファロスポリン誘導体、その製法及び
該化合物を有効成分とする抗菌剤に関するものである。
該化合物を有効成分とする抗菌剤に関するものである。
従来技術
従来、セファロスポリン核の7位側鎖に2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−置換オギシイミノアセ
]・アミド基を有する化合物は極めて多く合成され、そ
れらの記載された公開技術としては、例えば特開昭52
−102293号、同52−116492号、同53−
137988号、同54−9296号、同54−154
786号、同54−157596号、同55−1549
80@、同56−86187号、同57−59895号
、同57−99592号、同57−192394号及び
同58−174387号公報などが挙げられ、ダラム陽
性菌及びシュードモナス エルギノーサ(Pseudo
monas aeruginosa)を含むセファロス
ポリン耐性のダラム陰性菌に対しても活性を示し、優れ
た抗菌力と幅広い抗菌スペクトルを有することが示唆さ
れている。
ノチアゾール−4−イル)−2−置換オギシイミノアセ
]・アミド基を有する化合物は極めて多く合成され、そ
れらの記載された公開技術としては、例えば特開昭52
−102293号、同52−116492号、同53−
137988号、同54−9296号、同54−154
786号、同54−157596号、同55−1549
80@、同56−86187号、同57−59895号
、同57−99592号、同57−192394号及び
同58−174387号公報などが挙げられ、ダラム陽
性菌及びシュードモナス エルギノーサ(Pseudo
monas aeruginosa)を含むセファロス
ポリン耐性のダラム陰性菌に対しても活性を示し、優れ
た抗菌力と幅広い抗菌スペクトルを有することが示唆さ
れている。
発明が解決しようとする問題点
3−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に広く使
用され有用性の高い薬剤である。
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に広く使
用され有用性の高い薬剤である。
しかしながら、近年、感染症の起炎筒として耐性のダラ
ム陽性菌及び耐性のブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿菌の分
離頻度が増加の傾向にあり、これらの菌に対する抗菌力
の増強が望まれている。
ム陽性菌及び耐性のブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿菌の分
離頻度が増加の傾向にあり、これらの菌に対する抗菌力
の増強が望まれている。
問題を解決するための手段
本発明は優れた抗菌力を有する新規なセファロスポリン
誘導体を提供することを目的とし、セフェム核の3位に
置換ピリジニオメチル基を、7位に2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(α−力ルボキシー置換ベ
ンジルオキシイミノ)アセトアミド基を有する新規なセ
ファロスポリン誘導体について鋭意研究した結果、本発
明化合物はダラム陰性菌及びダラム陽性菌に対して強い
抗菌力を有することを見出だし本発明を完成した。
誘導体を提供することを目的とし、セフェム核の3位に
置換ピリジニオメチル基を、7位に2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(α−力ルボキシー置換ベ
ンジルオキシイミノ)アセトアミド基を有する新規なセ
ファロスポリン誘導体について鋭意研究した結果、本発
明化合物はダラム陰性菌及びダラム陽性菌に対して強い
抗菌力を有することを見出だし本発明を完成した。
即ち、セフェム核の3位に置換ピリジニオメチル基を、
7位に2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(α−カルボキシ−置換ベンジルオキシイミノ)アセト
アミド基を有する本発明化合物は文献未記載の新規化合
物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌及びダラム陰性
菌に対して、強い抗菌力を有すること、及びβ −ラク
タマーゼに対する安定性に優れていることを見出だし本
発明を完成した。
7位に2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(α−カルボキシ−置換ベンジルオキシイミノ)アセト
アミド基を有する本発明化合物は文献未記載の新規化合
物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌及びダラム陰性
菌に対して、強い抗菌力を有すること、及びβ −ラク
タマーゼに対する安定性に優れていることを見出だし本
発明を完成した。
■
本発明は、一般式(1)
(式中、R1及びR−は同−又は異なって、水素原子、
カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していて
もよい、低級アルキル基又はアミン基、若しくは隣接し
たR 及びR2が互いに結合して5員環乃至6員環を形
成してもよい、R3及び Rは同−又は異なって水素原
子、水酸基又はアセトキシ基を示す)で表される化合物
、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能なその無毒性
エステル、その製法、及び該化合物を有効成分として含
有する抗菌剤に関する。
カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していて
もよい、低級アルキル基又はアミン基、若しくは隣接し
たR 及びR2が互いに結合して5員環乃至6員環を形
成してもよい、R3及び Rは同−又は異なって水素原
子、水酸基又はアセトキシ基を示す)で表される化合物
、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能なその無毒性
エステル、その製法、及び該化合物を有効成分として含
有する抗菌剤に関する。
次に本明りIl書に記載された記号及び用語について説
明する。
明する。
低級アルキル基とは、炭素数1・−〇の直鎖状又は分岐
状のアルキル基を意味する。
状のアルキル基を意味する。
R1及びR2が低級アルキル基又はアミン基の場合、夫
々、置換基を有することができる。その置換基として、
例えば、水酸基、アミノ基、炭素数1〜4のアシル基、
カルボキシル基、カルバモイル基、スルホ基、ハロゲン
原子等を挙げることができる。
々、置換基を有することができる。その置換基として、
例えば、水酸基、アミノ基、炭素数1〜4のアシル基、
カルボキシル基、カルバモイル基、スルホ基、ハロゲン
原子等を挙げることができる。
炭素数1〜4のアシル基とは、ホルミル基、アセチル基
、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等を意
味する。
、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等を意
味する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等
を意味する。
を意味する。
一般式(III)で表される置換基を有していてもよい
ピリジン誘導体としては、例えば、ピリジン、2.3−
シクロペンテノピリジン、3,4−シクロペンテノピリ
ジン、2.3−シクロヘキセノピリジン、3,4−シク
ロヘキセノピリジン、3−アミノピリジン、3−ホルム
アミノピリジン、3−アセ1〜アミノピリジン、2−ヒ
ドロキシメチルピリジン、3−ヒドロキシメチルピリジ
ン、4−ヒドロキシメチルピリジン、3−(2−ヒドロ
キシエヂル)ピリジン、4−(2−ヒドロキシエチル)
ピリジン、3−カルボキシピリジン、4−カルボキシピ
リジン、3−カルボキシメチルピリジンキシエチル)ピ
リジン、4−(2−カルボキシエチルピリジン、3−力
ルバモイルピリジン、4−カルバモイルピリジン、3−
カルバモイルメチルピリジン、4−カルバモイルメチル
ピリジン イルエチル)ピリジン、4−(2−カルバモイルエチル
)ピリジン、4−スルボメヂルピリジン、4−(2−ス
ルホエチル)ピリジン、3−フルオロメチルビリジン、
3−クロロメチルピリジン、3−ブロモメチルピリジン
、4−フルオロメチルピリジン、4−クロロメチルピリ
ジン、4−ブロモメチルピリジン等が挙げられ、これら
のアミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基
、スルホ基は保護されていてもよい。
ピリジン誘導体としては、例えば、ピリジン、2.3−
シクロペンテノピリジン、3,4−シクロペンテノピリ
ジン、2.3−シクロヘキセノピリジン、3,4−シク
ロヘキセノピリジン、3−アミノピリジン、3−ホルム
アミノピリジン、3−アセ1〜アミノピリジン、2−ヒ
ドロキシメチルピリジン、3−ヒドロキシメチルピリジ
ン、4−ヒドロキシメチルピリジン、3−(2−ヒドロ
キシエヂル)ピリジン、4−(2−ヒドロキシエチル)
ピリジン、3−カルボキシピリジン、4−カルボキシピ
リジン、3−カルボキシメチルピリジンキシエチル)ピ
リジン、4−(2−カルボキシエチルピリジン、3−力
ルバモイルピリジン、4−カルバモイルピリジン、3−
カルバモイルメチルピリジン、4−カルバモイルメチル
ピリジン イルエチル)ピリジン、4−(2−カルバモイルエチル
)ピリジン、4−スルボメヂルピリジン、4−(2−ス
ルホエチル)ピリジン、3−フルオロメチルビリジン、
3−クロロメチルピリジン、3−ブロモメチルピリジン
、4−フルオロメチルピリジン、4−クロロメチルピリ
ジン、4−ブロモメチルピリジン等が挙げられ、これら
のアミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基
、スルホ基は保護されていてもよい。
R3及びR4は、その置換基として、同−又は異なって
、水素原子、水酸基又はアセトキシ基を意味する。その
ようなα−カルボキシ−c3,4−ジ置換)ベンジル基
としては、例えば、α−カルボキシベンジル基、α−カ
ルボキシ−3−ヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ
−4−ヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−3,4
−ジヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−3−アセ
トキシベンジル基、α −カルボキシ−4−アセトキシ
ベンジル基、α−カルボキシ−3.4−ジヒドロキシベ
ンジル基等が挙げられる。
、水素原子、水酸基又はアセトキシ基を意味する。その
ようなα−カルボキシ−c3,4−ジ置換)ベンジル基
としては、例えば、α−カルボキシベンジル基、α−カ
ルボキシ−3−ヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ
−4−ヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−3,4
−ジヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−3−アセ
トキシベンジル基、α −カルボキシ−4−アセトキシ
ベンジル基、α−カルボキシ−3.4−ジヒドロキシベ
ンジル基等が挙げられる。
13 一
本発明化合物(I)には一般式
(但し、式中、※は炭素原子が不斉炭素原子であること
を意味し、R 及びR は前記の意味を有する)で表さ
れるα−カルボキシ−置換ベンジル基か不斉炭素原子を
有するため2個の光学異性体が存在するが、本発明は本
発明化合物(1)の光学異性体及びラセミ体のいずれも
包含する。
を意味し、R 及びR は前記の意味を有する)で表さ
れるα−カルボキシ−置換ベンジル基か不斉炭素原子を
有するため2個の光学異性体が存在するが、本発明は本
発明化合物(1)の光学異性体及びラセミ体のいずれも
包含する。
又、一般式(1)のオキシイミノ基における部分構造は
シン異性体(Z配位)及びアンチ異性体(E配位)が存
在し、一般にシン異性体(Z配位)が優れた抗菌活性を
示し、本明細書においてオキシイミノ基はすべてシン異
性体(Z配位)である。
シン異性体(Z配位)及びアンチ異性体(E配位)が存
在し、一般にシン異性体(Z配位)が優れた抗菌活性を
示し、本明細書においてオキシイミノ基はすべてシン異
性体(Z配位)である。
E/Z命名法はジャーナル オブ ジ アメリカン ケ
ミカル ソサエティ(journal Or目1e A
merican Chemical Society)
第90巻、 509頁 (1968年)、に記述される
。
ミカル ソサエティ(journal Or目1e A
merican Chemical Society)
第90巻、 509頁 (1968年)、に記述される
。
一般式(1)の化合物は常法により、その無毒性塩又は
生理的に加水分解可能なその無毒性エステルとすること
ができる。
生理的に加水分解可能なその無毒性エステルとすること
ができる。
一般式(11の化合物の無毒性塩どしては医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、例えば、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金
属塩、N、N’−ジベンジルエチレンジアミン、プロ力
イン等の有機アミン塩、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸
、過塩素酸等の無機酸塩、酢酸、乳酸、プロピオン酸、
?レイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸
等の有機酸塩、メタンスルホン酸、イセチオン酸、p−
1〜ルエンスルホン酸等のスルホン酸塩、グルタミン酸
、アスパラギン酸、リジン、アルギニン等のアミノ酸塩
等が挙げられる。
れる慣用的なものを意味し、例えば、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金
属塩、N、N’−ジベンジルエチレンジアミン、プロ力
イン等の有機アミン塩、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸
、過塩素酸等の無機酸塩、酢酸、乳酸、プロピオン酸、
?レイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸
等の有機酸塩、メタンスルホン酸、イセチオン酸、p−
1〜ルエンスルホン酸等のスルホン酸塩、グルタミン酸
、アスパラギン酸、リジン、アルギニン等のアミノ酸塩
等が挙げられる。
一般式(■)の無毒性エステルとしては、そのカルボキ
シル基における医薬上許容される慣用的なものを意味し
、例えばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル
基等のアルカノイルオキシメチル基、1−(工i−キシ
カルボニルオキシ基等のアルコキシカルボニルオキシア
ルキル基、フタリジル基、5−メチル−2−オキソ ー
1.3−ジオキソ−ルー4−イル−メチル基等の5装置
1!il!−2−オキソ−1、3−ジオキソ−ルー4−
イル−メチル基等が挙けられる。
シル基における医薬上許容される慣用的なものを意味し
、例えばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル
基等のアルカノイルオキシメチル基、1−(工i−キシ
カルボニルオキシ基等のアルコキシカルボニルオキシア
ルキル基、フタリジル基、5−メチル−2−オキソ ー
1.3−ジオキソ−ルー4−イル−メチル基等の5装置
1!il!−2−オキソ−1、3−ジオキソ−ルー4−
イル−メチル基等が挙けられる。
次の本発明化合物の製造方法について説明する。
42式(1)の化合物は、以下に示す製造法A及び製造
法Bいずれかの方法で製造することができる。
法Bいずれかの方法で製造することができる。
製造法A
一般式(m
(式中、R5及びR6は同−又は異なって、水素原子又
は保護されていてもよい水酸基、R は水素原子又はア
ミン保護基、R 及びR は水素原子又はカルボキシル
保護基、Xは脱離基、YはS又はSOを示す)で表され
る化合物、又はその塩に、一般式<III) (R10及びR11は同−又は異なって、水素原子、カ
ルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していても
よい、低級アルキル基又はアミン基、若しくは隣接した
RIO及びR11が互いに結合して5乃至6員環を形成
してもよい、を示す。但し、R10及びR11は保護さ
れていてもよい置換基を示す)で表される化合物、又は
その塩を反応させて、一般式(11) %式% R 及びYは前2の意味を有し、XOは陰イオンを示す
)で表される化合物となし、要すれば還元及び/′又は
保護基を除去することにより、本発明化合物(1)を製
造することができる。
は保護されていてもよい水酸基、R は水素原子又はア
ミン保護基、R 及びR は水素原子又はカルボキシル
保護基、Xは脱離基、YはS又はSOを示す)で表され
る化合物、又はその塩に、一般式<III) (R10及びR11は同−又は異なって、水素原子、カ
ルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していても
よい、低級アルキル基又はアミン基、若しくは隣接した
RIO及びR11が互いに結合して5乃至6員環を形成
してもよい、を示す。但し、R10及びR11は保護さ
れていてもよい置換基を示す)で表される化合物、又は
その塩を反応させて、一般式(11) %式% R 及びYは前2の意味を有し、XOは陰イオンを示す
)で表される化合物となし、要すれば還元及び/′又は
保護基を除去することにより、本発明化合物(1)を製
造することができる。
一般式(mのXは脱離基を表し、具体的には、例えば、
塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、又はアセトキシ
基、カルバモイルオキシフルオロメタンスルホニルオキ
シ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等が禁げられ、
特に塩素原子、臭素1京子、ヨウ素原子、アセトキシ基
が好ましい。
塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、又はアセトキシ
基、カルバモイルオキシフルオロメタンスルホニルオキ
シ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等が禁げられ、
特に塩素原子、臭素1京子、ヨウ素原子、アセトキシ基
が好ましい。
製造法B
一般式(vr)
(式中、R は水素原子又はカルボキシル保r1基、R
10及びR11は同−又は異なって、水素原子、カルボ
キシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよい
、低級アルキル基又はアミン基、若しくは隣接したRl
o及びR11が互いに結合して5乃至6員環を形成して
もよい、× は陰イオン、YはS又はSOを示す。但し
、R10及びR11は保護されていてもよい置換基を示
す)で表される化合物、又はその塩を一般式(V) (式中、R5及びR6は同−又は異なって、水素原子、
又は保護されてもよい水酸基、R1は水素原子又はアミ
ノ保護基、Rは水素原子又はカルボキシル保護基を示す
)で表されるカルボン酸、又はその反応性誘導体により
アシル化して、一般式(N) (式中、R、R、R、R、R、R、 X○及び)lは前記の意味を有する)で表される化合物
となし、要すれば還元及び、/又は保護基を除去するこ
とにより、本発明化合物(1)を製造することができる
。
10及びR11は同−又は異なって、水素原子、カルボ
キシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよい
、低級アルキル基又はアミン基、若しくは隣接したRl
o及びR11が互いに結合して5乃至6員環を形成して
もよい、× は陰イオン、YはS又はSOを示す。但し
、R10及びR11は保護されていてもよい置換基を示
す)で表される化合物、又はその塩を一般式(V) (式中、R5及びR6は同−又は異なって、水素原子、
又は保護されてもよい水酸基、R1は水素原子又はアミ
ノ保護基、Rは水素原子又はカルボキシル保護基を示す
)で表されるカルボン酸、又はその反応性誘導体により
アシル化して、一般式(N) (式中、R、R、R、R、R、R、 X○及び)lは前記の意味を有する)で表される化合物
となし、要すれば還元及び、/又は保護基を除去するこ
とにより、本発明化合物(1)を製造することができる
。
更には、本発明化合物のα−カルボキシ−置換ベンジル
オキシイミノ基において、そのフェニル核の置換基が水
酸基である化合物、Hpち、α−カルボキシ−3−ヒド
ロキシベンジルオキシイミノ基、α−カルボキシ−4−
ヒドロキシベンジルオキシイミノ基、及びα−カルホキ
シー3,4−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ基を有
する化合物を適当な条件下に選択的にアセチル化するこ
とにより、モノアセトキシ体及びジアセトキシ体、即ち
、α−カルボキシ−3−アセ]・キシベンジルオキシイ
ミノ基、α−カルボキシ−4−アセトキシベンジルオキ
シイミノ基及びα−カルボキシ−3,4−ジアセトキシ
ベンジルオキシイミノ基を有する本発明化合物を製造す
ることも可能である。
オキシイミノ基において、そのフェニル核の置換基が水
酸基である化合物、Hpち、α−カルボキシ−3−ヒド
ロキシベンジルオキシイミノ基、α−カルボキシ−4−
ヒドロキシベンジルオキシイミノ基、及びα−カルホキ
シー3,4−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ基を有
する化合物を適当な条件下に選択的にアセチル化するこ
とにより、モノアセトキシ体及びジアセトキシ体、即ち
、α−カルボキシ−3−アセ]・キシベンジルオキシイ
ミノ基、α−カルボキシ−4−アセトキシベンジルオキ
シイミノ基及びα−カルボキシ−3,4−ジアセトキシ
ベンジルオキシイミノ基を有する本発明化合物を製造す
ることも可能である。
次に本発明化合物(I)の製造法A及び製造法Bを説明
する。
する。
製造法A
一般式(II)の化合物は一般式(■ν)の化合物と置
換ピリジン誘導体(III)を塩化メチレン、クロロホ
ルム、エーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒド
ロフラン、アセl−ニトリル、N、N−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイド等の有機溶媒中又はこ
れらの混合溶媒中で製造することができる。
換ピリジン誘導体(III)を塩化メチレン、クロロホ
ルム、エーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒド
ロフラン、アセl−ニトリル、N、N−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイド等の有機溶媒中又はこ
れらの混合溶媒中で製造することができる。
又、置換ピリジン誘導体(III>は、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、硝ii!塩、ギ酸塩、酢酸塩等の酸付
加塩を用いてもよい。この場合、反応は中和量のトリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N、N−ジ
メチルアニリン、N−メチルモルホリン等の脱酸剤の存
在下で行う。又、要すれば置換ピリジン誘導体(III
)はN、0−ビスi〜リメチルシリルアセトアミド等の
シリル化剤でシリル化して使用することもできる。
素酸塩、硫酸塩、硝ii!塩、ギ酸塩、酢酸塩等の酸付
加塩を用いてもよい。この場合、反応は中和量のトリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N、N−ジ
メチルアニリン、N−メチルモルホリン等の脱酸剤の存
在下で行う。又、要すれば置換ピリジン誘導体(III
)はN、0−ビスi〜リメチルシリルアセトアミド等の
シリル化剤でシリル化して使用することもできる。
反応は一般式(IV)の化合物1モルに対して、置換ピ
リジン誘導体(III)を1〜2モル使用し、反応温度
及び反応時間は0〜40℃で、0.5〜5時間である。
リジン誘導体(III)を1〜2モル使用し、反応温度
及び反応時間は0〜40℃で、0.5〜5時間である。
又、一般式(IV)のXがアセトキシ体である化合物と
置換ピリジン誘導体(III)との反応は、水、リン酸
綴衝液、アセトン、アセI−二トリル、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N、N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド等の溶
媒又はこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は
中性付近で行うことが好ましく、反応温度は室温から9
0℃で、反応時間は1〜10時間である。又、本反応は
、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物、チ
オシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等のヂオ
シアン酸塩又は]・リメチルベンジルアンモニウムブロ
マイド等の第4級アンモニウム塩存在下で行うことによ
り促進される。
置換ピリジン誘導体(III)との反応は、水、リン酸
綴衝液、アセトン、アセI−二トリル、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N、N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド等の溶
媒又はこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は
中性付近で行うことが好ましく、反応温度は室温から9
0℃で、反応時間は1〜10時間である。又、本反応は
、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物、チ
オシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等のヂオ
シアン酸塩又は]・リメチルベンジルアンモニウムブロ
マイド等の第4級アンモニウム塩存在下で行うことによ
り促進される。
基YがSoであるアンモニオ化合物(TI)はジャーナ
ル オブ オーガニック ケミストリー(Journa
l of’ Organic ctlemistry
) 35%、2430頁(1974年)等に記載の方法
より、スルホキザイド基を還元することができる。例え
ば、基YがSOであるアンモニオ化合物(II)は三塩
化リン又はアセチルクロライド・ヨウ化すl〜シリウム
により還元できることが例示できる。即ち、基YがSO
であるアンモニオ化合物をN、N−ジメチルホルムアミ
ド溶媒中、−40へ・0°Cで三塩化リンを1〜5時間
反応させることにより還元することができる。反応は基
YがSOである化合物(II)1モルに対して、三塩化
リン2〜6モル使用する。あるいは、基YがSOである
アンモニオ化合物(II)をアセ1〜ン溶媒中、ヨウ化
す]−リウム又はヨウ化カリウムの存在下、−40〜0
°Cでアセチルクロライドを滴下し、1〜5時間反応さ
せることによっても還元することができる。反応は基Y
がSoである化合物(II)1モルに対してヨウ化物3
.5〜10モル及びアセチルクロライド145〜5モル
使用する。
ル オブ オーガニック ケミストリー(Journa
l of’ Organic ctlemistry
) 35%、2430頁(1974年)等に記載の方法
より、スルホキザイド基を還元することができる。例え
ば、基YがSOであるアンモニオ化合物(II)は三塩
化リン又はアセチルクロライド・ヨウ化すl〜シリウム
により還元できることが例示できる。即ち、基YがSO
であるアンモニオ化合物をN、N−ジメチルホルムアミ
ド溶媒中、−40へ・0°Cで三塩化リンを1〜5時間
反応させることにより還元することができる。反応は基
YがSOである化合物(II)1モルに対して、三塩化
リン2〜6モル使用する。あるいは、基YがSOである
アンモニオ化合物(II)をアセ1〜ン溶媒中、ヨウ化
す]−リウム又はヨウ化カリウムの存在下、−40〜0
°Cでアセチルクロライドを滴下し、1〜5時間反応さ
せることによっても還元することができる。反応は基Y
がSoである化合物(II)1モルに対してヨウ化物3
.5〜10モル及びアセチルクロライド145〜5モル
使用する。
本発明化合物(I)は、要すれば基YがSである一般式
(II)の化合物から保護基を除去することにより製造
することができる。
(II)の化合物から保護基を除去することにより製造
することができる。
前記一般式におけるノ〕ルボキシル基、アミン基及び水
酸基の保護、及びその除去方法は、β −ラクタム合成
の分野で通常使用されている保Imを適宜選択して使用
することができる。保護基の導入及び除去方法、は、例
えば、ワイレイ(Wiley)社より1981年に発行
された、ティ ダブリュー グリーン(T、 W、 G
reene)箸のプロテクティブ グループス イン
オーガニック シンセシス(Protective G
roups in Orga+1ic 5ynthes
is)、プレヌムブレス(Plenum Press)
社より1973年に発行された、ジエイ エフ ダブリ
ュー マコミイ−(J、F、W、HcOmie)著のプ
ロテクティブ グループス インオーガニック ケミス
トリーン in 0r(IaniCChemistry)等に記載
されている。
酸基の保護、及びその除去方法は、β −ラクタム合成
の分野で通常使用されている保Imを適宜選択して使用
することができる。保護基の導入及び除去方法、は、例
えば、ワイレイ(Wiley)社より1981年に発行
された、ティ ダブリュー グリーン(T、 W、 G
reene)箸のプロテクティブ グループス イン
オーガニック シンセシス(Protective G
roups in Orga+1ic 5ynthes
is)、プレヌムブレス(Plenum Press)
社より1973年に発行された、ジエイ エフ ダブリ
ュー マコミイ−(J、F、W、HcOmie)著のプ
ロテクティブ グループス インオーガニック ケミス
トリーン in 0r(IaniCChemistry)等に記載
されている。
カルボキシル保litとしては、tert−ブチル基、
2.2.2−1〜リクロロエチル基、アセ1〜キシメチ
ル基、プロピオニルオキシメチル メチル基、1−アセ]・キシエチル基、1−プロピオニ
ルオキシエチル基、1−(エトキシカルボニルオキシ)
エチル基、フタリジル基、ベンジル基、4−メトキシベ
ンジル基、3.4−ラメ1−キシベンジル基、4−二I
・ロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス(4−メ]・
キシフェニル)メチル基、5−メチル−2−オキソ−1
.3−ジオキソ−ルー4−イル−メチル基、トリメチル
シリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等が挙げ
られ、特にベンズヒドリル基、tert−ブチル基、シ
リル基等が好ましい。
2.2.2−1〜リクロロエチル基、アセ1〜キシメチ
ル基、プロピオニルオキシメチル メチル基、1−アセ]・キシエチル基、1−プロピオニ
ルオキシエチル基、1−(エトキシカルボニルオキシ)
エチル基、フタリジル基、ベンジル基、4−メトキシベ
ンジル基、3.4−ラメ1−キシベンジル基、4−二I
・ロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス(4−メ]・
キシフェニル)メチル基、5−メチル−2−オキソ−1
.3−ジオキソ−ルー4−イル−メチル基、トリメチル
シリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等が挙げ
られ、特にベンズヒドリル基、tert−ブチル基、シ
リル基等が好ましい。
アミノ保護基としては、l・リチル基、ホルミル基、ク
ロロアセチル基、1〜リフルオロアセデル基、tert
−ブトキシカルボニル基、1〜リメチルシリル基、te
rt−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
ロロアセチル基、1〜リフルオロアセデル基、tert
−ブトキシカルボニル基、1〜リメチルシリル基、te
rt−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、2−メトキシエトキシメチル
基、メlーキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラ
ヒドロピラニル基、フェナシル基、イソブロビル基、t
e l’ t−ブチル基、ベンジル基、4−二1〜ロ
ベンジJV/基、アセチル基、2,2.2−1,リクロ
ロ工1ーキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、アセトナイド、トリメチルシリル基、1erドブチ
ルジメチルシリル基等が挙げられる。
基、メlーキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラ
ヒドロピラニル基、フェナシル基、イソブロビル基、t
e l’ t−ブチル基、ベンジル基、4−二1〜ロ
ベンジJV/基、アセチル基、2,2.2−1,リクロ
ロ工1ーキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、アセトナイド、トリメチルシリル基、1erドブチ
ルジメチルシリル基等が挙げられる。
保護基の除去方法は、その保護基の種類に応じて、常用
の方法を適宜選択して行うことができる。
の方法を適宜選択して行うことができる。
例えば、トリデル基、ホルミル基、tert−ブトキシ
カルボニル基、ベンズヒドリル基、tert−ブチル基
、2−メトキシエトキシメチル基等の保護基の除去は塩
酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸.p
−トルエンスルホン酸等の無機酸又は有(幾酸等ででき
、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。酸として1〜リフ
ルオロ酢酸を使用する場合には、アニソールを添加する
ことにより反応は促進され、副反応も抑制される。
カルボニル基、ベンズヒドリル基、tert−ブチル基
、2−メトキシエトキシメチル基等の保護基の除去は塩
酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸.p
−トルエンスルホン酸等の無機酸又は有(幾酸等ででき
、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。酸として1〜リフ
ルオロ酢酸を使用する場合には、アニソールを添加する
ことにより反応は促進され、副反応も抑制される。
又、反応は水、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチ
レン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中、あるいは
これらの混合溶媒中で行うことができる。
レン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中、あるいは
これらの混合溶媒中で行うことができる。
反応温度及び反応時間は化合物(II)及び本発明化合
物(1)の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選択
し、特に氷冷ないしは加温程度の緩和な条件で行うのが
好ましい。
物(1)の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選択
し、特に氷冷ないしは加温程度の緩和な条件で行うのが
好ましい。
製造法Aの原料化合物(IV)は以下のようにして製造
することができる。
することができる。
基YがSである一般式けV)の化合物は、ベンズヒドリ
ル7β −アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−
4−カルホキシレー1〜(例えば、特開昭50−760
89号、同56−86187号公報により合成)、7β
−アミノセファロスポラン酸又はそのエステルに一般式
(V)のカルボン酸又はその反応性誘導体(例えば、酸
ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等)を反応
させて製造することができる。
ル7β −アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−
4−カルホキシレー1〜(例えば、特開昭50−760
89号、同56−86187号公報により合成)、7β
−アミノセファロスポラン酸又はそのエステルに一般式
(V)のカルボン酸又はその反応性誘導体(例えば、酸
ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等)を反応
させて製造することができる。
基YがSOである一般式(mの化合物は、基)lがSで
ある一般式(mの化合物を塩化メチレン、塩化エチレン
、クロロホルム等の反応に関与しない有放溶媒中、氷冷
下に等モルのm−クロロ過安息香酸で酸化して製造する
ことができる。
ある一般式(mの化合物を塩化メチレン、塩化エチレン
、クロロホルム等の反応に関与しない有放溶媒中、氷冷
下に等モルのm−クロロ過安息香酸で酸化して製造する
ことができる。
lXがヨウ素原子である(IV)の化合物は、基Xが塩
素原子である一般式(IV)の化合物をアセ1〜ン、N
、N−ジメチルボルムアミド等の溶媒中、水冷又は室温
でヨウ化す]ヘリウム等のヨウ化物と反応させて製造す
ることができ、単離もしくは単111!ずにそのまま次
の反応に用いてもよい。
素原子である一般式(IV)の化合物をアセ1〜ン、N
、N−ジメチルボルムアミド等の溶媒中、水冷又は室温
でヨウ化す]ヘリウム等のヨウ化物と反応させて製造す
ることができ、単離もしくは単111!ずにそのまま次
の反応に用いてもよい。
又、一般式(v)の2−(2−置換アミノチアゾール−
4−イル)−2−置換オキシイミノ酢酸は特開昭55−
149289号公報等の方法に準じて製造することがで
きる。
4−イル)−2−置換オキシイミノ酢酸は特開昭55−
149289号公報等の方法に準じて製造することがで
きる。
製造法B
一般式(II)の化合物は、一般式(\lI)の化合物
を水、アセ(・ン、ジオキサン、アセ1〜ニトリル、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、塩化
エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、N、N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイド等の反応に悪影響
を与えない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で、一般式
い1)のカルボン酸又はその反応性誘導体く例えば、酸
ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等)を反応
させて製造することができる。
を水、アセ(・ン、ジオキサン、アセ1〜ニトリル、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、塩化
エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、N、N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイド等の反応に悪影響
を与えない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で、一般式
い1)のカルボン酸又はその反応性誘導体く例えば、酸
ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等)を反応
させて製造することができる。
反応は一般式(Vl)の化合物1モルに対して、一般式
Hのカルボン酸又はその反応性誘導体1〜1.5モル使
用し、反応温度は一40〜40°Cである。
Hのカルボン酸又はその反応性誘導体1〜1.5モル使
用し、反応温度は一40〜40°Cである。
一般式(V)の反応性誘導体として、酸ハロゲン化物を
使用する場合、トリエチルアミン、N−メチルモルホリ
ン、N、N−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤の
存在下に行うのが好ましい。酸ハロゲン化物形成反応は
、カルボン酸(V)1モルに対して、塩化チオニル、三
塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、
オキザリルクロライド、ホスゲン等のハロゲン化剤を1
〜10モル、好ましくは1〜1.5モル使用し、反応温
度は一40〜100℃、好ましくは一20〜20℃で、
反応時間は数時間で完結する。
使用する場合、トリエチルアミン、N−メチルモルホリ
ン、N、N−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤の
存在下に行うのが好ましい。酸ハロゲン化物形成反応は
、カルボン酸(V)1モルに対して、塩化チオニル、三
塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、
オキザリルクロライド、ホスゲン等のハロゲン化剤を1
〜10モル、好ましくは1〜1.5モル使用し、反応温
度は一40〜100℃、好ましくは一20〜20℃で、
反応時間は数時間で完結する。
混合酸無水物形成反応は、カルボン酸(V)1モルに対
して、1〜リエチルアミン、N−メチルモルホリン、N
、N−ジメチルアニリン、ピリジン等の弱酸剤を1〜1
.2モルの存在下、メチルクロロホルメート、エチルク
ロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等のクロ
ル炭酸エステルを1〜1.2モル使用し、反応温度は一
40〜20℃、好ましくは一20〜5°Cで、反応時間
は10〜60分間である。
して、1〜リエチルアミン、N−メチルモルホリン、N
、N−ジメチルアニリン、ピリジン等の弱酸剤を1〜1
.2モルの存在下、メチルクロロホルメート、エチルク
ロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等のクロ
ル炭酸エステルを1〜1.2モル使用し、反応温度は一
40〜20℃、好ましくは一20〜5°Cで、反応時間
は10〜60分間である。
活性エステル形成反応は、カルボン酸(V)1モルに対
して、N−ヒドロキシ化合物(例えば、N−ヒドロキシ
コハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等
)又はフェノール化合物(例えば、4−二トロフェノー
ル、2.4−ジニ1〜ロフェノール、トリクロロフェノ
ール等)を1〜1.2モル及びN。
して、N−ヒドロキシ化合物(例えば、N−ヒドロキシ
コハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等
)又はフェノール化合物(例えば、4−二トロフェノー
ル、2.4−ジニ1〜ロフェノール、トリクロロフェノ
ール等)を1〜1.2モル及びN。
N−ジシクロへキシルカルボジイミドを1〜1.4モル
使用し、反応温度は一10〜50℃で反応時間は0.5
〜2時間である。
使用し、反応温度は一10〜50℃で反応時間は0.5
〜2時間である。
又、アシル化反応において、一般式(’J”)のカルボ
ン酸を遊離酸の形で使用する場合、N、N’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、オキシ
塩化リン、N、N−ジメチルホルムアミド・オキシ塩化
リン付加物等の縮合剤の存在下でも、一般式(II)の
化合物を製造することができる。一般式(II)から本
発明化合物(1)の製造は、前記製造法Aに準じて行う
ことができる。
ン酸を遊離酸の形で使用する場合、N、N’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、オキシ
塩化リン、N、N−ジメチルホルムアミド・オキシ塩化
リン付加物等の縮合剤の存在下でも、一般式(II)の
化合物を製造することができる。一般式(II)から本
発明化合物(1)の製造は、前記製造法Aに準じて行う
ことができる。
製造法Bの原料化合物(vr)は、アカデミツクプレス
(八cademic Press)社より1972年に
発行されたFIVnn(フリン)著のセファロスポリン
アンドペニシリン(Cephalosporin a
nd Pen1cillin) 151〜171頁及び
675頁、特開昭54−154786号公報、ジャーナ
ル オブ オーガニック ケミストリー<JO−urn
al of organic C11emiSjrC1
1e巻、500頁(1967年)等に記載の方法に準じ
て製造することかできる。
(八cademic Press)社より1972年に
発行されたFIVnn(フリン)著のセファロスポリン
アンドペニシリン(Cephalosporin a
nd Pen1cillin) 151〜171頁及び
675頁、特開昭54−154786号公報、ジャーナ
ル オブ オーガニック ケミストリー<JO−urn
al of organic C11emiSjrC1
1e巻、500頁(1967年)等に記載の方法に準じ
て製造することかできる。
例えば、7β −アシルアミノ −3−ハロメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート誘導体く特開昭58
−72590、同58−154588号公報等により合
成)又は7β −アシルアミノセファ0スボラン酸誘導
体に、置換ピリジン誘導体(III)を反応させて、一
般式(式中、R9は水素原子又はカルボキシル保護基、
R10及びR11は同−又は異なって、水素原子、カル
ボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよ
い、低級アルキル基又はアミン基、若しくは、隣接した
R10及びR11が互いに結合して5乃至6員環を形成
してもよい、R12は水素原子又はアシル基、YはS又
はso、xOは陰イオンを示す。但し、R10及びR1
1は保護されていてもよい置換基を示す)で表される化
合物とし、次いで脱アシル化することにより製造するこ
とができる。
−セフェム−4−カルボキシレート誘導体く特開昭58
−72590、同58−154588号公報等により合
成)又は7β −アシルアミノセファ0スボラン酸誘導
体に、置換ピリジン誘導体(III)を反応させて、一
般式(式中、R9は水素原子又はカルボキシル保護基、
R10及びR11は同−又は異なって、水素原子、カル
ボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよ
い、低級アルキル基又はアミン基、若しくは、隣接した
R10及びR11が互いに結合して5乃至6員環を形成
してもよい、R12は水素原子又はアシル基、YはS又
はso、xOは陰イオンを示す。但し、R10及びR1
1は保護されていてもよい置換基を示す)で表される化
合物とし、次いで脱アシル化することにより製造するこ
とができる。
脱アシル化反応は既に当分界では公知であり、例えば五
塩化リン等によるイミノクOル化、次いでメタノール等
によるイミノエーテル化及び加水分解からなる方法、又
はアシラーゼによる方法等がある。アシル基としては、
例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、ア
ミノアジピル基等が挙げられる。
塩化リン等によるイミノクOル化、次いでメタノール等
によるイミノエーテル化及び加水分解からなる方法、又
はアシラーゼによる方法等がある。アシル基としては、
例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、ア
ミノアジピル基等が挙げられる。
本発明化合物(1)は、セフェム核の7位の側鎖のα−
カルボキシ躍換ベンジル部分に不斉炭素原子を有する為
、2種類の光学異性体が存在する。
カルボキシ躍換ベンジル部分に不斉炭素原子を有する為
、2種類の光学異性体が存在する。
ラセミ体の化合物(I\り及び(ν)を原料として用い
る場合、本発明化合物(I)及びその前駆体(II)は
、逆相カラムクロマトグラフィー、シリカゲルカラムク
ロマドグラフイーあるいは通常用いられる光学分割方法
により、夫々光学異性体に分離することができる。
る場合、本発明化合物(I)及びその前駆体(II)は
、逆相カラムクロマトグラフィー、シリカゲルカラムク
ロマドグラフイーあるいは通常用いられる光学分割方法
により、夫々光学異性体に分離することができる。
又、光学活性な化合物(IV)及び(V)を原料として
用いる場合、ラセミ化することなく、本発明化合物(I
)及びその前駆体(II)の光学活性体を得ることがで
きる。
用いる場合、ラセミ化することなく、本発明化合物(I
)及びその前駆体(II)の光学活性体を得ることがで
きる。
次に本発明化合物の種/ンの細菌に対する試験管内抗菌
活性を下記の寒天平板希釈法により測定しI;。ミュー
ラー ヒントン ブロス(HUeller Hi−nt
on brotbJ中で一夜培養した各試験菌株の一白
金耳(接種菌量: 106CFU、’ml>をミュラー
ビン1〜ン アガー(HHager)に接種した。この
培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、37℃で16
時間培養した後、最小発育阻止濃度(MIC:μgl’
ml)を測定した。比較化合物としてセフオタキシム(
Cefotax ime)及びセフタジブイム(Cef
tazi−dime)を用いた。その結果を下記表に示
す。
活性を下記の寒天平板希釈法により測定しI;。ミュー
ラー ヒントン ブロス(HUeller Hi−nt
on brotbJ中で一夜培養した各試験菌株の一白
金耳(接種菌量: 106CFU、’ml>をミュラー
ビン1〜ン アガー(HHager)に接種した。この
培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、37℃で16
時間培養した後、最小発育阻止濃度(MIC:μgl’
ml)を測定した。比較化合物としてセフオタキシム(
Cefotax ime)及びセフタジブイム(Cef
tazi−dime)を用いた。その結果を下記表に示
す。
本発明化合物は感受性・耐性のダラム陽性菌及びダラム
陰性菌に対して強い抗菌力を示し、特に緑膿菌を含む耐
性のダラム陰性菌に対して優れた抗菌力を示した。
陰性菌に対して強い抗菌力を示し、特に緑膿菌を含む耐
性のダラム陰性菌に対して優れた抗菌力を示した。
従って、一般式(1)の化合物、その無毒性塩及び生理
的に加水分解可能な無毒性エステルは抗菌剤として有用
である。
的に加水分解可能な無毒性エステルは抗菌剤として有用
である。
本発明化合物は当分野で公知の固体又は液体の賦形剤の
担体ど混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に適
した医薬製剤の形で使用することができる。
担体ど混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に適
した医薬製剤の形で使用することができる。
医薬製剤としては、注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤
、錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤及び軟膏、坐剤等
の外用剤等が挙げられる。
、錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤及び軟膏、坐剤等
の外用剤等が挙げられる。
又、これらの製剤には必要に応じて助剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等の通常使用され
る添加剤が含まれていてもよい。
剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等の通常使用され
る添加剤が含まれていてもよい。
添加剤としては、注射用蒸溜水、リンゲル液、グルコー
ス、しよ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、エ
チレングリコール、しょ糖、とうちろこし澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
ス、しよ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、エ
チレングリコール、しょ糖、とうちろこし澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
更には、本発明の化合物は抗菌剤として、ヒトの細菌感
染症の治療に使用することができる。投与量は患者の年
齢、性別等の状態によって異なるが、通常1日当り1〜
100m(1/k(+の範囲で使用され、1日当り5〜
30mg/koで2〜4回に分けて投与するのが好まし
い。
染症の治療に使用することができる。投与量は患者の年
齢、性別等の状態によって異なるが、通常1日当り1〜
100m(1/k(+の範囲で使用され、1日当り5〜
30mg/koで2〜4回に分けて投与するのが好まし
い。
次に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に説明するが
、本発明はこれに限定されるものではない。
、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例1
7β−C2−<2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−[(DL)−α−カルポキシレー1〜−3,4−ジヒ
ドロキシベンジルオキシイミノ1アセトアミド)−3−
(1−ピリジニオメチル)−3−セフェム−4−カルホ
キシレー1〜・ナトリウム塩(シン異性体)の製造 (a) 2−[(DL)−α −ベンズヒドリルオキシ
カルボニル−3,4−ジ(2−メトキシエトキシメトキ
シ)ベンジルオキシイミノ]−2−(2−1〜リチルア
ミノチアゾ一ルー4−イル)酢酸(シン異性体) 4
.87(+(5,19ミリモル)及びベンズヒドリル7
β −アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−4−
カルホキシレー1〜2.34(](5,64ミ!J モ
ル) ヲ塩化メチレン9oII11ニ溶解し、0℃でN
、N−ジメチルアニリン3.2m1(25,4ミリモル
)及びオキシ塩化リン0.63m l (6,77ミリ
モル)を滴下し、1時間撹拌する。反応液をN−塩酸中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、有機層をN−水酸
化すトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄する。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留
去して、ベンズヒドリル7β−(2−[(叶)−α−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−3,4−ジ(2−メト
キシエトキシメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセ1〜
アミド)−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カル
ボキシ1ノート(シン異性体)を得、精製することなく
次の反応に用いる。
−[(DL)−α−カルポキシレー1〜−3,4−ジヒ
ドロキシベンジルオキシイミノ1アセトアミド)−3−
(1−ピリジニオメチル)−3−セフェム−4−カルホ
キシレー1〜・ナトリウム塩(シン異性体)の製造 (a) 2−[(DL)−α −ベンズヒドリルオキシ
カルボニル−3,4−ジ(2−メトキシエトキシメトキ
シ)ベンジルオキシイミノ]−2−(2−1〜リチルア
ミノチアゾ一ルー4−イル)酢酸(シン異性体) 4
.87(+(5,19ミリモル)及びベンズヒドリル7
β −アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−4−
カルホキシレー1〜2.34(](5,64ミ!J モ
ル) ヲ塩化メチレン9oII11ニ溶解し、0℃でN
、N−ジメチルアニリン3.2m1(25,4ミリモル
)及びオキシ塩化リン0.63m l (6,77ミリ
モル)を滴下し、1時間撹拌する。反応液をN−塩酸中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、有機層をN−水酸
化すトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄する。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留
去して、ベンズヒドリル7β−(2−[(叶)−α−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−3,4−ジ(2−メト
キシエトキシメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセ1〜
アミド)−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カル
ボキシ1ノート(シン異性体)を得、精製することなく
次の反応に用いる。
N M R(DH3O−66)δ: 3.20(3H
,s)、3.21(3H。
,s)、3.21(3H。
s)、 3.40(OH,m)、 3.68(4tl、
m)、 4.42 (2H,m)、 5.15(2N
、m)、5.25(2N、m)、5.66(1N、br
s)、6.74(IH。
m)、 4.42 (2H,m)、 5.15(2N
、m)、5.25(2N、m)、5.66(1N、br
s)、6.74(IH。
3)、6.82(1H,S)、6.95(Ill、 S
)、 7.0−7.8(3811,111)fb)上記
反応(a)で1qた残漬をアセ1〜ン14011+1に
溶解し、ヨウ化す1〜リウム1.68o(112ミリモ
ル)を加え、空温で30分間攪拌する。反応液を10%
ヂオ硫酸すトリウム水)容液中に注き゛、酢酸エチルで
抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄する。抽出液は無水硫
酸すトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、残
渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、粗ベンズヒド
リル7β−(2−[(OL)−α −ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−3,4−ジ(2−メトキシエトキシメ
トキシ)ベンジルオキシイミノ]−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)アセ(ヘアミド)−3−
ヨード′メチル−3−セフェム−4−カルボキシレー1
〜(シン異姓体)740り[上記反応(a)からの収率
100%]を得る。
)、 7.0−7.8(3811,111)fb)上記
反応(a)で1qた残漬をアセ1〜ン14011+1に
溶解し、ヨウ化す1〜リウム1.68o(112ミリモ
ル)を加え、空温で30分間攪拌する。反応液を10%
ヂオ硫酸すトリウム水)容液中に注き゛、酢酸エチルで
抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄する。抽出液は無水硫
酸すトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、残
渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、粗ベンズヒド
リル7β−(2−[(OL)−α −ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−3,4−ジ(2−メトキシエトキシメ
トキシ)ベンジルオキシイミノ]−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)アセ(ヘアミド)−3−
ヨード′メチル−3−セフェム−4−カルボキシレー1
〜(シン異姓体)740り[上記反応(a)からの収率
100%]を得る。
\〜IR(DH3O−d6) (1:3.20(3H,
S)、3.21(3H,s)3.42(611,m)、
3.70(411,l1l)、4.40(2H,Ti1
1.5.18(3H、nl)、5.26(2t1.m)
、5.70(IH,t+r s)、5.72(IH,m
16.78C1t1.s)、682(11br s)、
6.94(廿1:+rs)、7.00−7.80 (3
8H,m)、8.85(IH,l]I’ s)、9.6
2(1N。
S)、3.21(3H,s)3.42(611,m)、
3.70(411,l1l)、4.40(2H,Ti1
1.5.18(3H、nl)、5.26(2t1.m)
、5.70(IH,t+r s)、5.72(IH,m
16.78C1t1.s)、682(11br s)、
6.94(廿1:+rs)、7.00−7.80 (3
8H,m)、8.85(IH,l]I’ s)、9.6
2(1N。
m) 33 −
(・3)上記反応(1))で得た化合物1.30(1(
0,96ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド1
3m1に溶解し、ピリジン0.43[111(5,06
ミリモル)を加え、!温にて6時間放置する。
0,96ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド1
3m1に溶解し、ピリジン0.43[111(5,06
ミリモル)を加え、!温にて6時間放置する。
減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲjしカラムクロ
マトグラフィーに付し、溶出画分(2%メタノール・塩
化メチレン)を濃縮して、ベンズヒドリル7、’342
−[(DL)−α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
3,4−ジ(2−メi・キシエトキシメトキシベンジル
オキシイミノ]−2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)アセ1〜アミド)−3−(1−ピリジニオ
メチル)−3−セフェム−4−カルホキシレーI・・ヨ
ード塩(シン異性体) 678ff[+(収率49.2
%)を泡状物として得る。
マトグラフィーに付し、溶出画分(2%メタノール・塩
化メチレン)を濃縮して、ベンズヒドリル7、’342
−[(DL)−α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
3,4−ジ(2−メi・キシエトキシメトキシベンジル
オキシイミノ]−2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)アセ1〜アミド)−3−(1−ピリジニオ
メチル)−3−セフェム−4−カルホキシレーI・・ヨ
ード塩(シン異性体) 678ff[+(収率49.2
%)を泡状物として得る。
Nへ、4R (叶SO− d 6 ) δ :3.
17(3tイ, S)、 3. 20(3N, S!
、3.40(6H,m) 3.70(4H.m)、5.
OO−5.90(4.H.Ill!6、 70−7.
80(31N, m)、 8. 10(2H. m)、
8. 58(IH, m)。
17(3tイ, S)、 3. 20(3N, S!
、3.40(6H,m) 3.70(4H.m)、5.
OO−5.90(4.H.Ill!6、 70−7.
80(31N, m)、 8. 10(2H. m)、
8. 58(IH, m)。
8、 88(2H, n+)
(d)上記反応(C)で得た化合物678mo(0.
47ミIJ −Eル)を塩化メチレン3.5mlとアニ
ソール0.7mlに溶解し、水冷下にトリフルオロ酸p
2 3.511i1を加え、1時間撹拌する。減圧下に
溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、沈澱物を濾取し
、乾燥する。この沈澱物を水に懸濁し、飽和重曹水でp
t16.5に調整した後、ODSカラムクロマトグラフ
ィー(LC−S。
47ミIJ −Eル)を塩化メチレン3.5mlとアニ
ソール0.7mlに溶解し、水冷下にトリフルオロ酸p
2 3.511i1を加え、1時間撹拌する。減圧下に
溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、沈澱物を濾取し
、乾燥する。この沈澱物を水に懸濁し、飽和重曹水でp
t16.5に調整した後、ODSカラムクロマトグラフ
ィー(LC−S。
lb)に付し、5%メタノール・水で溶出し、濃縮、凍
結乾燥して、標記化合物155nlO(収率50%)を
得る。
結乾燥して、標記化合物155nlO(収率50%)を
得る。
\4 P :150’C(分解)
I R (KBr) Cm−’:3410,1765.
161ON M R ( CF 3 COOH )δ:
2.85(1N,nl)、3.30(18.11)5、
00(IH,nl)、5.03(IN,111)、5.
23−5.72(3H,Ill)6、35−6.8Of
3tl,DI)、6.90(0.5H,S )、6.9
2(0.5H。
161ON M R ( CF 3 COOH )δ:
2.85(1N,nl)、3.30(18.11)5、
00(IH,nl)、5.03(IN,111)、5.
23−5.72(3H,Ill)6、35−6.8Of
3tl,DI)、6.90(0.5H,S )、6.9
2(0.5H。
s)、7.60(2t(、m)、8.05(IH,m)
8.42(2H.nl)実施例2 7β−f’)−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−[(DL)−〇 −カルホキシレー1〜ペンジルオ
キシイミノコアセI〜アミド)−3−(1−ピリジニオ
メチル)−3−セフェム−4−カルホキシレー1へ・す
トリウム塩(シン異性体)の製造 ベンズヒドリル7β−(2−[(01)−α −ペンズ
ヒドリルオキシ力ルポニルベンジルオキシイミノ二−2
−(2−1−リチルアミノチアゾールー4ーイル)アセ
トアミド)−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カ
ルホキシレー1〜(シン異性体> 540ma(0.
4フロミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド10
mlに溶解し、ヨウ化すトリウム359mgを加え、5
0分間撹拌する。反応液にピリジン0. 046m l
(0. 57ミリモル)を加え、実施例1の(C)及
び(d)と同様の操作を行い、標記化合物1 1 0m
a (収率37.2%)を得る。
8.42(2H.nl)実施例2 7β−f’)−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−[(DL)−〇 −カルホキシレー1〜ペンジルオ
キシイミノコアセI〜アミド)−3−(1−ピリジニオ
メチル)−3−セフェム−4−カルホキシレー1へ・す
トリウム塩(シン異性体)の製造 ベンズヒドリル7β−(2−[(01)−α −ペンズ
ヒドリルオキシ力ルポニルベンジルオキシイミノ二−2
−(2−1−リチルアミノチアゾールー4ーイル)アセ
トアミド)−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カ
ルホキシレー1〜(シン異性体> 540ma(0.
4フロミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド10
mlに溶解し、ヨウ化すトリウム359mgを加え、5
0分間撹拌する。反応液にピリジン0. 046m l
(0. 57ミリモル)を加え、実施例1の(C)及
び(d)と同様の操作を行い、標記化合物1 1 0m
a (収率37.2%)を得る。
MP:150℃(分解)
I R (KBr) Cm−1:3400. 1770
, 1610, 1540. 1390\M R (D
, 0)cy :3.35(2t(、br s)、5.
02(IH,br s)5、25(2H,br s)、
5.66(IH.d,J=4Hz)、 5.75(IH
。
, 1610, 1540. 1390\M R (D
, 0)cy :3.35(2t(、br s)、5.
02(IH,br s)5、25(2H,br s)、
5.66(IH.d,J=4Hz)、 5.75(IH
。
d,J =4Hz)、6.78(0.5H 、s)、6
.80(0.5H.s)。
.80(0.5H.s)。
7、18(5ft.m)、 7.45(2H,m)、8
.10(2H,m)、8.50(IH.m) 実施例3 7 、3−(’l−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−r(DL)−α−カルホキシレー1〜 −3,
4−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ1アセトアミド
E3−(9.3−シクロペンテノ −1−ピリジニオメ
チル)−3−セフェム−4−カルホキシレー]・・すI
・リウム塩(シン異性体)の製造 ベンズヒドリル7B −(2−[(OL)−α−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−3.4−ジ(2−メ1〜キ
シエトキシメトキシ)ベンジルオキシイミノ>2−<2
−+ーリチルアミノチアゾールー4ーイル)アセトアミ
ド)−3−ヨードメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート(シン異性体) 700mg(0.49ミリモ
ル)及び2。
.10(2H,m)、8.50(IH.m) 実施例3 7 、3−(’l−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−r(DL)−α−カルホキシレー1〜 −3,
4−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ1アセトアミド
E3−(9.3−シクロペンテノ −1−ピリジニオメ
チル)−3−セフェム−4−カルホキシレー]・・すI
・リウム塩(シン異性体)の製造 ベンズヒドリル7B −(2−[(OL)−α−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−3.4−ジ(2−メ1〜キ
シエトキシメトキシ)ベンジルオキシイミノ>2−<2
−+ーリチルアミノチアゾールー4ーイル)アセトアミ
ド)−3−ヨードメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート(シン異性体) 700mg(0.49ミリモ
ル)及び2。
3−シクロペンテノピリジン0.21ml(1.80ミ
リモル)を甲いて、実施例1の(C)及び(d)と同様
の操作を行い、標記化合物58m(] (収率174%
)を得る。
リモル)を甲いて、実施例1の(C)及び(d)と同様
の操作を行い、標記化合物58m(] (収率174%
)を得る。
\4P:180℃(分解)
I R (KBr) cnl−1:3430. 177
0. 1’i20\〜’I R (D20)σ:2.0
0(2H,m)、2.70 −3.30(6H,m)4
、70−5.80(5H.m)、6.40−6.80(
3N,m)、6.90(IH。
0. 1’i20\〜’I R (D20)σ:2.0
0(2H,m)、2.70 −3.30(6H,m)4
、70−5.80(5H.m)、6.40−6.80(
3N,m)、6.90(IH。
br s)、 7.30(I H,m)、7.80(I
H,m)、8.00(IH,ml実施例4 7.342−(2−アミノチアゾール−4〜イル)−2
−(α −カルホキシレー1−−3.4−ジヒドロキシ
ベンジルオキシイミノ)アセi・アミド]−3−(4−
カルバモイル−1−ピリジニオメチル)−3−セフェム
−4−力ルボキシレート・す]・リウム塩(ジアステレ
オマーA及びB、シン異性体)の製造 ベンズヒドリル7β−(2−[(1)い−α −ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−3,4−ジ(2−メトキシ
エトキシメトキシ リチルアミノチアゾール−4−イル)アセ1ヘアミド)
−3−ヨードメチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート(シン異性体) 700mcl(0.49ミリモル
)及び4−カルバモイルピリジン210mg (1 、
72ミリモル)を用いて実施例1の(C)及び(d)
と同様の操作を行い、ODSカラムクロマ1〜グラフィ
ーにおいて、ジアステレオマ=Aを水、ジアステレオマ
ーBを5%アセトニトリル・水で溶出して、それぞれ6
7mg(収率33%)及び88mg (収率35.2%
)を得る。
H,m)、8.00(IH,ml実施例4 7.342−(2−アミノチアゾール−4〜イル)−2
−(α −カルホキシレー1−−3.4−ジヒドロキシ
ベンジルオキシイミノ)アセi・アミド]−3−(4−
カルバモイル−1−ピリジニオメチル)−3−セフェム
−4−力ルボキシレート・す]・リウム塩(ジアステレ
オマーA及びB、シン異性体)の製造 ベンズヒドリル7β−(2−[(1)い−α −ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−3,4−ジ(2−メトキシ
エトキシメトキシ リチルアミノチアゾール−4−イル)アセ1ヘアミド)
−3−ヨードメチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート(シン異性体) 700mcl(0.49ミリモル
)及び4−カルバモイルピリジン210mg (1 、
72ミリモル)を用いて実施例1の(C)及び(d)
と同様の操作を行い、ODSカラムクロマ1〜グラフィ
ーにおいて、ジアステレオマ=Aを水、ジアステレオマ
ーBを5%アセトニトリル・水で溶出して、それぞれ6
7mg(収率33%)及び88mg (収率35.2%
)を得る。
高速液体クロマトグラフィー分析
カラム:ODS口’MC−PACに 八H−312)
6x T50111nl移動相, 30%Me01
1−0.001)I Phosphate buffe
r(1)H 3.0) 流速:1m1.−’min 検出゛υV 2541[m ジアステレオマー、へ;3.2分 ジアステレオマーB:3.6分 ジアステレオマーA MP:144℃(分解) I R (KBI’) Cnl” :33CiO. 1
770. 1630\MR (CF,lCoo旧σ:2
.85(IN,m)、 3.32 (18。
6x T50111nl移動相, 30%Me01
1−0.001)I Phosphate buffe
r(1)H 3.0) 流速:1m1.−’min 検出゛υV 2541[m ジアステレオマー、へ;3.2分 ジアステレオマーB:3.6分 ジアステレオマーA MP:144℃(分解) I R (KBI’) Cnl” :33CiO. 1
770. 1630\MR (CF,lCoo旧σ:2
.85(IN,m)、 3.32 (18。
m)、4.85 (IH.d,J=5Hz)、5.02
(IH,m)、5.33(IH。
(IH,m)、5.33(IH。
s)、5.60(IH.111)、5.65(IH.m
l.6.56(3H,m)、6.86< IH.s)、
7.44(2tl,m)、8.08(2H,dl=7t
(z)、8、60(2H, d. J=7Hz) ジアステレオマーB MP:155℃(分解) I R (KBr) CI!+’ :3430, 17
70. 1620\〜1R (CF,ICOO旧σ:2
.86(IH.m)、 3.30 (IH。
l.6.56(3H,m)、6.86< IH.s)、
7.44(2tl,m)、8.08(2H,dl=7t
(z)、8、60(2H, d. J=7Hz) ジアステレオマーB MP:155℃(分解) I R (KBr) CI!+’ :3430, 17
70. 1620\〜1R (CF,ICOO旧σ:2
.86(IH.m)、 3.30 (IH。
m)、4.80 (IH.d.J=5Hz)、5.0
0(IH.mi.5.35(1N 、3)、5.60(
1N,m)、5.62(IH.m)、6.52(3H,
m)、6、 90(IH, s) 実施例5 7;3−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(α−カルボキシレート−3.4−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3−<4−カル
ホキシレー1−ー1ーピリジニオメチル)−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート・ジナトリウム塩(ジアステ
レオマーA及びB、シン異性体)の製造ベンズヒドリル
7B −(2−[(OL)−α−ベンズごドリルオキシ
カルボニル−3,4−ジ(2−メトキシエトキシメトキ
シ)ベンジルオキシイミノ2 −2−<2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)アセ1〜アミド)−3−ヨ
ードメチル−3−セフェム−4−カルホキシレー(−(
シン異性体) 700m(](0.49ミリモル)及び
イソニコチン酸ベンズヒドリル500m(1(1.73
ミリモル)を用いて実施例1の(C)及び(d)と同様
の操作を行い、ODSカラムクロマI−グラフィーにお
いて、ジアステレオマーAを水、ジアステレオマーBを
5%アセトニトリル・水で溶出して、それぞれ79「;
g(収率22.7%)及び31mll (収率8.5%
)を得る、高速液体クロマlルブラフィー分析 カラム:ODS(YHC−PACK AH−312)
6x 150111111移動相:30%HeOll
−0.OOIH pHosphate tJuffer
(pH3.0) 流速:1ml/min 検出:UV 254nm ジアステレオマーA:3.2分 ジアステレオマーB“3.5分 ジアステレオマー、へ \4P:160℃(分解) I R (KBr ) Cm−’:3340, 177
0. 1630\\A R ( CF.、COO旧σ:
2.90(1t1. ml. 3. 35t111す1
)、4.86 (ill,d,J=5Hz)、5.0
5(IH.m)、5.06(1tl,s)、 5. 7
0(IH. ml. 5. 72(IH, ml, 6
. 62(3H. m)。
0(IH.mi.5.35(1N 、3)、5.60(
1N,m)、5.62(IH.m)、6.52(3H,
m)、6、 90(IH, s) 実施例5 7;3−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(α−カルボキシレート−3.4−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3−<4−カル
ホキシレー1−ー1ーピリジニオメチル)−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート・ジナトリウム塩(ジアステ
レオマーA及びB、シン異性体)の製造ベンズヒドリル
7B −(2−[(OL)−α−ベンズごドリルオキシ
カルボニル−3,4−ジ(2−メトキシエトキシメトキ
シ)ベンジルオキシイミノ2 −2−<2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)アセ1〜アミド)−3−ヨ
ードメチル−3−セフェム−4−カルホキシレー(−(
シン異性体) 700m(](0.49ミリモル)及び
イソニコチン酸ベンズヒドリル500m(1(1.73
ミリモル)を用いて実施例1の(C)及び(d)と同様
の操作を行い、ODSカラムクロマI−グラフィーにお
いて、ジアステレオマーAを水、ジアステレオマーBを
5%アセトニトリル・水で溶出して、それぞれ79「;
g(収率22.7%)及び31mll (収率8.5%
)を得る、高速液体クロマlルブラフィー分析 カラム:ODS(YHC−PACK AH−312)
6x 150111111移動相:30%HeOll
−0.OOIH pHosphate tJuffer
(pH3.0) 流速:1ml/min 検出:UV 254nm ジアステレオマーA:3.2分 ジアステレオマーB“3.5分 ジアステレオマー、へ \4P:160℃(分解) I R (KBr ) Cm−’:3340, 177
0. 1630\\A R ( CF.、COO旧σ:
2.90(1t1. ml. 3. 35t111す1
)、4.86 (ill,d,J=5Hz)、5.0
5(IH.m)、5.06(1tl,s)、 5. 7
0(IH. ml. 5. 72(IH, ml, 6
. 62(3H. m)。
6、88(IH.S)、 8.26(2H,d,J=6
Hz)、 8.75(2H,dJ・6Hz) ジアステレオマーB \4P:170℃(分解) I R (KBr) Clll−’:3420, 17
70. 1620\ M R(CF、、 C00N>
(7:2.99(1N、l1l)、 3.30
(IH。
Hz)、 8.75(2H,dJ・6Hz) ジアステレオマーB \4P:170℃(分解) I R (KBr) Clll−’:3420, 17
70. 1620\ M R(CF、、 C00N>
(7:2.99(1N、l1l)、 3.30
(IH。
l1l)、4.82 (1f(、d、J=5Hz)、5
.00(IH,m)、5.36(IH。
.00(IH,m)、5.36(IH。
S)、 5.58(IH,m)、 5.70(IH,1
11)、 6.54(3H,m)。
11)、 6.54(3H,m)。
6.88(IH,s)、 8.16(2N、d、J=
6Hz)、8.65(2H,dJ=6Hz) 実施例6 75−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(α −カルホキシレーh −3,4−ジヒドロキ
シベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3−(4−
スルホネートメチル−1−ピリジニオメチル)−3−セ
フェム−4−カルボキシレート・ジナトリウム塩(レア
ステレオマ−A及びB、シン異性体)の製造(a)ヘン
スL: h”) )Li 7;3−(2−[(Dlj−
α−ペン:7:ヒドリルオキシカルボニルー3.4−ジ
〈2−メ1〜キシ工]−キシメi・キシ)ペンジルオキ
シイミノニ、、、2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)アセトアミド]−3−ヨードメチル−3−
セフェム−4−カルボキシレート−1−オキサイド(シ
ン異性体) 500mg(326ミリモル)をN、N−
ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、4−ピリジルメ
タンスルホン酸カリウム塩780nIO(3,26ミリ
モル)を加え、字部にて5時間放置する。減圧下に溶媒
を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、溶出画分(20%メタノール・塩化メチレン)を
濃縮して、ベンズヒドリル7β−(2−[(DL)−α
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3,4−ジ(2
−メ]〜キシエ1ヘギシメ1−キシ)ベンジルオキシイ
ミノ: −2−(21−リチルアミノチアゾールー4−
イル)アセトアミド)−3−(4−スルホネートメヂル
ー1−ピリジニオメチル)−3−セフェム−4−カルボ
キシレート −1−オキサイド(シン異性体> 467
mg(収率88.9%)を泡状物として得る。
6Hz)、8.65(2H,dJ=6Hz) 実施例6 75−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(α −カルホキシレーh −3,4−ジヒドロキ
シベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3−(4−
スルホネートメチル−1−ピリジニオメチル)−3−セ
フェム−4−カルボキシレート・ジナトリウム塩(レア
ステレオマ−A及びB、シン異性体)の製造(a)ヘン
スL: h”) )Li 7;3−(2−[(Dlj−
α−ペン:7:ヒドリルオキシカルボニルー3.4−ジ
〈2−メ1〜キシ工]−キシメi・キシ)ペンジルオキ
シイミノニ、、、2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)アセトアミド]−3−ヨードメチル−3−
セフェム−4−カルボキシレート−1−オキサイド(シ
ン異性体) 500mg(326ミリモル)をN、N−
ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、4−ピリジルメ
タンスルホン酸カリウム塩780nIO(3,26ミリ
モル)を加え、字部にて5時間放置する。減圧下に溶媒
を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、溶出画分(20%メタノール・塩化メチレン)を
濃縮して、ベンズヒドリル7β−(2−[(DL)−α
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3,4−ジ(2
−メ]〜キシエ1ヘギシメ1−キシ)ベンジルオキシイ
ミノ: −2−(21−リチルアミノチアゾールー4−
イル)アセトアミド)−3−(4−スルホネートメヂル
ー1−ピリジニオメチル)−3−セフェム−4−カルボ
キシレート −1−オキサイド(シン異性体> 467
mg(収率88.9%)を泡状物として得る。
\〜IR(DMSO−d6)δ:3.16(3H,S)
、 3.18(3H,S)S、42f6H,m)、3.
70(4H,m)、4.10(2H,11r S)。
、 3.18(3H,S)S、42f6H,m)、3.
70(4H,m)、4.10(2H,11r S)。
5、00−5.40(6H,1111,5,50(1t
l、 m)、 5.72(1N、 S)。
l、 m)、 5.72(1N、 S)。
G、0O(IH,m)、6.80−7.80 (31H
,m)、8.02(2H,d。
,m)、8.02(2H,d。
J=6Hz)、8.70(2H,d、J=6Hz!(b
’r上記反応(a)で冑たIL合物4<i7mj) (
0,31ミリモル)をN 、 N−ジメチルホルムアミ
ド4.01111に溶解し、−40’Cで三塩化リン0
.104m1(1,24ミリモル)を加える。反応溶液
を−20〜−40℃で4時間撹拌した後、氷水中に注ぎ
、沈澱物を液収する。この沈澱物を塩化メチレンに溶解
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を
留去して、ベンズヒドリル7β−(2−[(DL)−α
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3,4−ジ(2
−メトキシエトキシメ1〜キシ)ベンジルオキシイミノ
E −2−(2−1〜リチルアミノチアゾール−4−イ
ル)アセlルアミド)−3−(4−スルホネートメチル
−1−ピリジニオメチル)−3−セフェム−4−カルボ
キシレート(シン異性体)437111(1(収率94
,6%)を得、精製することなく次の反応に用いる。
’r上記反応(a)で冑たIL合物4<i7mj) (
0,31ミリモル)をN 、 N−ジメチルホルムアミ
ド4.01111に溶解し、−40’Cで三塩化リン0
.104m1(1,24ミリモル)を加える。反応溶液
を−20〜−40℃で4時間撹拌した後、氷水中に注ぎ
、沈澱物を液収する。この沈澱物を塩化メチレンに溶解
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を
留去して、ベンズヒドリル7β−(2−[(DL)−α
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3,4−ジ(2
−メトキシエトキシメ1〜キシ)ベンジルオキシイミノ
E −2−(2−1〜リチルアミノチアゾール−4−イ
ル)アセlルアミド)−3−(4−スルホネートメチル
−1−ピリジニオメチル)−3−セフェム−4−カルボ
キシレート(シン異性体)437111(1(収率94
,6%)を得、精製することなく次の反応に用いる。
(C)上記反i (b )で得た化合物437mg (
0,29ミリモル)を実施例1の(d)と同様の操作を
行い、ODSカラムクロマ1へグラフィーにおいて、水
で溶出し、ジアステレオマーA及びBを、それぞれ47
ma (収率21%)及び701I1g(収率31%)
を得る。
0,29ミリモル)を実施例1の(d)と同様の操作を
行い、ODSカラムクロマ1へグラフィーにおいて、水
で溶出し、ジアステレオマーA及びBを、それぞれ47
ma (収率21%)及び701I1g(収率31%)
を得る。
高速液体クロマ]・グラフィー分析
カラム:0DS(YHC−PACK A)I−312)
6x 150mm移動相、30%He0H−0,0
018Phosphate buf’fer(pH3,
0) 流速:1ml/min 検出:UV 254nm ジアステレオマーA:3.O分 ジアステレオマーB:3.2分 ジアステレオマーA MP:150℃(分解) I R(KBr) cm−’ :3430.1770.
1615\M R(CF、1COOtl) a :2.
83(廿、br d、J=18Hz)。
6x 150mm移動相、30%He0H−0,0
018Phosphate buf’fer(pH3,
0) 流速:1ml/min 検出:UV 254nm ジアステレオマーA:3.O分 ジアステレオマーB:3.2分 ジアステレオマーA MP:150℃(分解) I R(KBr) cm−’ :3430.1770.
1615\M R(CF、1COOtl) a :2.
83(廿、br d、J=18Hz)。
3.23 (IH,br d、J=18Hz)、4.2
8(2H,br s)。
8(2H,br s)。
4、80(IH,d、 J=6H2)、 4.90(1
H,m)、 5.33(IH,S)。
H,m)、 5.33(IH,S)。
5.60(2t1.m)、6.42(2N、m)、6.
63(1f1.11r s)、6.90(IH,s)、
7.72(211,d、J=611z)、8.33(2
H,d、J=6Hz)ジアステレオマ=B MP:160℃(分解) 1R(KBr)cm :3430,1770.161
5\M R(CF、lCO叶)(1:2.90(IH,
br d、J=18Hz)。
63(1f1.11r s)、6.90(IH,s)、
7.72(211,d、J=611z)、8.33(2
H,d、J=6Hz)ジアステレオマ=B MP:160℃(分解) 1R(KBr)cm :3430,1770.161
5\M R(CF、lCO叶)(1:2.90(IH,
br d、J=18Hz)。
3.20(1N、br d、J=18Hz)、 4.2
9(2H,br s)4、80(IH,d、 J=4H
2)、 4.90(IH,1tl)、 5.36(IH
,S)。
9(2H,br s)4、80(IH,d、 J=4H
2)、 4.90(IH,1tl)、 5.36(IH
,S)。
5.58(2H,m)、6.46(2H,nl)、6.
60(IH,br S)。
60(IH,br S)。
6.93(IH,s)、7.80(2H,br d、J
=6Hz)、8.38(2H。
=6Hz)、8.38(2H。
br dl=6Hz)
実施例7
7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(α−カルボキシレート−3,4−ジヒドロキシベン
ジルオキシイミノ)アセトアミド]−3−[4−(2−
スルホネートエチル)−1−ピリジニオメチル]−3−
セフェム−4−カルボキシレート・ジナトリウム塩(ジ
アステレオマーA及びB、シン異性体)の製造ベンズヒ
ドリル7β−(2−((OL)−α−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−3,4−ジ(2−メトキシエトキシメ
トキシ)ベンジルオキシイミノ] −2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド)−3−
ヨードメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート−
1−オキサイド(シン異性体> 500mg(3,34
ミリモル)及び2−(4−ピリジル)エタンスホン酸カ
リウム塩340 m(] (1,71ミリモル)を用い
て実施例6の(a) 、(b)及び(C)と同様の操作
を行い、ジアステレオマーA及びBを、それぞれ77m
a (収率28.2%)及び42mg(収率15.9%
)を1qる。
−(α−カルボキシレート−3,4−ジヒドロキシベン
ジルオキシイミノ)アセトアミド]−3−[4−(2−
スルホネートエチル)−1−ピリジニオメチル]−3−
セフェム−4−カルボキシレート・ジナトリウム塩(ジ
アステレオマーA及びB、シン異性体)の製造ベンズヒ
ドリル7β−(2−((OL)−α−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−3,4−ジ(2−メトキシエトキシメ
トキシ)ベンジルオキシイミノ] −2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド)−3−
ヨードメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート−
1−オキサイド(シン異性体> 500mg(3,34
ミリモル)及び2−(4−ピリジル)エタンスホン酸カ
リウム塩340 m(] (1,71ミリモル)を用い
て実施例6の(a) 、(b)及び(C)と同様の操作
を行い、ジアステレオマーA及びBを、それぞれ77m
a (収率28.2%)及び42mg(収率15.9%
)を1qる。
高速液体クロマトグラフィー分析
カラム:ODS(YMC−PACK AH−312)
6x 150mm移動相;30%MeOH−0,00
1HPbosphate buyer(pH3,0) 流速:1ml/min 検出:UV 254nm ジアステレオマーA:3.1分 ジアステレオマーB:3.4分 ジアステレオマーA MP:155℃(分解) I R(KBr) Cm−1:3430.1770.1
62ON M R(CF、IC0ON) a :2.8
6(IH,m)、3.18(4H,n+)3、42 (
IH,m)、 4.82 (IH,d、 J=5H2)
、 4.88(IH,m)。
6x 150mm移動相;30%MeOH−0,00
1HPbosphate buyer(pH3,0) 流速:1ml/min 検出:UV 254nm ジアステレオマーA:3.1分 ジアステレオマーB:3.4分 ジアステレオマーA MP:155℃(分解) I R(KBr) Cm−1:3430.1770.1
62ON M R(CF、IC0ON) a :2.8
6(IH,m)、3.18(4H,n+)3、42 (
IH,m)、 4.82 (IH,d、 J=5H2)
、 4.88(IH,m)。
5、33(IH,S)、 5.56(IH,m)、 5
.68(1N、 m) 、 6.58(3H,m)、6
.86(IH,s)、 7.58(2H,d、J=5H
z)、8.23(2H,d、 J=5H2) ジアステレオマーB MP :170℃(分解) I R(KBr) cm−1:3430.1770.1
62ONMR(CF、 CO叶) a :2.70−3
.60(6H,m)、4.80−5.00(2H,m)
、5.38(IH,s)、 5.40−5.80(2
H,m)6、58(3H,l1l)、 6.89(IH
,S)、 7.59(2H,m)、8.20(2H,m
) 実施例8 7β−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(α−カルボキシレート−3,4−ジヒドロキシベン
ジルオキシイミノ)アセトアミド]−3(3−アミノ−
1−ピリジニオメチル)−3−セフェム−4−カルボキ
シレート・ジナトリウム塩(ジアステレオマーA及びB
1シン異性体)の製造 ベンズヒドリル7β−(2−[(DL)−α −ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−3,4−ジ(2−メトキシ
エトキシメトキシ)ベンジルオキシイミノ] −2−(
2−トリチルアミンチアゾール−4−イル)アセトアミ
ド)−3−ヨードメチル−3−セフェム−4−カルホキ
シレー1〜−1−オキサイド(シン異性体> 7001
11!11(0,48ミリモル)及び3−トリチルアミ
ノピリジン470mg(1,45ミリモル)を用いて実
施例6の(a) 、(b)及び(C)と同様の操作を行
い、ODSカラムクロマトグラフィーにおいて、ジアス
テレオマーAを5%メタノール・水、ジアステレオマー
Bを10%メタノール・水で溶出して、それぞれ44m
g (収率13%)及び54mg(収率16,7%)を
得る。
.68(1N、 m) 、 6.58(3H,m)、6
.86(IH,s)、 7.58(2H,d、J=5H
z)、8.23(2H,d、 J=5H2) ジアステレオマーB MP :170℃(分解) I R(KBr) cm−1:3430.1770.1
62ONMR(CF、 CO叶) a :2.70−3
.60(6H,m)、4.80−5.00(2H,m)
、5.38(IH,s)、 5.40−5.80(2
H,m)6、58(3H,l1l)、 6.89(IH
,S)、 7.59(2H,m)、8.20(2H,m
) 実施例8 7β−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(α−カルボキシレート−3,4−ジヒドロキシベン
ジルオキシイミノ)アセトアミド]−3(3−アミノ−
1−ピリジニオメチル)−3−セフェム−4−カルボキ
シレート・ジナトリウム塩(ジアステレオマーA及びB
1シン異性体)の製造 ベンズヒドリル7β−(2−[(DL)−α −ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−3,4−ジ(2−メトキシ
エトキシメトキシ)ベンジルオキシイミノ] −2−(
2−トリチルアミンチアゾール−4−イル)アセトアミ
ド)−3−ヨードメチル−3−セフェム−4−カルホキ
シレー1〜−1−オキサイド(シン異性体> 7001
11!11(0,48ミリモル)及び3−トリチルアミ
ノピリジン470mg(1,45ミリモル)を用いて実
施例6の(a) 、(b)及び(C)と同様の操作を行
い、ODSカラムクロマトグラフィーにおいて、ジアス
テレオマーAを5%メタノール・水、ジアステレオマー
Bを10%メタノール・水で溶出して、それぞれ44m
g (収率13%)及び54mg(収率16,7%)を
得る。
高速液体クロマトグラフィー分析
カラム:0DS(YHC−PACK AM−312)
6x 150mm移動相;30%He叶−〇、001
HPhosphate buffer(pH3,0) 流速:1ml/min 検出;UV 254nm ジアステレオマーA:4.8分 ジアステレオマーB:9.2分 ジアステレオマーA 〜4P:160℃(分解) r R(KBr ) Cm−’ :3430.1770
.161ONM R(CF、 C00N) a :2.
70−3.60(2H,m)、4.80(1N、m)、
4.83(1N、m)、5.38(111,s)、5.
40−5.90(2H,m)、6.50(2H,m)、
6.67(1N、br s)、6.88(IH。
6x 150mm移動相;30%He叶−〇、001
HPhosphate buffer(pH3,0) 流速:1ml/min 検出;UV 254nm ジアステレオマーA:4.8分 ジアステレオマーB:9.2分 ジアステレオマーA 〜4P:160℃(分解) r R(KBr ) Cm−’ :3430.1770
.161ONM R(CF、 C00N) a :2.
70−3.60(2H,m)、4.80(1N、m)、
4.83(1N、m)、5.38(111,s)、5.
40−5.90(2H,m)、6.50(2H,m)、
6.67(1N、br s)、6.88(IH。
s)、7.28(2H,m)、7.60(IH,m)、
7.80(1tl、m)ジアステレオマーB M P :175℃(分解) I R(KBr)cm−1:3420.1770.16
1ON M R< CF3CO0H) (1:2.70
−3.40(2H,m)、4.78<tH,d、J=5
Hz)、 4.80(1N、m)、5.30(18,
s)、5.40−5.90 (2N、m)、6.46
(2H,m)、6.62(1N、br s)。
7.80(1tl、m)ジアステレオマーB M P :175℃(分解) I R(KBr)cm−1:3420.1770.16
1ON M R< CF3CO0H) (1:2.70
−3.40(2H,m)、4.78<tH,d、J=5
Hz)、 4.80(1N、m)、5.30(18,
s)、5.40−5.90 (2N、m)、6.46
(2H,m)、6.62(1N、br s)。
6.93(IH,s)、7.25[2H,m)、 7
.70(111,m)、8.08(IH,m) 実施例9 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(α−カルポキシレー1−−3.4−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ)アセトアミドF3−(3−ホルミ
ルアミノ −1−ピリジニオメチル)−3−セフェム−
4−カルボキシレート・ナトリウム塩(ジアステレオマ
ーA及びB1シン異性体)の製造 ベンズヒドリル7β−(2−[(OL)−α−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル− キシメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド)−
3−ヨードメチル−3−セフェム−4−カルホキシレー
1〜−1−オキサイド(シン異性体) 700mg(
0.48ミリモル)及び3−ホルミルアミノピリジン1
77mg(1445ミリモル)を用いて実施例6の(a
) 、(b)及び(C)と同様の操作を行い、ODSカ
ラムクロマトグラフィーにおいて、ジアステレオマーA
を5%メタノール・水、ジアステレオマーBを10%メ
タノール・水で溶出して、それぞれ49mg(収率14
. s%)及び53mo (収率15.4%)を得る。
.70(111,m)、8.08(IH,m) 実施例9 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(α−カルポキシレー1−−3.4−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ)アセトアミドF3−(3−ホルミ
ルアミノ −1−ピリジニオメチル)−3−セフェム−
4−カルボキシレート・ナトリウム塩(ジアステレオマ
ーA及びB1シン異性体)の製造 ベンズヒドリル7β−(2−[(OL)−α−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル− キシメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド)−
3−ヨードメチル−3−セフェム−4−カルホキシレー
1〜−1−オキサイド(シン異性体) 700mg(
0.48ミリモル)及び3−ホルミルアミノピリジン1
77mg(1445ミリモル)を用いて実施例6の(a
) 、(b)及び(C)と同様の操作を行い、ODSカ
ラムクロマトグラフィーにおいて、ジアステレオマーA
を5%メタノール・水、ジアステレオマーBを10%メ
タノール・水で溶出して、それぞれ49mg(収率14
. s%)及び53mo (収率15.4%)を得る。
高速液体クロマトグラフィー分析
カラム:ODS(YHC−PACK AH−312)
6x 150mm移動相:30%He叶−0.001
)I Phosphate buffer(pH 3.
0) 流速:1ml/ll+in 検出:UV 254nm ジアステレオマーA :4.6分 ジアステレオマーB:8.2分 ジアステレオマーA 〜/IP:165℃(分解) I R (KBr) Clll−’ :3430, 1
770. 161ON M R ( CF, COO旧
a :2.90(1N,br d,J=18Hz)。
6x 150mm移動相:30%He叶−0.001
)I Phosphate buffer(pH 3.
0) 流速:1ml/ll+in 検出:UV 254nm ジアステレオマーA :4.6分 ジアステレオマーB:8.2分 ジアステレオマーA 〜/IP:165℃(分解) I R (KBr) Clll−’ :3430, 1
770. 161ON M R ( CF, COO旧
a :2.90(1N,br d,J=18Hz)。
3、32(IH,br d,J=18Hz)、4.86
(1N,d,J=5Hz)4、97(IH,m)、5.
35(IH,S)、5.50− 5.80(2H,m)
6、48(2H,m)、6.66(1N,br s)、
6.87(1N,s)、7.60(IH,dd,J=6
及び10Hz)、 7. 90−8. 30(3N,
m) 。
(1N,d,J=5Hz)4、97(IH,m)、5.
35(IH,S)、5.50− 5.80(2H,m)
6、48(2H,m)、6.66(1N,br s)、
6.87(1N,s)、7.60(IH,dd,J=6
及び10Hz)、 7. 90−8. 30(3N,
m) 。
9、30(IH, br, s)
ジアステレオマーB
M p :160℃(分解)
I R (KBr) cm’:3440. 1770.
161ON M R (CF3CO0H)σ:2.9
0(18,n+)、 3.30(IH,m)、4.82
(1H,d,J=5Hz)、4.98(IH,m)、
5.34(IH,s)、5.50−5.80(2N,m
)、 6.48(2H,m)、6.62(IH,brs
)、 6. 90(IH, s)、 7. 60(IH
, m)、 7. 90−8. 40(3H, m)、
9.25(IH,br s) 及1と1里 本発明化合物は文献末記載の新規化合物であり、特に感
受性・耐性のダラム陽性菌及びダラム陰性菌に対して優
れた抗菌力を有し、特に緑膿菌を含む耐性のダラム陰性
菌に対して強い抗菌力を有すること及びβーラクタマー
ゼに対する安定性に優れているため、抗菌剤として有効
である。
161ON M R (CF3CO0H)σ:2.9
0(18,n+)、 3.30(IH,m)、4.82
(1H,d,J=5Hz)、4.98(IH,m)、
5.34(IH,s)、5.50−5.80(2N,m
)、 6.48(2H,m)、6.62(IH,brs
)、 6. 90(IH, s)、 7. 60(IH
, m)、 7. 90−8. 40(3H, m)、
9.25(IH,br s) 及1と1里 本発明化合物は文献末記載の新規化合物であり、特に感
受性・耐性のダラム陽性菌及びダラム陰性菌に対して優
れた抗菌力を有し、特に緑膿菌を含む耐性のダラム陰性
菌に対して強い抗菌力を有すること及びβーラクタマー
ゼに対する安定性に優れているため、抗菌剤として有効
である。
Claims (4)
- (1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1及びR^2は同一又は異なって、水素原
子、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有して
いてもよい、低級アルキル基又はアミノ基、若しくは隣
接したR^1及びR^2が互いに結合して5乃至6員環
を形成してもよい、R^3及びR^4は同一又は異なっ
て、水素原子、水酸基又はアセトキシ基を示す)で表さ
れる化合物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な
その無毒性エステル。 - (2)一般式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^5及びR^6は同一又は異なって、水素原
子又は保護されていてもよい水酸基、R^7は水素原子
又はアミノ保護基、Xは脱離基、R^8及びR^9は水
素原子又はカルボキシル保護基、YはS又はSOを示す
)で表される化合物、又はその塩に、一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1^0及びR^1^1は同一又は異なって
、水素原子、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基
を有していてもよい、低級アルキル基又はアミノ基、若
しくは隣接したR^^1^0及びR^^1^1が互いに
結合して5乃至6員環を形成してもよい、を示す。但し
、R^^1^0及びR^^1^1は保護されていてもよ
い置換基を示す)で表される化合物、又はその塩を反応
させて、一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^5、R^6、R^7、R^8、R^9、R
^1^0、R^1^1及びYは前記の意味を有し、X^
■は陰イオンを示す)で表される化合物となし、要すれ
ば還元及び/又は保護基を除去することを特徴とする一
般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1及びR^2は同一又は異なって、水素原
子、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有して
いてもよい、低級アルキル基又はアミノ基、若しくは隣
接したR^1及びR^2が互いに結合して5乃至6員環
を形成してもよい、R^3及びR^4は同一又は異なっ
て、水素原子、水酸基又はアセトキシ基を示す)で表さ
れる化合物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な
無毒性エステルの製法。 - (3)一般式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^9は水素原子又はカルボキシル保護基、R
^1^0及びR^1^1は同一又は異なって、水素原子
、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有してい
てもよい、低級アルキル基又はアミノ基、若しくは隣接
したR^1^0及びR^1^1が互いに結合して5乃至
6員環を形成してもよい、X^■は陰イオン、YはS又
はSOを示す、但し、R^1^0及びR^1^1は同一
又は異なって、保護されていてもよい置換基を示す)で
表される化合物又はその塩を、一般式(V)▲数式、化
学式、表等があります▼ (式中、R^5及びR^6は同一又は異なって、水素原
子又は保護されていてもよい水酸基、R^7は水素原子
又はアミノ保護基を示す、R^8及びR^9は水素原子
又はカルボキシル保護基)で表されるカルボン酸、又は
その反応性誘導体によりアシル化して、一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^5、R^6、R^7、R^8、R^9、R
^1^0X^■及びYは前記の意味を有する)で表され
る化合物となし、要すれば還元及び/又は保護基を除去
することを特徴とする一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1及びR^2は同一又は異なって、水素原
子、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有して
いてもよい、低級アルキル基又はアミノ基、若しくは隣
接したR^1及びR^2が互いに結合して5乃至6員環
を形成してもよい、R^3及びR^4は同一又は異なっ
て、水素原子、水酸基又はアセトキシ基を示す)で表さ
れる化合物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な
その無毒性エステルの製法。 - (4)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1及びR^2は同一又は異なって、水素原
子、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有して
いてもよい、低級アルキル基又はアミノ基、若しくは隣
接したR^1及びR^2が互いに結合して、5乃至6員
環を形成してもよい、R^3及びR^4は同一又は異な
って、水素原子、水酸基又はアセトキシ基を示す)で表
される化合物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能
なその無毒性エステルを有効成分として含有する抗菌剤
。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61112598A JPS62270589A (ja) | 1986-05-19 | 1986-05-19 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61112598A JPS62270589A (ja) | 1986-05-19 | 1986-05-19 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62270589A true JPS62270589A (ja) | 1987-11-24 |
Family
ID=14590743
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61112598A Pending JPS62270589A (ja) | 1986-05-19 | 1986-05-19 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62270589A (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5095012A (en) * | 1990-08-23 | 1992-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
US5234920A (en) * | 1990-08-23 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
US5438052A (en) * | 1991-11-26 | 1995-08-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin derivatives |
EP0771803A1 (en) | 1995-10-17 | 1997-05-07 | KATAYAMA SEIYAKUSYO CO. Ltd. | Pyrazolo(1,5-a)pyrimidinium substituted cephem derivatives, their preparation and their use as antimicrobial agents |
WO2013051597A1 (ja) * | 2011-10-04 | 2013-04-11 | 塩野義製薬株式会社 | カテコール基を有するセフェム誘導体 |
US9809605B1 (en) | 2007-10-09 | 2017-11-07 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
-
1986
- 1986-05-19 JP JP61112598A patent/JPS62270589A/ja active Pending
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5095012A (en) * | 1990-08-23 | 1992-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
US5234920A (en) * | 1990-08-23 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
US5438052A (en) * | 1991-11-26 | 1995-08-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin derivatives |
EP0771803A1 (en) | 1995-10-17 | 1997-05-07 | KATAYAMA SEIYAKUSYO CO. Ltd. | Pyrazolo(1,5-a)pyrimidinium substituted cephem derivatives, their preparation and their use as antimicrobial agents |
US9809605B1 (en) | 2007-10-09 | 2017-11-07 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
US9862729B2 (en) | 2007-10-09 | 2018-01-09 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
US10000509B2 (en) | 2007-10-09 | 2018-06-19 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
US10239890B2 (en) | 2007-10-09 | 2019-03-26 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
WO2013051597A1 (ja) * | 2011-10-04 | 2013-04-11 | 塩野義製薬株式会社 | カテコール基を有するセフェム誘導体 |
JPWO2013051597A1 (ja) * | 2011-10-04 | 2015-03-30 | 塩野義製薬株式会社 | カテコール基を有するセフェム誘導体 |
US9290515B2 (en) | 2011-10-04 | 2016-03-22 | Shionogi & Co., Ltd | Cephem derivative having catechol group |
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