JPS62270589A - 新規セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なセファロスポリン誘導体、その製法及び
該化合物を有効成分とする抗菌剤に関するものである。

従来技術 従来、セファロスポリン核の７位側鎖に２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−置換オギシイミノアセ
］・アミド基を有する化合物は極めて多く合成され、そ
れらの記載された公開技術としては、例えば特開昭５２
−１０２２９３号、同５２−１１６４９２号、同５３−
１３７９８８号、同５４−９２９６号、同５４−１５４
７８６号、同５４−１５７５９６号、同５５−１５４９
８０＠、同５６−８６１８７号、同５７−５９８９５号
、同５７−９９５９２号、同５７−１９２３９４号及び
同５８−１７４３８７号公報などが挙げられ、ダラム陽
性菌及びシュードモナス　エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含むセファロス
ポリン耐性のダラム陰性菌に対しても活性を示し、優れ
た抗菌力と幅広い抗菌スペクトルを有することが示唆さ
れている。

発明が解決しようとする問題点 ３−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に広く使
用され有用性の高い薬剤である。

しかしながら、近年、感染症の起炎筒として耐性のダラ
ム陽性菌及び耐性のブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿菌の分
離頻度が増加の傾向にあり、これらの菌に対する抗菌力
の増強が望まれている。

問題を解決するための手段 本発明は優れた抗菌力を有する新規なセファロスポリン
誘導体を提供することを目的とし、セフェム核の３位に
置換ピリジニオメチル基を、７位に２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（α−力ルボキシー置換ベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド基を有する新規なセ
ファロスポリン誘導体について鋭意研究した結果、本発
明化合物はダラム陰性菌及びダラム陽性菌に対して強い
抗菌力を有することを見出だし本発明を完成した。

即ち、セフェム核の３位に置換ピリジニオメチル基を、
７位に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（α−カルボキシ−置換ベンジルオキシイミノ）アセト
アミド基を有する本発明化合物は文献未記載の新規化合
物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌及びダラム陰性
菌に対して、強い抗菌力を有すること、及びβ　−ラク
タマーゼに対する安定性に優れていることを見出だし本
発明を完成した。

■ 本発明は、一般式（１） （式中、Ｒ１及びＲ−は同−又は異なって、水素原子、
カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していて
もよい、低級アルキル基又はアミン基、若しくは隣接し
たＲ　及びＲ２が互いに結合して５員環乃至６員環を形
成してもよい、Ｒ３及び　Ｒは同−又は異なって水素原
子、水酸基又はアセトキシ基を示す）で表される化合物
、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能なその無毒性
エステル、その製法、及び該化合物を有効成分として含
有する抗菌剤に関する。

次に本明りＩｌ書に記載された記号及び用語について説
明する。

低級アルキル基とは、炭素数１・−〇の直鎖状又は分岐
状のアルキル基を意味する。

Ｒ１及びＲ２が低級アルキル基又はアミン基の場合、夫
々、置換基を有することができる。その置換基として、
例えば、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のアシル基、
カルボキシル基、カルバモイル基、スルホ基、ハロゲン
原子等を挙げることができる。

炭素数１〜４のアシル基とは、ホルミル基、アセチル基
、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等を意
味する。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等
を意味する。

一般式（ＩＩＩ）で表される置換基を有していてもよい
ピリジン誘導体としては、例えば、ピリジン、２．３−
シクロペンテノピリジン、３，４−シクロペンテノピリ
ジン、２．３−シクロヘキセノピリジン、３，４−シク
ロヘキセノピリジン、３−アミノピリジン、３−ホルム
アミノピリジン、３−アセ１〜アミノピリジン、２−ヒ
ドロキシメチルピリジン、３−ヒドロキシメチルピリジ
ン、４−ヒドロキシメチルピリジン、３−（２−ヒドロ
キシエヂル）ピリジン、４−（２−ヒドロキシエチル）
ピリジン、３−カルボキシピリジン、４−カルボキシピ
リジン、３−カルボキシメチルピリジンキシエチル）ピ
リジン、４−（２−カルボキシエチルピリジン、３−力
ルバモイルピリジン、４−カルバモイルピリジン、３−
カルバモイルメチルピリジン、４−カルバモイルメチル
ピリジン イルエチル）ピリジン、４−（２−カルバモイルエチル
）ピリジン、４−スルボメヂルピリジン、４−（２−ス
ルホエチル）ピリジン、３−フルオロメチルビリジン、
３−クロロメチルピリジン、３−ブロモメチルピリジン
、４−フルオロメチルピリジン、４−クロロメチルピリ
ジン、４−ブロモメチルピリジン等が挙げられ、これら
のアミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基
、スルホ基は保護されていてもよい。

Ｒ３及びＲ４は、その置換基として、同−又は異なって
、水素原子、水酸基又はアセトキシ基を意味する。その
ようなα−カルボキシ−ｃ３，４−ジ置換）ベンジル基
としては、例えば、α−カルボキシベンジル基、α−カ
ルボキシ−３−ヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ
−４−ヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−３，４
−ジヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−３−アセ
トキシベンジル基、α　−カルボキシ−４−アセトキシ
ベンジル基、α−カルボキシ−３．４−ジヒドロキシベ
ンジル基等が挙げられる。

　１３　一 本発明化合物（Ｉ）には一般式 （但し、式中、※は炭素原子が不斉炭素原子であること
を意味し、Ｒ　及びＲ　は前記の意味を有する）で表さ
れるα−カルボキシ−置換ベンジル基か不斉炭素原子を
有するため２個の光学異性体が存在するが、本発明は本
発明化合物（１）の光学異性体及びラセミ体のいずれも
包含する。

又、一般式（１）のオキシイミノ基における部分構造は
シン異性体（Ｚ配位）及びアンチ異性体（Ｅ配位）が存
在し、一般にシン異性体（Ｚ配位）が優れた抗菌活性を
示し、本明細書においてオキシイミノ基はすべてシン異
性体（Ｚ配位）である。

Ｅ／Ｚ命名法はジャーナル　オブ　ジ　アメリカン　ケ
ミカル　ソサエティ（ｊｏｕｒｎａｌ　Ｏｒ目１ｅ　Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ）
第９０巻、　５０９頁　（１９６８年）、に記述される
。

一般式（１）の化合物は常法により、その無毒性塩又は
生理的に加水分解可能なその無毒性エステルとすること
ができる。

一般式（１１の化合物の無毒性塩どしては医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、例えば、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金
属塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、プロ力
イン等の有機アミン塩、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸
、過塩素酸等の無機酸塩、酢酸、乳酸、プロピオン酸、
？レイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸
等の有機酸塩、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ｐ−
１〜ルエンスルホン酸等のスルホン酸塩、グルタミン酸
、アスパラギン酸、リジン、アルギニン等のアミノ酸塩
等が挙げられる。

一般式（■）の無毒性エステルとしては、そのカルボキ
シル基における医薬上許容される慣用的なものを意味し
、例えばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル
基等のアルカノイルオキシメチル基、１−（工ｉ−キシ
カルボニルオキシ基等のアルコキシカルボニルオキシア
ルキル基、フタリジル基、５−メチル−２−オキソ　ー
１．３−ジオキソ−ルー４−イル−メチル基等の５装置
１！ｉｌ！−２−オキソ−１、３−ジオキソ−ルー４−
イル−メチル基等が挙けられる。

次の本発明化合物の製造方法について説明する。

４２式（１）の化合物は、以下に示す製造法Ａ及び製造
法Ｂいずれかの方法で製造することができる。

製造法Ａ 一般式（ｍ （式中、Ｒ５及びＲ６は同−又は異なって、水素原子又
は保護されていてもよい水酸基、Ｒ　は水素原子又はア
ミン保護基、Ｒ　及びＲ　は水素原子又はカルボキシル
保護基、Ｘは脱離基、ＹはＳ又はＳＯを示す）で表され
る化合物、又はその塩に、一般式＜ＩＩＩ） （Ｒ１０及びＲ１１は同−又は異なって、水素原子、カ
ルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していても
よい、低級アルキル基又はアミン基、若しくは隣接した
ＲＩＯ及びＲ１１が互いに結合して５乃至６員環を形成
してもよい、を示す。但し、Ｒ１０及びＲ１１は保護さ
れていてもよい置換基を示す）で表される化合物、又は
その塩を反応させて、一般式（１１） ％式％ Ｒ　及びＹは前２の意味を有し、ＸＯは陰イオンを示す
）で表される化合物となし、要すれば還元及び／′又は
保護基を除去することにより、本発明化合物（１）を製
造することができる。

一般式（ｍのＸは脱離基を表し、具体的には、例えば、
塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、又はアセトキシ
基、カルバモイルオキシフルオロメタンスルホニルオキ
シ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が禁げられ、
特に塩素原子、臭素１京子、ヨウ素原子、アセトキシ基
が好ましい。

製造法Ｂ 一般式（ｖｒ） （式中、Ｒ　は水素原子又はカルボキシル保ｒ１基、Ｒ
１０及びＲ１１は同−又は異なって、水素原子、カルボ
キシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよい
、低級アルキル基又はアミン基、若しくは隣接したＲｌ
ｏ及びＲ１１が互いに結合して５乃至６員環を形成して
もよい、×　は陰イオン、ＹはＳ又はＳＯを示す。但し
、Ｒ１０及びＲ１１は保護されていてもよい置換基を示
す）で表される化合物、又はその塩を一般式（Ｖ） （式中、Ｒ５及びＲ６は同−又は異なって、水素原子、
又は保護されてもよい水酸基、Ｒ１は水素原子又はアミ
ノ保護基、Ｒは水素原子又はカルボキシル保護基を示す
）で表されるカルボン酸、又はその反応性誘導体により
アシル化して、一般式（Ｎ） （式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、 Ｘ○及び）ｌは前記の意味を有する）で表される化合物
となし、要すれば還元及び、／又は保護基を除去するこ
とにより、本発明化合物（１）を製造することができる
。

更には、本発明化合物のα−カルボキシ−置換ベンジル
オキシイミノ基において、そのフェニル核の置換基が水
酸基である化合物、Ｈｐち、α−カルボキシ−３−ヒド
ロキシベンジルオキシイミノ基、α−カルボキシ−４−
ヒドロキシベンジルオキシイミノ基、及びα−カルホキ
シー３，４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ基を有
する化合物を適当な条件下に選択的にアセチル化するこ
とにより、モノアセトキシ体及びジアセトキシ体、即ち
、α−カルボキシ−３−アセ］・キシベンジルオキシイ
ミノ基、α−カルボキシ−４−アセトキシベンジルオキ
シイミノ基及びα−カルボキシ−３，４−ジアセトキシ
ベンジルオキシイミノ基を有する本発明化合物を製造す
ることも可能である。

次に本発明化合物（Ｉ）の製造法Ａ及び製造法Ｂを説明
する。

製造法Ａ 一般式（ＩＩ）の化合物は一般式（■ν）の化合物と置
換ピリジン誘導体（ＩＩＩ）を塩化メチレン、クロロホ
ルム、エーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒド
ロフラン、アセｌ−ニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイド等の有機溶媒中又はこ
れらの混合溶媒中で製造することができる。

又、置換ピリジン誘導体（ＩＩＩ＞は、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、硝ｉｉ！塩、ギ酸塩、酢酸塩等の酸付
加塩を用いてもよい。この場合、反応は中和量のトリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の脱酸剤の存
在下で行う。又、要すれば置換ピリジン誘導体（ＩＩＩ
）はＮ、０−ビスｉ〜リメチルシリルアセトアミド等の
シリル化剤でシリル化して使用することもできる。

反応は一般式（ＩＶ）の化合物１モルに対して、置換ピ
リジン誘導体（ＩＩＩ）を１〜２モル使用し、反応温度
及び反応時間は０〜４０℃で、０．５〜５時間である。

又、一般式（ＩＶ）のＸがアセトキシ体である化合物と
置換ピリジン誘導体（ＩＩＩ）との反応は、水、リン酸
綴衝液、アセトン、アセＩ−二トリル、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド等の溶
媒又はこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は
中性付近で行うことが好ましく、反応温度は室温から９
０℃で、反応時間は１〜１０時間である。又、本反応は
、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物、チ
オシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等のヂオ
シアン酸塩又は］・リメチルベンジルアンモニウムブロ
マイド等の第４級アンモニウム塩存在下で行うことによ
り促進される。

基ＹがＳｏであるアンモニオ化合物（ＴＩ）はジャーナ
ル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ’　Ｏｒｇａｎｉｃ　ｃｔｌｅｍｉｓｔｒｙ　
）　３５％、２４３０頁（１９７４年）等に記載の方法
より、スルホキザイド基を還元することができる。例え
ば、基ＹがＳＯであるアンモニオ化合物（ＩＩ）は三塩
化リン又はアセチルクロライド・ヨウ化すｌ〜シリウム
により還元できることが例示できる。即ち、基ＹがＳＯ
であるアンモニオ化合物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶媒中、−４０へ・０°Ｃで三塩化リンを１〜５時間
反応させることにより還元することができる。反応は基
ＹがＳＯである化合物（ＩＩ）１モルに対して、三塩化
リン２〜６モル使用する。あるいは、基ＹがＳＯである
アンモニオ化合物（ＩＩ）をアセ１〜ン溶媒中、ヨウ化
す］−リウム又はヨウ化カリウムの存在下、−４０〜０
°Ｃでアセチルクロライドを滴下し、１〜５時間反応さ
せることによっても還元することができる。反応は基Ｙ
がＳｏである化合物（ＩＩ）１モルに対してヨウ化物３
．５〜１０モル及びアセチルクロライド１４５〜５モル
使用する。

本発明化合物（Ｉ）は、要すれば基ＹがＳである一般式
（ＩＩ）の化合物から保護基を除去することにより製造
することができる。

前記一般式におけるノ〕ルボキシル基、アミン基及び水
酸基の保護、及びその除去方法は、β　−ラクタム合成
の分野で通常使用されている保Ｉｍを適宜選択して使用
することができる。保護基の導入及び除去方法、は、例
えば、ワイレイ（Ｗｉｌｅｙ）社より１９８１年に発行
された、ティ　ダブリュー　グリーン（Ｔ、　Ｗ、　Ｇ
ｒｅｅｎｅ）箸のプロテクティブ　グループス　イン　
オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ＋１ｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ）、プレヌムブレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）
社より１９７３年に発行された、ジエイ　エフ　ダブリ
ュー　マコミイ−（Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＨｃＯｍｉｅ）著のプ
ロテクティブ　グループス　インオーガニック　ケミス
トリーン ｉｎ　０ｒ（ＩａｎｉＣＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）等に記載
されている。

カルボキシル保ｌｉｔとしては、ｔｅｒｔ−ブチル基、
２．２．２−１〜リクロロエチル基、アセ１〜キシメチ
ル基、プロピオニルオキシメチル メチル基、１−アセ］・キシエチル基、１−プロピオニ
ルオキシエチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル基、フタリジル基、ベンジル基、４−メトキシベ
ンジル基、３．４−ラメ１−キシベンジル基、４−二Ｉ
・ロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メ］・
キシフェニル）メチル基、５−メチル−２−オキソ−１
．３−ジオキソ−ルー４−イル−メチル基、トリメチル
シリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げ
られ、特にベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シ
リル基等が好ましい。

アミノ保護基としては、ｌ・リチル基、ホルミル基、ク
ロロアセチル基、１〜リフルオロアセデル基、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基、１〜リメチルシリル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。

水酸基の保護基としては、２−メトキシエトキシメチル
基、メｌーキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラ
ヒドロピラニル基、フェナシル基、イソブロビル基、ｔ
　ｅ　ｌ’　ｔ−ブチル基、ベンジル基、４−二１〜ロ
ベンジＪＶ／基、アセチル基、２，２．２−１，リクロ
ロ工１ーキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、アセトナイド、トリメチルシリル基、１ｅｒドブチ
ルジメチルシリル基等が挙げられる。

保護基の除去方法は、その保護基の種類に応じて、常用
の方法を適宜選択して行うことができる。

例えば、トリデル基、ホルミル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基、ベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
、２−メトキシエトキシメチル基等の保護基の除去は塩
酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸．ｐ
−トルエンスルホン酸等の無機酸又は有（幾酸等ででき
、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。酸として１〜リフ
ルオロ酢酸を使用する場合には、アニソールを添加する
ことにより反応は促進され、副反応も抑制される。

又、反応は水、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチ
レン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中、あるいは
これらの混合溶媒中で行うことができる。

反応温度及び反応時間は化合物（ＩＩ）及び本発明化合
物（１）の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選択
し、特に氷冷ないしは加温程度の緩和な条件で行うのが
好ましい。

製造法Ａの原料化合物（ＩＶ）は以下のようにして製造
することができる。

基ＹがＳである一般式けＶ）の化合物は、ベンズヒドリ
ル７β　−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルホキシレー１〜（例えば、特開昭５０−７６０
８９号、同５６−８６１８７号公報により合成）、７β
−アミノセファロスポラン酸又はそのエステルに一般式
（Ｖ）のカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸
ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等）を反応
させて製造することができる。

基ＹがＳＯである一般式（ｍの化合物は、基）ｌがＳで
ある一般式（ｍの化合物を塩化メチレン、塩化エチレン
、クロロホルム等の反応に関与しない有放溶媒中、氷冷
下に等モルのｍ−クロロ過安息香酸で酸化して製造する
ことができる。

ｌＸがヨウ素原子である（ＩＶ）の化合物は、基Ｘが塩
素原子である一般式（ＩＶ）の化合物をアセ１〜ン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルボルムアミド等の溶媒中、水冷又は室温
でヨウ化す］ヘリウム等のヨウ化物と反応させて製造す
ることができ、単離もしくは単１１１！ずにそのまま次
の反応に用いてもよい。

又、一般式（ｖ）の２−（２−置換アミノチアゾール−
４−イル）−２−置換オキシイミノ酢酸は特開昭５５−
１４９２８９号公報等の方法に準じて製造することがで
きる。

製造法Ｂ 一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（＼ｌＩ）の化合物
を水、アセ（・ン、ジオキサン、アセ１〜ニトリル、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、塩化
エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイド等の反応に悪影響
を与えない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で、一般式
い１）のカルボン酸又はその反応性誘導体く例えば、酸
ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等）を反応
させて製造することができる。

反応は一般式（Ｖｌ）の化合物１モルに対して、一般式
Ｈのカルボン酸又はその反応性誘導体１〜１．５モル使
用し、反応温度は一４０〜４０°Ｃである。

一般式（Ｖ）の反応性誘導体として、酸ハロゲン化物を
使用する場合、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤の
存在下に行うのが好ましい。酸ハロゲン化物形成反応は
、カルボン酸（Ｖ）１モルに対して、塩化チオニル、三
塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、
オキザリルクロライド、ホスゲン等のハロゲン化剤を１
〜１０モル、好ましくは１〜１．５モル使用し、反応温
度は一４０〜１００℃、好ましくは一２０〜２０℃で、
反応時間は数時間で完結する。

混合酸無水物形成反応は、カルボン酸（Ｖ）１モルに対
して、１〜リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の弱酸剤を１〜１
．２モルの存在下、メチルクロロホルメート、エチルク
ロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等のクロ
ル炭酸エステルを１〜１．２モル使用し、反応温度は一
４０〜２０℃、好ましくは一２０〜５°Ｃで、反応時間
は１０〜６０分間である。

活性エステル形成反応は、カルボン酸（Ｖ）１モルに対
して、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等
）又はフェノール化合物（例えば、４−二トロフェノー
ル、２．４−ジニ１〜ロフェノール、トリクロロフェノ
ール等）を１〜１．２モル及びＮ。

Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドを１〜１．４モル
使用し、反応温度は一１０〜５０℃で反応時間は０．５
〜２時間である。

又、アシル化反応において、一般式（’Ｊ”）のカルボ
ン酸を遊離酸の形で使用する場合、Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、オキシ
塩化リン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド・オキシ塩化
リン付加物等の縮合剤の存在下でも、一般式（ＩＩ）の
化合物を製造することができる。一般式（ＩＩ）から本
発明化合物（１）の製造は、前記製造法Ａに準じて行う
ことができる。

製造法Ｂの原料化合物（ｖｒ）は、アカデミツクプレス
（八ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）社より１９７２年に
発行されたＦＩＶｎｎ（フリン）著のセファロスポリン
　アンドペニシリン（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ　ａ
ｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎ）　１５１〜１７１頁及び
６７５頁、特開昭５４−１５４７８６号公報、ジャーナ
ル　オブ　オーガニック　ケミストリー＜ＪＯ−ｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ１１ｅｍｉＳｊｒＣ１
１ｅ巻、５００頁（１９６７年）等に記載の方法に準じ
て製造することかできる。

例えば、７β　−アシルアミノ　−３−ハロメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート誘導体く特開昭５８
−７２５９０、同５８−１５４５８８号公報等により合
成）又は７β　−アシルアミノセファ０スボラン酸誘導
体に、置換ピリジン誘導体（ＩＩＩ）を反応させて、一
般式（式中、Ｒ９は水素原子又はカルボキシル保護基、
Ｒ１０及びＲ１１は同−又は異なって、水素原子、カル
ボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよ
い、低級アルキル基又はアミン基、若しくは、隣接した
Ｒ１０及びＲ１１が互いに結合して５乃至６員環を形成
してもよい、Ｒ１２は水素原子又はアシル基、ＹはＳ又
はｓｏ、ｘＯは陰イオンを示す。但し、Ｒ１０及びＲ１
１は保護されていてもよい置換基を示す）で表される化
合物とし、次いで脱アシル化することにより製造するこ
とができる。

脱アシル化反応は既に当分界では公知であり、例えば五
塩化リン等によるイミノクＯル化、次いでメタノール等
によるイミノエーテル化及び加水分解からなる方法、又
はアシラーゼによる方法等がある。アシル基としては、
例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、ア
ミノアジピル基等が挙げられる。

本発明化合物（１）は、セフェム核の７位の側鎖のα−
カルボキシ躍換ベンジル部分に不斉炭素原子を有する為
、２種類の光学異性体が存在する。

ラセミ体の化合物（Ｉ＼り及び（ν）を原料として用い
る場合、本発明化合物（Ｉ）及びその前駆体（ＩＩ）は
、逆相カラムクロマトグラフィー、シリカゲルカラムク
ロマドグラフイーあるいは通常用いられる光学分割方法
により、夫々光学異性体に分離することができる。

又、光学活性な化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）を原料として
用いる場合、ラセミ化することなく、本発明化合物（Ｉ
）及びその前駆体（ＩＩ）の光学活性体を得ることがで
きる。

次に本発明化合物の種／ンの細菌に対する試験管内抗菌
活性を下記の寒天平板希釈法により測定しＩ；。ミュー
ラー　ヒントン　ブロス（ＨＵｅｌｌｅｒ　Ｈｉ−ｎｔ
ｏｎ　ｂｒｏｔｂＪ中で一夜培養した各試験菌株の一白
金耳（接種菌量：　１０６ＣＦＵ、’ｍｌ＞をミュラー
ビン１〜ン　アガー（ＨＨａｇｅｒ）に接種した。この
培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、３７℃で１６
時間培養した後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇｌ’
ｍｌ）を測定した。比較化合物としてセフオタキシム（
Ｃｅｆｏｔａｘ　ｉｍｅ）及びセフタジブイム（Ｃｅｆ
ｔａｚｉ−ｄｉｍｅ）を用いた。その結果を下記表に示
す。

本発明化合物は感受性・耐性のダラム陽性菌及びダラム
陰性菌に対して強い抗菌力を示し、特に緑膿菌を含む耐
性のダラム陰性菌に対して優れた抗菌力を示した。

従って、一般式（１）の化合物、その無毒性塩及び生理
的に加水分解可能な無毒性エステルは抗菌剤として有用
である。

本発明化合物は当分野で公知の固体又は液体の賦形剤の
担体ど混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に適
した医薬製剤の形で使用することができる。

医薬製剤としては、注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤
、錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤及び軟膏、坐剤等
の外用剤等が挙げられる。

又、これらの製剤には必要に応じて助剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等の通常使用され
る添加剤が含まれていてもよい。

添加剤としては、注射用蒸溜水、リンゲル液、グルコー
ス、しよ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、エ
チレングリコール、しょ糖、とうちろこし澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。

更には、本発明の化合物は抗菌剤として、ヒトの細菌感
染症の治療に使用することができる。投与量は患者の年
齢、性別等の状態によって異なるが、通常１日当り１〜
１００ｍ（１／ｋ（＋の範囲で使用され、１日当り５〜
３０ｍｇ／ｋｏで２〜４回に分けて投与するのが好まし
い。

次に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に説明するが
、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１ ７β−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−［（ＤＬ）−α−カルポキシレー１〜−３，４−ジヒ
ドロキシベンジルオキシイミノ１アセトアミド）−３−
（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルホ
キシレー１〜・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 （ａ）　２−［（ＤＬ）−α　−ベンズヒドリルオキシ
カルボニル−３，４−ジ（２−メトキシエトキシメトキ
シ）ベンジルオキシイミノ］−２−（２−１〜リチルア
ミノチアゾ一ルー４−イル）酢酸（シン異性体）　　４
．８７（＋（５，１９ミリモル）及びベンズヒドリル７
β　−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルホキシレー１〜２．３４（］（５，６４ミ！Ｊ　モ
ル）　ヲ塩化メチレン９ｏＩＩ１１ニ溶解し、０℃でＮ
、Ｎ−ジメチルアニリン３．２ｍ１（２５，４ミリモル
）及びオキシ塩化リン０．６３ｍ　ｌ　（６，７７ミリ
モル）を滴下し、１時間撹拌する。反応液をＮ−塩酸中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、有機層をＮ−水酸
化すトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄する。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留
去して、ベンズヒドリル７β−（２−［（叶）−α−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−３，４−ジ（２−メト
キシエトキシメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ１〜
アミド）−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシ１ノート（シン異性体）を得、精製することなく
次の反応に用いる。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＨ３Ｏ−６６）δ：　　３．２０（３Ｈ
，ｓ）、３．２１（３Ｈ。

ｓ）、　３．４０（ＯＨ，ｍ）、　３．６８（４ｔｌ、
　ｍ）、　４．４２　（２Ｈ，ｍ）、　５．１５（２Ｎ
、ｍ）、５．２５（２Ｎ、ｍ）、５．６６（１Ｎ、ｂｒ
　ｓ）、６．７４（ＩＨ。

３）、６．８２（１Ｈ，Ｓ）、６．９５（Ｉｌｌ、　Ｓ
）、　７．０−７．８（３８１１，１１１）ｆｂ）上記
反応（ａ）で１ｑた残漬をアセ１〜ン１４０１１＋１に
溶解し、ヨウ化す１〜リウム１．６８ｏ（１１２ミリモ
ル）を加え、空温で３０分間攪拌する。反応液を１０％
ヂオ硫酸すトリウム水）容液中に注き゛、酢酸エチルで
抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄する。抽出液は無水硫
酸すトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、残
渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、粗ベンズヒド
リル７β−（２−［（ＯＬ）−α　−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−３，４−ジ（２−メトキシエトキシメ
トキシ）ベンジルオキシイミノ］−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセ（ヘアミド）−３−
ヨード′メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー１
〜（シン異姓体）７４０り［上記反応（ａ）からの収率
１００％］を得る。

＼〜ＩＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６）　（１：３．２０（３Ｈ，
Ｓ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）３．４２（６１１，ｍ）、
３．７０（４１１，ｌ１ｌ）、４．４０（２Ｈ，Ｔｉ１
１．５．１８（３Ｈ、ｎｌ）、５．２６（２ｔ１．ｍ）
、５．７０（ＩＨ，ｔ＋ｒ　ｓ）、５．７２（ＩＨ，ｍ
１６．７８Ｃ１ｔ１．ｓ）、６８２（１１ｂｒ　ｓ）、
６．９４（廿１：＋ｒｓ）、７．００−７．８０　（３
８Ｈ，ｍ）、８．８５（ＩＨ，ｌ］Ｉ’　ｓ）、９．６
２（１Ｎ。

ｍ）　　　　　　　　　３３　− （・３）上記反応（１））で得た化合物１．３０（１（
０，９６ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
３ｍ１に溶解し、ピリジン０．４３［１１１（５，０６
ミリモル）を加え、！温にて６時間放置する。

減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲｊしカラムクロ
マトグラフィーに付し、溶出画分（２％メタノール・塩
化メチレン）を濃縮して、ベンズヒドリル７、’３４２
−［（ＤＬ）−α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
３，４−ジ（２−メｉ・キシエトキシメトキシベンジル
オキシイミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセ１〜アミド）−３−（１−ピリジニオ
メチル）−３−セフェム−４−カルホキシレーＩ・・ヨ
ード塩（シン異性体）　６７８ｆｆ［＋（収率４９．２
％）を泡状物として得る。

Ｎへ、４Ｒ　（叶ＳＯ−　　ｄ　６　）　　δ　：３．
　１７（３ｔイ，　Ｓ）、　３．　２０（３Ｎ，　Ｓ！
、３．４０（６Ｈ，ｍ）　３．７０（４Ｈ．ｍ）、５．
ＯＯ−５．９０（４．Ｈ．Ｉｌｌ！６、　７０−７．　
８０（３１Ｎ，　ｍ）、　８．　１０（２Ｈ．　ｍ）、
　８．　５８（ＩＨ，　ｍ）。

８、　８８（２Ｈ，　ｎ＋） （ｄ）上記反応（Ｃ）で得た化合物６７８ｍｏ（０．　
４７ミＩＪ　−Ｅル）を塩化メチレン３．５ｍｌとアニ
ソール０．７ｍｌに溶解し、水冷下にトリフルオロ酸ｐ
２　３．５１１ｉ１を加え、１時間撹拌する。減圧下に
溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、沈澱物を濾取し
、乾燥する。この沈澱物を水に懸濁し、飽和重曹水でｐ
ｔ１６．５に調整した後、ＯＤＳカラムクロマトグラフ
ィー（ＬＣ−Ｓ。

ｌｂ）に付し、５％メタノール・水で溶出し、濃縮、凍
結乾燥して、標記化合物１５５ｎｌＯ（収率５０％）を
得る。

＼４　Ｐ　：１５０’Ｃ（分解） Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　Ｃｍ−’：３４１０，１７６５．
１６１ＯＮ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＦ　３　ＣＯＯＨ　）δ：
２．８５（１Ｎ，ｎｌ）、３．３０（１８．１１）５、
００（ＩＨ，ｎｌ）、５．０３（ＩＮ，１１１）、５．
２３−５．７２（３Ｈ，Ｉｌｌ）６、３５−６．８Ｏｆ
３ｔｌ，ＤＩ）、６．９０（０．５Ｈ，Ｓ　）、６．９
２（０．５Ｈ。

ｓ）、７．６０（２ｔ（、ｍ）、８．０５（ＩＨ，ｍ）
８．４２（２Ｈ．ｎｌ）実施例２ ７β−ｆ’）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−［（ＤＬ）−〇　−カルホキシレー１〜ペンジルオ
キシイミノコアセＩ〜アミド）−３−（１−ピリジニオ
メチル）−３−セフェム−４−カルホキシレー１へ・す
トリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−（２−［（０１）−α　−ペンズ
ヒドリルオキシ力ルポニルベンジルオキシイミノ二−２
−（２−１−リチルアミノチアゾールー４ーイル）アセ
トアミド）−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルホキシレー１〜（シン異性体＞　５４０ｍａ（０．　
４フロミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
ｍｌに溶解し、ヨウ化すトリウム３５９ｍｇを加え、５
０分間撹拌する。反応液にピリジン０．　０４６ｍ　ｌ
　（０．　５７ミリモル）を加え、実施例１の（Ｃ）及
び（ｄ）と同様の操作を行い、標記化合物１　１　０ｍ
ａ　（収率３７．２％）を得る。

ＭＰ：１５０℃（分解） Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　Ｃｍ−１：３４００．　１７７０
，　１６１０，　１５４０．　１３９０＼Ｍ　Ｒ　（Ｄ
，　０）ｃｙ　：３．３５（２ｔ（、ｂｒ　ｓ）、５．
０２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）５、２５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、
５．６６（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、　５．７５（ＩＨ
。

ｄ，Ｊ　＝４Ｈｚ）、６．７８（０．５Ｈ　、ｓ）、６
．８０（０．５Ｈ．ｓ）。

７、１８（５ｆｔ．ｍ）、　７．４５（２Ｈ，ｍ）、８
．１０（２Ｈ，ｍ）、８．５０（ＩＨ．ｍ） 実施例３ ７　、３−（’ｌ−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ｒ（ＤＬ）−α−カルホキシレー１〜　−３，
４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ１アセトアミド
Ｅ３−（９．３−シクロペンテノ　−１−ピリジニオメ
チル）−３−セフェム−４−カルホキシレー］・・すＩ
・リウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７Ｂ　−（２−［（ＯＬ）−α−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−３．４−ジ（２−メ１〜キ
シエトキシメトキシ）ベンジルオキシイミノ＞２−＜２
−＋ーリチルアミノチアゾールー４ーイル）アセトアミ
ド）−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）　７００ｍｇ（０．４９ミリモ
ル）及び２。

３−シクロペンテノピリジン０．２１ｍｌ（１．８０ミ
リモル）を甲いて、実施例１の（Ｃ）及び（ｄ）と同様
の操作を行い、標記化合物５８ｍ（］　（収率１７４％
）を得る。

＼４Ｐ：１８０℃（分解） Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　ｃｎｌ−１：３４３０．　１７７
０．　１’ｉ２０＼〜’Ｉ　Ｒ　（Ｄ２０）σ：２．０
０（２Ｈ，ｍ）、２．７０　−３．３０（６Ｈ，ｍ）４
、７０−５．８０（５Ｈ．ｍ）、６．４０−６．８０（
３Ｎ，ｍ）、６．９０（ＩＨ。

ｂｒ　ｓ）、　７．３０（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．８０（Ｉ
Ｈ，ｍ）、８．００（ＩＨ，ｍｌ実施例４ ７．３４２−（２−アミノチアゾール−４〜イル）−２
−（α　−カルホキシレー１−−３．４−ジヒドロキシ
ベンジルオキシイミノ）アセｉ・アミド］−３−（４−
カルバモイル−１−ピリジニオメチル）−３−セフェム
−４−力ルボキシレート・す］・リウム塩（ジアステレ
オマーＡ及びＢ、シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−（２−［（１）い−α　−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−３，４−ジ（２−メトキシ
エトキシメトキシ リチルアミノチアゾール−４−イル）アセ１ヘアミド）
−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）　７００ｍｃｌ（０．４９ミリモル
）及び４−カルバモイルピリジン２１０ｍｇ　（１　、
　７２ミリモル）を用いて実施例１の（Ｃ）及び（ｄ）
と同様の操作を行い、ＯＤＳカラムクロマ１〜グラフィ
ーにおいて、ジアステレオマ＝Ａを水、ジアステレオマ
ーＢを５％アセトニトリル・水で溶出して、それぞれ６
７ｍｇ（収率３３％）及び８８ｍｇ　（収率３５．２％
）を得る。

高速液体クロマトグラフィー分析 カラム：ＯＤＳ口’ＭＣ−ＰＡＣに　八Ｈ−３１２）　
　　６ｘ　Ｔ５０１１１ｎｌ移動相，　３０％Ｍｅ０１
１−０．００１）Ｉ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅ
ｒ（１）Ｈ　　３．０） 流速：１ｍ１．−’ｍｉｎ 検出゛υＶ　２５４１［ｍ ジアステレオマー、へ；３．２分 ジアステレオマーＢ：３．６分 ジアステレオマーＡ ＭＰ：１４４℃（分解） Ｉ　Ｒ　（ＫＢＩ’）　Ｃｎｌ”　：３３ＣｉＯ．　１
７７０．　１６３０＼ＭＲ　（ＣＦ，ｌＣｏｏ旧σ：２
．８５（ＩＮ，ｍ）、　３．３２　（１８。

ｍ）、４．８５　（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．０２
（ＩＨ，ｍ）、５．３３（ＩＨ。

ｓ）、５．６０（ＩＨ．１１１）、５．６５（ＩＨ．ｍ
ｌ．６．５６（３Ｈ，ｍ）、６．８６＜　ＩＨ．ｓ）、
７．４４（２ｔｌ，ｍ）、８．０８（２Ｈ，ｄｌ＝７ｔ
（ｚ）、８、６０（２Ｈ，　ｄ．　Ｊ＝７Ｈｚ） ジアステレオマーＢ ＭＰ：１５５℃（分解） Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　ＣＩ！＋’　：３４３０，　１７
７０．　１６２０＼〜１Ｒ　（ＣＦ，ＩＣＯＯ旧σ：２
．８６（ＩＨ．ｍ）、　３．３０　（ＩＨ。

ｍ）、４．８０　　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ）、５．０
０（ＩＨ．ｍｉ．５．３５（１Ｎ　、３）、５．６０（
１Ｎ，ｍ）、５．６２（ＩＨ．ｍ）、６．５２（３Ｈ，
ｍ）、６、　９０（ＩＨ，　ｓ） 実施例５ ７；３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（α−カルボキシレート−３．４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−＜４−カル
ホキシレー１−ー１ーピリジニオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（ジアステ
レオマーＡ及びＢ、シン異性体）の製造ベンズヒドリル
７Ｂ　−（２−［（ＯＬ）−α−ベンズごドリルオキシ
カルボニル−３，４−ジ（２−メトキシエトキシメトキ
シ）ベンジルオキシイミノ２　−２−＜２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセ１〜アミド）−３−ヨ
ードメチル−３−セフェム−４−カルホキシレー（−（
シン異性体）　７００ｍ（］（０．４９ミリモル）及び
イソニコチン酸ベンズヒドリル５００ｍ（１（１．７３
ミリモル）を用いて実施例１の（Ｃ）及び（ｄ）と同様
の操作を行い、ＯＤＳカラムクロマＩ−グラフィーにお
いて、ジアステレオマーＡを水、ジアステレオマーＢを
５％アセトニトリル・水で溶出して、それぞれ７９「；
ｇ（収率２２．７％）及び３１ｍｌｌ　（収率８．５％
）を得る、高速液体クロマｌルブラフィー分析 カラム：ＯＤＳ（ＹＨＣ−ＰＡＣＫ　ＡＨ−３１２）　
　６ｘ　１５０１１１１１１移動相：３０％ＨｅＯｌｌ
−０．ＯＯＩＨ　ｐＨｏｓｐｈａｔｅ　ｔＪｕｆｆｅｒ
（ｐＨ３．０） 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ　２５４ｎｍ ジアステレオマーＡ：３．２分 ジアステレオマーＢ“３．５分 ジアステレオマー、へ ＼４Ｐ：１６０℃（分解） Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ　）　Ｃｍ−’：３３４０，　１７７
０．　１６３０＼＼Ａ　Ｒ　（　ＣＦ．、ＣＯＯ旧σ：
２．９０（１ｔ１．　ｍｌ．　３．　３５ｔ１１１す１
）、４．８６　　（ｉｌｌ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．０
５（ＩＨ．ｍ）、５．０６（１ｔｌ，ｓ）、　５．　７
０（ＩＨ．　ｍｌ．　５．　７２（ＩＨ，　ｍｌ，　６
．　６２（３Ｈ．　ｍ）。

６、８８（ＩＨ．Ｓ）、　８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
Ｈｚ）、　８．７５（２Ｈ，ｄＪ・６Ｈｚ） ジアステレオマーＢ ＼４Ｐ：１７０℃（分解） Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　Ｃｌｌｌ−’：３４２０，　１７
７０．　１６２０＼　Ｍ　Ｒ（ＣＦ、、　　Ｃ００Ｎ＞
　　（７：２．９９（１Ｎ、ｌ１ｌ）、　　３．３０　
　（ＩＨ。

ｌ１ｌ）、４．８２　（１ｆ（、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５
．００（ＩＨ，ｍ）、５．３６（ＩＨ。

Ｓ）、　５．５８（ＩＨ，ｍ）、　５．７０（ＩＨ，１
１１）、　６．５４（３Ｈ，ｍ）。

６．８８（ＩＨ，ｓ）、　　８．１６（２Ｎ、ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、８．６５（２Ｈ，ｄＪ＝６Ｈｚ） 実施例６ ７５−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（α　−カルホキシレーｈ　　−３，４−ジヒドロキ
シベンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−
スルホネートメチル−１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（レア
ステレオマ−Ａ及びＢ、シン異性体）の製造（ａ）ヘン
スＬ：　ｈ”）　）Ｌｉ　７；３−（２−［（Ｄｌｊ−
α−ペン：７：ヒドリルオキシカルボニルー３．４−ジ
〈２−メ１〜キシ工］−キシメｉ・キシ）ペンジルオキ
シイミノニ、、、２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−ヨードメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート−１−オキサイド（シ
ン異性体）　５００ｍｇ（３２６ミリモル）をＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、４−ピリジルメ
タンスルホン酸カリウム塩７８０ｎＩＯ（３，２６ミリ
モル）を加え、字部にて５時間放置する。減圧下に溶媒
を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、溶出画分（２０％メタノール・塩化メチレン）を
濃縮して、ベンズヒドリル７β−（２−［（ＤＬ）−α
　−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３，４−ジ（２
−メ］〜キシエ１ヘギシメ１−キシ）ベンジルオキシイ
ミノ：　−２−（２１−リチルアミノチアゾールー４−
イル）アセトアミド）−３−（４−スルホネートメヂル
ー１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート　−１−オキサイド（シン異性体＞　４６７
ｍｇ（収率８８．９％）を泡状物として得る。

＼〜ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１６（３Ｈ，Ｓ）
、　３．１８（３Ｈ，Ｓ）Ｓ、４２ｆ６Ｈ，ｍ）、３．
７０（４Ｈ，ｍ）、４．１０（２Ｈ，１１ｒ　　Ｓ）。

５、００−５．４０（６Ｈ，１１１１，５，５０（１ｔ
ｌ、　ｍ）、　５．７２（１Ｎ、　Ｓ）。

Ｇ、０Ｏ（ＩＨ，ｍ）、６．８０−７．８０　（３１Ｈ
，ｍ）、８．０２（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、８．７０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ！（ｂ
’ｒ上記反応（ａ）で冑たＩＬ合物４＜ｉ７ｍｊ）　（
０，３１ミリモル）をＮ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド４．０１１１１に溶解し、−４０’Ｃで三塩化リン０
．１０４ｍ１（１，２４ミリモル）を加える。反応溶液
を−２０〜−４０℃で４時間撹拌した後、氷水中に注ぎ
、沈澱物を液収する。この沈澱物を塩化メチレンに溶解
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を
留去して、ベンズヒドリル７β−（２−［（ＤＬ）−α
　−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３，４−ジ（２
−メトキシエトキシメ１〜キシ）ベンジルオキシイミノ
Ｅ　−２−（２−１〜リチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセｌルアミド）−３−（４−スルホネートメチル
−１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）４３７１１１（１（収率９４
，６％）を得、精製することなく次の反応に用いる。

（Ｃ）上記反ｉ　（ｂ　）で得た化合物４３７ｍｇ　（
０，２９ミリモル）を実施例１の（ｄ）と同様の操作を
行い、ＯＤＳカラムクロマ１へグラフィーにおいて、水
で溶出し、ジアステレオマーＡ及びＢを、それぞれ４７
ｍａ　（収率２１％）及び７０１Ｉ１ｇ（収率３１％）
を得る。

高速液体クロマ］・グラフィー分析 カラム：０ＤＳ（ＹＨＣ−ＰＡＣＫ　Ａ）Ｉ−３１２）
　　６ｘ　１５０ｍｍ移動相、３０％Ｈｅ０Ｈ−０，０
０１８Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆ’ｆｅｒ（ｐＨ３，
０） 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ　２５４ｎｍ ジアステレオマーＡ：３．Ｏ分 ジアステレオマーＢ：３．２分 ジアステレオマーＡ ＭＰ：１５０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：３４３０．１７７０．
１６１５＼Ｍ　Ｒ（ＣＦ、１ＣＯＯｔｌ）　ａ　：２．
８３（廿、ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）。

３．２３　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．２
８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

４、８０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２）、　４．９０（１
Ｈ，ｍ）、　５．３３（ＩＨ，Ｓ）。

５．６０（２ｔ１．ｍ）、６．４２（２Ｎ、ｍ）、６．
６３（１ｆ１．１１ｒ　ｓ）、６．９０（ＩＨ，ｓ）、
７．７２（２１１，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、８．３３（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）ジアステレオマ＝Ｂ ＭＰ：１６０℃（分解） １Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ　　：３４３０，１７７０．１６１
５＼Ｍ　Ｒ（ＣＦ、ｌＣＯ叶）（１：２．９０（ＩＨ，
ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）。

３．２０（１Ｎ、ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．２
９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）４、８０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈ
２）、　４．９０（ＩＨ，１ｔｌ）、　５．３６（ＩＨ
，Ｓ）。

５．５８（２Ｈ，ｍ）、６．４６（２Ｈ，ｎｌ）、６．
６０（ＩＨ，ｂｒ　Ｓ）。

６．９３（ＩＨ，ｓ）、７．８０（２Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、８．３８（２Ｈ。

ｂｒ　ｄｌ＝６Ｈｚ） 実施例７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（α−カルボキシレート−３，４−ジヒドロキシベン
ジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−［４−（２−
スルホネートエチル）−１−ピリジニオメチル］−３−
セフェム−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（ジ
アステレオマーＡ及びＢ、シン異性体）の製造ベンズヒ
ドリル７β−（２−（（ＯＬ）−α−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−３，４−ジ（２−メトキシエトキシメ
トキシ）ベンジルオキシイミノ］　−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−
ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−
１−オキサイド（シン異性体＞　５００ｍｇ（３，３４
ミリモル）及び２−（４−ピリジル）エタンスホン酸カ
リウム塩３４０　ｍ（］　（１，７１ミリモル）を用い
て実施例６の（ａ）　、（ｂ）及び（Ｃ）と同様の操作
を行い、ジアステレオマーＡ及びＢを、それぞれ７７ｍ
ａ　（収率２８．２％）及び４２ｍｇ（収率１５．９％
）を１ｑる。

高速液体クロマトグラフィー分析 カラム：ＯＤＳ（ＹＭＣ−ＰＡＣＫ　ＡＨ−３１２）　
　６ｘ　１５０ｍｍ移動相；３０％ＭｅＯＨ−０，００
１ＨＰｂｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｙｅｒ（ｐＨ３，０） 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ　２５４ｎｍ ジアステレオマーＡ：３．１分 ジアステレオマーＢ：３．４分 ジアステレオマーＡ ＭＰ：１５５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　Ｃｍ−１：３４３０．１７７０．１
６２ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＦ、ＩＣ０ＯＮ）　ａ　：２．８
６（ＩＨ，ｍ）、３．１８（４Ｈ，ｎ＋）３、４２　（
ＩＨ，ｍ）、　４．８２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２）
、　４．８８（ＩＨ，ｍ）。

５、３３（ＩＨ，Ｓ）、　５．５６（ＩＨ，ｍ）、　５
．６８（１Ｎ、　ｍ）　、　６．５８（３Ｈ，ｍ）、６
．８６（ＩＨ，ｓ）、　７．５８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２） ジアステレオマーＢ ＭＰ　：１７０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：３４３０．１７７０．１
６２ＯＮＭＲ（ＣＦ、　ＣＯ叶）　ａ　：２．７０−３
．６０（６Ｈ，ｍ）、４．８０−５．００（２Ｈ，ｍ）
、５．３８（ＩＨ，ｓ）、　　５．４０−５．８０（２
Ｈ，ｍ）６、５８（３Ｈ，ｌ１ｌ）、　６．８９（ＩＨ
，Ｓ）、　７．５９（２Ｈ，ｍ）、８．２０（２Ｈ，ｍ
） 実施例８ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（α−カルボキシレート−３，４−ジヒドロキシベン
ジルオキシイミノ）アセトアミド］−３（３−アミノ−
１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・ジナトリウム塩（ジアステレオマーＡ及びＢ
１シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−（２−［（ＤＬ）−α　−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−３，４−ジ（２−メトキシ
エトキシメトキシ）ベンジルオキシイミノ］　−２−（
２−トリチルアミンチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド）−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルホキ
シレー１〜−１−オキサイド（シン異性体＞　７００１
１１！１１（０，４８ミリモル）及び３−トリチルアミ
ノピリジン４７０ｍｇ（１，４５ミリモル）を用いて実
施例６の（ａ）　、（ｂ）及び（Ｃ）と同様の操作を行
い、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーにおいて、ジアス
テレオマーＡを５％メタノール・水、ジアステレオマー
Ｂを１０％メタノール・水で溶出して、それぞれ４４ｍ
ｇ　（収率１３％）及び５４ｍｇ（収率１６，７％）を
得る。

高速液体クロマトグラフィー分析 カラム：０ＤＳ（ＹＨＣ−ＰＡＣＫ　ＡＭ−３１２）　
　６ｘ　１５０ｍｍ移動相；３０％Ｈｅ叶−〇、００１
ＨＰｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ３，０） 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 検出；ＵＶ　２５４ｎｍ ジアステレオマーＡ：４．８分 ジアステレオマーＢ：９．２分 ジアステレオマーＡ 〜４Ｐ：１６０℃（分解） ｒ　Ｒ（ＫＢｒ　）　Ｃｍ−’　：３４３０．１７７０
．１６１ＯＮＭ　Ｒ（ＣＦ、　Ｃ００Ｎ）　ａ　：２．
７０−３．６０（２Ｈ，ｍ）、４．８０（１Ｎ、ｍ）、
４．８３（１Ｎ、ｍ）、５．３８（１１１，ｓ）、５．
４０−５．９０（２Ｈ，ｍ）、６．５０（２Ｈ，ｍ）、
６．６７（１Ｎ、ｂｒ　ｓ）、６．８８（ＩＨ。

ｓ）、７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．６０（ＩＨ，ｍ）、
７．８０（１ｔｌ、ｍ）ジアステレオマーＢ Ｍ　Ｐ　：１７５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２０．１７７０．１６
１ＯＮ　Ｍ　Ｒ＜　ＣＦ３ＣＯ０Ｈ）　（１：２．７０
−３．４０（２Ｈ，ｍ）、４．７８＜ｔＨ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、　　４．８０（１Ｎ、ｍ）、５．３０（１８，
ｓ）、５．４０−５．９０　　（２Ｎ、ｍ）、６．４６
（２Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｎ、ｂｒ　　ｓ）。

６．９３（ＩＨ，ｓ）、７．２５［２Ｈ，ｍ）、　　７
．７０（１１１，ｍ）、８．０８（ＩＨ，ｍ） 実施例９ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（α−カルポキシレー１−−３．４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミドＦ３−（３−ホルミ
ルアミノ　−１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート・ナトリウム塩（ジアステレオマ
ーＡ及びＢ１シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−（２−［（ＯＬ）−α−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル− キシメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−
３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルホキシレー
１〜−１−オキサイド（シン異性体）　７００ｍｇ（　
０．４８ミリモル）及び３−ホルミルアミノピリジン１
７７ｍｇ（１４４５ミリモル）を用いて実施例６の（ａ
）　、（ｂ）及び（Ｃ）と同様の操作を行い、ＯＤＳカ
ラムクロマトグラフィーにおいて、ジアステレオマーＡ
を５％メタノール・水、ジアステレオマーＢを１０％メ
タノール・水で溶出して、それぞれ４９ｍｇ（収率１４
．　ｓ％）及び５３ｍｏ　（収率１５．４％）を得る。

高速液体クロマトグラフィー分析 カラム：ＯＤＳ（ＹＨＣ−ＰＡＣＫ　ＡＨ−３１２）　
　６ｘ　１５０ｍｍ移動相：３０％Ｈｅ叶−０．００１
）Ｉ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ　３．
０） 流速：１ｍｌ／ｌｌ＋ｉｎ 検出：ＵＶ　２５４ｎｍ ジアステレオマーＡ　：４．６分 ジアステレオマーＢ：８．２分 ジアステレオマーＡ 〜／ＩＰ：１６５℃（分解） Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　Ｃｌｌｌ−’　：３４３０，　１
７７０．　１６１ＯＮ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＦ，　ＣＯＯ旧
ａ　：２．９０（１Ｎ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）。

３、３２（ＩＨ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．８６
（１Ｎ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）４、９７（ＩＨ，ｍ）、５．
３５（ＩＨ，Ｓ）、５．５０−　５．８０（２Ｈ，ｍ）
６、４８（２Ｈ，ｍ）、６．６６（１Ｎ，ｂｒ　ｓ）、
６．８７（１Ｎ，ｓ）、７．６０（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝６
及び１０Ｈｚ）、　７．　９０−８．　３０（３Ｎ，　
ｍ）　。

９、３０（ＩＨ，　ｂｒ，　ｓ） ジアステレオマーＢ Ｍ　ｐ　：１６０℃（分解） Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　ｃｍ’：３４４０．　１７７０．
　１６１ＯＮ　Ｍ　Ｒ　（ＣＦ３ＣＯ０Ｈ）σ：２．９
０（１８，ｎ＋）、　３．３０（ＩＨ，ｍ）、４．８２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．９８（ＩＨ，ｍ）、　
５．３４（ＩＨ，ｓ）、５．５０−５．８０（２Ｎ，ｍ
）、　６．４８（２Ｈ，ｍ）、６．６２（ＩＨ，ｂｒｓ
）、　６．　９０（ＩＨ，　ｓ）、　７．　６０（ＩＨ
，　ｍ）、　７．　９０−８．　４０（３Ｈ，　ｍ）、
９．２５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） 及１と１里 本発明化合物は文献末記載の新規化合物であり、特に感
受性・耐性のダラム陽性菌及びダラム陰性菌に対して優
れた抗菌力を有し、特に緑膿菌を含む耐性のダラム陰性
菌に対して強い抗菌力を有すること及びβーラクタマー
ゼに対する安定性に優れているため、抗菌剤として有効
である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なって、水素原
   子、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有して
   いてもよい、低級アルキル基又はアミノ基、若しくは隣
   接したＲ＾１及びＲ＾２が互いに結合して５乃至６員環
   を形成してもよい、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なっ
   て、水素原子、水酸基又はアセトキシ基を示す）で表さ
   れる化合物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な
   その無毒性エステル。
2. （２）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５及びＲ＾６は同一又は異なって、水素原
   子又は保護されていてもよい水酸基、Ｒ＾７は水素原子
   又はアミノ保護基、Ｘは脱離基、Ｒ＾８及びＲ＾９は水
   素原子又はカルボキシル保護基、ＹはＳ又はＳＯを示す
   ）で表される化合物、又はその塩に、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は同一又は異なって
   、水素原子、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基
   を有していてもよい、低級アルキル基又はアミノ基、若
   しくは隣接したＲ＾＾１＾０及びＲ＾＾１＾１が互いに
   結合して５乃至６員環を形成してもよい、を示す。但し
   、Ｒ＾＾１＾０及びＲ＾＾１＾１は保護されていてもよ
   い置換基を示す）で表される化合物、又はその塩を反応
   させて、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ
   ＾１＾０、Ｒ＾１＾１及びＹは前記の意味を有し、Ｘ＾
   ■は陰イオンを示す）で表される化合物となし、要すれ
   ば還元及び／又は保護基を除去することを特徴とする一
   般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なって、水素原
   子、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有して
   いてもよい、低級アルキル基又はアミノ基、若しくは隣
   接したＲ＾１及びＲ＾２が互いに結合して５乃至６員環
   を形成してもよい、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なっ
   て、水素原子、水酸基又はアセトキシ基を示す）で表さ
   れる化合物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な
   無毒性エステルの製法。
3. （３）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾９は水素原子又はカルボキシル保護基、Ｒ
   ＾１＾０及びＲ＾１＾１は同一又は異なって、水素原子
   、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有してい
   てもよい、低級アルキル基又はアミノ基、若しくは隣接
   したＲ＾１＾０及びＲ＾１＾１が互いに結合して５乃至
   ６員環を形成してもよい、Ｘ＾■は陰イオン、ＹはＳ又
   はＳＯを示す、但し、Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は同一
   又は異なって、保護されていてもよい置換基を示す）で
   表される化合物又はその塩を、一般式（Ｖ）▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５及びＲ＾６は同一又は異なって、水素原
   子又は保護されていてもよい水酸基、Ｒ＾７は水素原子
   又はアミノ保護基を示す、Ｒ＾８及びＲ＾９は水素原子
   又はカルボキシル保護基）で表されるカルボン酸、又は
   その反応性誘導体によりアシル化して、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ
   ＾１＾０Ｘ＾■及びＹは前記の意味を有する）で表され
   る化合物となし、要すれば還元及び／又は保護基を除去
   することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なって、水素原
   子、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有して
   いてもよい、低級アルキル基又はアミノ基、若しくは隣
   接したＲ＾１及びＲ＾２が互いに結合して５乃至６員環
   を形成してもよい、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なっ
   て、水素原子、水酸基又はアセトキシ基を示す）で表さ
   れる化合物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な
   その無毒性エステルの製法。
4. （４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なって、水素原
   子、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有して
   いてもよい、低級アルキル基又はアミノ基、若しくは隣
   接したＲ＾１及びＲ＾２が互いに結合して、５乃至６員
   環を形成してもよい、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異な
   って、水素原子、水酸基又はアセトキシ基を示す）で表
   される化合物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能
   なその無毒性エステルを有効成分として含有する抗菌剤
   。