PL178361B1 - Sposób wytwarzania pentahydrafu ceftazydymu - Google Patents

Abstract

. Sposób wytwarzania pentahydratu ceftazydymu o wzorze 1 w reakcji estru kwasu (Z)-2-(2-aminotia- zol-4-ilo)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)octowego z J-amino-S-pirydyniometylo-S-eefemo-ą-karboksyla- nem, znamienny tym, że ester N-hydroksyimidowy kwasu (Zj-^-U-aminotiazoM-iloj^-U-karboksyprop- -2-oksyimino)octowego o wzorze 2, w którym A i B oz ­ naczają atom wodoru lub wiązanie albo A i B tworzą razem z atomami węgla, do których sąprzyłączone pier ­ ścień benzenowy, poddaje się reakcji z 7-amino-3-pi- rydyniometylo-S-cefemo-t-karboksylancm o wzorze 3 lub jego solą, takąjak dihydrat dichlorowodorku, prowa ­ dzonej w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego, ta ­ kiego jak acetonitryl, N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, lub ich mieszaniny, z wodą, w obecności akceptora kwasu, w temperaturze obniżonej lub zbliżonej do pokojowej, od -10°C do 30°C, korzystnie w temperaturze 10-25°C, po czym mieszaninę reakcyjną oczyszcza się na kolumnie jonitowej, zawierającej kationową żywicę jonowy- mieirną, lub makrosiateczkową żywicę nie zawierającą grup funkcyjnych i wyodrębnia otrzymany docelowy związek o wzorze 1.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pentahydratu ceftazydymu, antybiotyku z grupy półsyntetycznych cefalosporyn o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego.

Ceftazydym jest międzynarodową nazwą rodzajową (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-pirydyniometylo-3-cefemo-4-karboksylanu, związku o wzorze 1. Krystaliczny pentahydrat ceftazydymu jest szeroko stosowany w postaci preparatów iniekcyjnych.

Metody wytwarzania ceftazydymu orazjego soli i solwatów sąopisane m. in. w opisach patentowych St. Zjed. Am. nr 4.258.041 i nr 4.329.453 oraz w europejskim opisie patentowym nr 377.987.

We wszystkich wspomnianych powyżej sposobach stosuje się N-acylowanie 7-amino-3-pirydyniometylo-3-cefemo-4-karboksylanu za pomocą funkcjonalnej pochodnej kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)octowego z ochronioną grupą karboksylową i, korzystnie, także z ochronioną grupą aminową.

Zgodnie ze znanymi sposobami, po przeprowadzeniu N-acylowania usuwa się grupę chroniącą grupę karboksylową!, jeśli jest obecna, grupę chroniącą grupę aminową. Ponadto, po usu178 361 nięciu grup ochronnych produkt finalny ma postać soli lub solwatu z rozpuszczalnikiem organicznym i trzeba go przekształcać w pentahydrat.

W cytowanym uprzednio europejskim opisie patentowym omówiono wysokie koszty materiałów wyjściowych oraz potrzebę poszukiwania ulepszonych sposobów acylowania w pozycji 7 pochodnej kwasu 7-aminocefalosporanowego.

W polskim opisie patentowym nr 165 404, dotyczącym wytwarzania związków β-laktamowych, a praktycznie wyłącznie monobaktamów, wspomniano wprawdzie o możliwości wytwarzania ceftazydymu w procesie acylowania kwasu 7-amino-3- pirydyniometylo- 3-cefemo4-karboksylowego estrem o podanym wzorze ogólnym, w którym mieści się między innymi ester N-hydroksyftalimidowy kwasu (Z)-2-(2-ammotiazol-4-ilo)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)octowego, w obecności zasady dla utrzymania pH około 8-8,5. Jednakże patent nie zawiera żadnych informacji na temat ilości stosowanych reagentów do wytworzenia niewiadomej czystości ceftazydymu jak też żadnej informacji na temat możliwości otrzymania pentahydratu ceftazydymu.

W trakcie prowadzonych przez nas badań okazało się, że sposobem według wynalazku pentahydrat ceftazydymu może być wytwarzany wjednoetapowej reakcji z kwasu 7-amino-3-pirydyniometylo-3-cefemo-4-karboksylowego, gdy jako funkcjonalną pochodną kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)octowego stosuje się jego ester N-hydroksyimidowy.

Stwierdzono również, że zastosowanie estru N-hydroksyimidowego pozwala na uniknięcie konieczności ochraniania grupy karboksylowej w oksyiminowym łańcuchu bocznym, i tym samym stwarza możliwość bezpośredniego otrzymywania pentahydratu ceftazydymu.

Ponadto, nieoczekiwanie stwierdzono, że zastosowanie estru N-hydroksyimidowego jako funkcjonalnej pochodnej łańcucha bocznego zapobiega tworzeniu się solwatów organicznych i umożliwia wytwarzanie pentahydratu ceftazydymu przez proste oczyszczenie na kolumnie jonitowej i wytrącenie z eluatu.

W końcu stwierdzono, że wyjściowe estry N-hydroksyimidowe kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)octowego są krystalicznymi trwałymi produktami, które można przechowywać bez obawy rozkładu. Umożliwiają one wytwarzanie pentahydratu ceftazydymu z dobrą wydajnością i o dobrej czystości.

Według wynalazku, sposób wytwarzania pentahydratu ceftazydymu o wzorze 1 polega na tym, że ester N-hydroksyimidowy kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)octowego o wzorze 2, w którym A i B oznaczają atom wodoru lub wiązanie albo A i B tworzą razem z atomami węgla, do których sąprzyłączone pierścień benzenowy, poddaje się reakcji z 7-amino-3-pirydyniometylo-3-cefemo-4-karboksylanem o wzorze 3 lub jego solą, taką jak dihydrat dichlorowodorku, prowadzonej w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego, takiego jak acetonitryl, N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, lub ich mieszaniny, z wodą, w obecności akceptora kwasu, w temperaturze obniżonej lub zbliżonej do pokojowej, od -10°C do 30°C, korzystnie w temperaturze 10-25°C, po czym mieszaninę reakcyjną oczyszcza się na kolumniejonitowej, zawierającej kationową żywicę jonowymienną, lub makrosiateczkową żywicę nie zawierającą grup funkcyjnych i wyodrębnia otrzymany docelowy związek o wzorze 1.

Wyjściowymi estrami N-hydroksyimidowymi o wzorze 2 są takie estry kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)octowego, jak ester N-hydroksysukcynimidowy, ester N-hydroksymaleimmidowy lub ester N-hydroksyftalimidowy, korzystnie ester hydroksyftalimidowy.

W odmianie sposobu według wynalazku, związek o wzorze 3 jest stosowany w postaci soli wewnętrznej, korzystnie otrzymywanej in situ z odpowiedniego dichlorowcowodorku lub solwatu, takiego jak dihydrat, np. drogą dodawania do mieszaniny reakcyjnej, w celu zobojętnienia obecnego w środowisku reakcji chlorowcowodorku, odpowiedniego akceptora kwasu, takiego np. jak wodorowęglan lub węglan metalu alkalicznego, np. sodu lub potasu. Potwierdzony eksperymentalnie właściwy stosunek molowy akceptora kwasu do dihydratu dichlorowodorku

178 361 wynosi 2:1. Można także stosować zawieszony tlenek magnezu lub zasadę organiczną, na przykład trietyloaminę.

Reakcję prowadzi się w temperaturze od -10°C do 30°C, korzystnie w temperaturze 10-25°C. W tej temperaturze, gdy reakcję prowadzi się w mieszaninie wody i acetonitrylu lub N,N-dimetyloformamidu, czas jej trwania wynosi 2-3 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika organicznego i oczyszczeniu mieszaniny na kolumnie jonitowej wyodrębnia się czysty, krystaliczny pentahydrat ceftazydymu.

Do oczyszczania surowej mieszaniny reakcyjnej stosuje się oczyszczanie na kolumnie zawierającej jonowymienną lub nie zawierającą grup funkcyjnych żywicę. W sposobie według wynalazku stosuje się żywice jonowymienne, zawierające grupę funkcyjną, w szczególności grupę sulfonową, takie jak Diaion SK i B, Amberlit IR-120, Dowex 50W-X2 i podobne. W odmianie sposobu według wynalazku stosuje się makrosiateczkowe żywice nie zawierające grup funkcyjnych, takie jak między innymi jak Amberlity XAD-2, XaD-4 i XAD-1180, Diaion HP-20 lub Diaion 50W-X2, i podobne.

W powyższym, jednoetapowym procesie uzyskuje się dobrą wydajność, a otrzymywany pentahydrat ceftazydymu ma czystość 97-99%, a więc odpowiedniądo wytwarzania preparatów farmaceutycznych.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, ale go jednak nie ograniczają.

Przykład I. Do roztworu 6 g (0,015 M.) dihydratu dichlorowodorku kwasu 7-amino-3-pirydyniometylo-3-cefemo-4-karboksylowego w 90 ml wody dodano w temperaturze około 15°C 2,5 g wodorowęglanu sodowego. Otrzymany roztwór rozcieńczono 180 ml acetonitrylu i dodano podczas mieszania 9,0 g (0,0215 M.) estru N-hydroksyftalimidowego kwasu 2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)octowego. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,25 g wodorowęglanu sodowego i całość mieszano w ciągu 2,5 godzin w temperaturze około 15°C. Oznaczenie za pomocą HPLC wykazało, że zawartość ceftazydymu w mieszaninie reakcyjnej wynosiła 6,6 g (68,4%). Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 25°C do około 100 ml usuwając acetonitryl i część wody, pozostawiono w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny i przesączono. Wartość pH przesączu doprowadzono do 3,8 za pomocą 2N kwasu solnego i naniesiono na kolumnę zawierającą200 g żywicy Amberlit XAD-1180. Kolumnę przemyto 500 ml wody, po czym eluowano produkt 100 ml 15% roztworem acetonu w wodzie. Frakcje zawierające pożądany produkt zatężono pod zmniejszym ciśnieniem do objętości około 100 ml, zaszczepiono krystalicznym pentahydratem ceftazydymu i pozostawiono do krystalizacji w temperaturze -5°C w ciągu nocy. Osad odsączono, przemyto małą ilością zimnej wody i acetonem i suszono pod zmniejszym ciśnieniem. Otrzymano 5,4 g (56,6%) pentahydratu ceftazydymu o zawartości wody 14,9% i czystości 99% (HPLC).

Przykład II. 10 g (0,025 M.) dihydratu dichlorowodorku kwasu 7-amino-3-pirydyniometylo-3-cefemo-4-karboksylowego rozpuszczono w 150 ml wody i dodano w temperaturze około 15°C 4,2 g wodorowęglanu sodowego. Otrzymany roztwór rozcieńczono 300 ml acetonitrylu i podczas mieszania dodano 16,0 g (0,03 8 M.) estru N-hydroksyftalimidowego kwasu 2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)octowego. Do mieszaniny reakcyjnej dodano następnie 2,2 g wodorowęglanu sodowego i całość mieszano w ciągu 2,5 godzin w temperaturze około 15°C. Analiza HPLC wykazała, że zawartość ceftazydymu w mieszaninie reakcyjnej wynosiła 10,5 g (76,9%). Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika organicznego i części wody, po czym pozostawiono w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i następnie przesączono. Wartość pH przesączu za pomocą 2N kwasu solnego doprowadzono do 3,8 i roztwór naniesiono na kolumnę zawierającą 300 g żywicy Amberlit XAD-1180. Kolumnę przemyto 600 ml wody, po czym eluowano produkt 100 ml 15% roztworem acetonu w wodzie. Frakcje zawierające pożądany produkt zatężono pod zmniejszym ciśnieniem do objętości około 150 ml, zaszczepiono krystalicznym pentahydratem ceftazydymu i pozostawiono do krystalizacji w temperaturze -5°C w ciągu 16 godzin. Osad odsączono, przemyto małąilościązimnej wody i acetonem i suszono pod zmniejszym ciśnieniem

178 361 w temperaturze 30-35°C. Otrzymano 9,6 g (60,4%) pentahydratu ceftazydymu o zawartości wody 14,3% i czystości 98,7% (HPLC).

Przykład III. Powtórzono postępowanie z przykładu II, stosując 6,0 g (0,015 M.) dihydratu dichłorowodorku kwasu 7-amino-3-pirydyniometylo-3-cefemo-4-karboksylowego oraz 9,4 g (0,0225 M.) estru N-hydroksyftalimidowego kwasu 2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)octowego.

Surową mieszaninę po zakończeniu reakcji, zawierającą według HPLC 6,2 g (75,7%) ceftazydymu, zatężono do objętości około 100 ml, pozostawiono w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i przesączono. Przesącz naniesiono na kolumnę zawierającą 100 g żywicy Diaion Sk-1B. Kolumnę przemyto 200 ml dejonizowanej wody i następnie eluowano mieszaniną 90:10 wody i pirydyny. Frakcje zawierające pożądany produkt (HPLC) zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 100 ml, dodano 300 ml acetonu, zaszczepiono krystalicznym pentahydratem ceftazydymu i pozostawiono w ciągu nocy w temperaturze około 4°C. Krystaliczny osad odsączono, przemyto małą ilością zimnej wody i acetonem i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30-35°C. Otrzymano 3,5 g (36,7%) pentahydratu ceftazydymu o zawartości wody 12,5% i czystości 94,1% (HPLC). Produkt zawierał około 4% kwasu 7-amino-3-pirydyniometylo-3-cefemo-4-karboksylowego.

Przykład IV. Do roztworu 10,0 g ( 0,0225 M.) dihydratu dichlorowodorku kwasu 7-amino-3-pirydyniometylo-3-cefemo-4-karboksylowego w 150 ml wody dodano w temperaturze ~15°C 4,16 g wodorowęglanu sodowego. Otrzymany roztwór rozcieńczono 300 ml acetonitrylu i dodano podczas mieszania 11,4 g (0,031 M.) estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu 2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)octowego. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2,1 g wodorowęglanu sodowego i całość mieszano w ciągu 2,5 godziny w temperaturze ~15°C. HPLC wykazała, że zawartość ceftazydymu w mieszaninie reakcyjnej wynosiła 8,25 g (6,4%). Po przerobie mieszaniny reakcyjnej jak w przykładzie I otrzymano 6,5 g (40,1 %) pentahydratu ceftazydymu o zawartości wody 15% i czystości 98,7% (HPLC).

178 361

5H₂O

COOH COO

Wzór 1

i

COOH

Wzór 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania pentahydratu ceftazydymu o wzorze 1 w reakcji estru kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)octowego z 7-amino-3-pirydyniometylo-3-cefemo-4-karboksylanem, znamienny tym, że ester N-hydroksyimidowy kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)octowego o wzorze 2, w którym A i B oznaczają atom wodoru lub wiązanie albo A i B tworzą razem z atomami węgla, do których sąprzyłączone pierścień benzenowy, poddaje się reakcji z 7-amino-3-pirydyniometylo-3-cefenio-4-karboksylanem o wzorze 3 lub jego solą, taką jak dihydrat dichlorowodorku, prowadzonej w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego, takiego jak acetonitryl, N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, lub ich mieszaniny, z wodą, w obecności akceptora kwasu, w temperaturze obniżonej lub zbliżonej do pokojowej, od -10°C do 30°C, korzystnie w temperaturze 10-25°C, po czym mieszaninę reakcyjną oczyszcza się na kolumnie jonitowej, zawierającej kationową żywicę jonowymienną, lub makrosiateczkową żywicę nie zawierającą grup funkcyjnych i wyodrębnia otrzymany docelowy związek o wzorze 1.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako ester o wzorze 2 stosuje się ester N-hydroksyftalimidowy lub N-hydroksysukcynimidowy, lub N-hydroksymaleinimidowy, kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)octowego, korzystnie ester N-hydroksyftalimidowy kwasu (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino) octowego.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako akceptor kwasu stosuje się węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego albo zasadę organiczną.
4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że jako akceptor kwasu stosuje się węglan lub wodorowęglan sodowy lub potasowy w stosunku molowym do dihydratu dichlorowodorku jak 2:1.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kationowążywicę jonowymienną stosuje się taką, jak Diaion SK i B lub Amberlit IR-120.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako makrosiateczkową żywicę nie zawierającą grup funkcyjnych stosuje się Amberlit XAD-4 lub Amberlit XAD-1180.

   * * *