KR840001990B1 - 7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체의 제조방법 - Google Patents

7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체의 제조방법 Download PDF

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후지사와 야꾸힌 고오교오 가부시기가이샤
후지사와 유우기찌로오
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Abstract

내용 없음.

Description

7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체의 제조방법
본 발명은 살균성을 지닌 7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 7-아실시미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체는 신규이며 다음식으로 나타낼 수 있는데 :
Figure kpo00001
상기식에서 R'은 2-아미노티아졸-4-일, 2-아미노-5-할로티아졸-4-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일 또는 2-보호된 아미노티아졸-4-일, R2는 카르복시 또는 보호된 카르복시,
A12는
Figure kpo00002
의 신이성체,
R4는 수소, 저급알킨일, 저급알켄일, 저급알킬 또는 카르복시 또는 보호된 카르복시기로 치환된 저급알킬.
하기공정에서의 대응되는 출발화합물(I-r)및 본 목적화합물(I-t)에 있어서, 분자내의 비대칭탄소원자에 인한, 광학적 이성체와 같은 하나 또는 그 이상의 입체이성질체의 쌍이 존재함을 알 수 있으며, 이러한 이성질체도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 화합물(I-t)의 알맞는 약학적 허용가능한 염은 통상의 무독성염이며 알칼리금속염(예, 나트륨염, 칼륨염, 등), 알칼리토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염, 등), 암모늄염과 같은 무기염기의 염 ; 유기아민염(예, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 등)과 같은 유기염기의 염 ; 무기산부가염(예, 염화수소, 브롬화수소, 황산염, 인산염, 등) ; 유기카르복실 또는 술폰산부가염(예, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, P-톨루엔술포네이트 등) ; 염기성 또는 산성아미노산의 염(예, 아르기닌, 아스파르틱산, 글루타믹산, 등)과 같은 염기성과 산성의 산부가염이 포함된다.
본 발명은 하기 반응도표에 서술된 방법으로 설명된다.
Figure kpo00003
또는 그것의 염
Figure kpo00004
또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염
상기식에서 R1, R2, R4와 A12는 상술된 바와 같다.
본 명세서상에서, 본 발명의 영역에 속하는 알맞는 실시예와 설명은 하기에 상세히 설명된다.
본 명세서상의 용어 "저급"이란 다른 설명이 없는한 1-7의 탄소원자의 기를 의미한다.
알맞는 "저급알킬"기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 그 유도체의 직쇄 및 측쇄상의 것으로 양호한 것은 C1-C4알킬이다.
알맞는 "저급알켄일"기는 비닐, 1-프로펜일, 알릴, 1-(또는 2- 또는 3-)부텐일, 1-(또는 2-또는 3- 또는 4-)펜텐일, 1-,(또는 2- 또는 3- 또는 4- 또는 5-)헥센일, 2-메틸-2-프로펜일, 및 그 유사물로서 특히 양호한 것은 C2-C5-알켄일이다.
알맞는 "저급알킨일"기는 직쇄 또는 측쇄의 프로파길, 2-(또는 3-)부틴일, 2-(또는 3- 또는 4-)펜틴일, 2-(또는 3- 또는 4- 또는 5-)헥신일 및 그 유사물로서 특히 양호한 것은 C2-C5-알킨일이다.
알맞는 "보호된아미노기"는 페니실린과 세팔로스포린화합물에 사용된 통상의 아미노-보호기에 의하여 치환된 아미노기인데 다음과 같은 아실기들이 있다. 모노-(디-, 트리)페닐(저급)알킬과 같은 아르(저급)알킬(예, 벤질, 벤즈히드릴, 트리틸, 등), 저급알콕시카르보닐(저급)알킬리덴 또는 이것의 엔아민토토머(예, 1-메톡시
알맞는 "아실"은 지방족 아실, 방향족아실, 헤테로시클릭아실 및 지방족 또는 헤테르시클릭기로 치환된 지방족아실이다.
지방족아실은 저급알칸오일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥산오일, 등), 저급알칸설포닐(예, 메실, 에탈설포닐, 프로판설포닐, 등), 저급알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 등), 저급 알켄오일(예, 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 등), (C3-C7)시클로알칸카르보닐(예, 시클로엑산카르보닐, 등), 아미디노, 및 그 유사물과 같은 포화된 또는 불포화아시클릭 또는 시클릭이 포함된다.
방향족아실은 아로일(예, 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 등), 아렌술포닐(예, 벤젠술포닐, 토실, 등), 및 그 유사물이 포함된다.
헤테로시클릭아실은 헤테로시클카르보닐(예, 푸로일, 테노일, 니코틴오일, 이소니코틴오일, 티아졸릴카르보닐, 티아디아졸릴카르보닐, 테트라졸릴카르보닐, 등) 및 그 유사물이 포함된다.
방향족기로 치환된 지방족아실은 페닐(저급)알카노일(예, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐헥사노일, 등과 같은 아르(저급)알카노일, 페닐(저급)알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐, 등)과 같은 아르(저급)알콕시카르보닐, 페
헤테로시클릭기로 치환된 지방족아실은 티에닐아세틸, 이미다졸릴아세틸, 푸릴아세틸, 테트라졸릴아세틸, 티아졸릴아세틸, 티아디아졸릴아세틸, 티에닐프로피오닐, 티아디아졸릴프로피오닐 및 그 유사물이 포함된다.
아들아실기는 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 등), 할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드, 불소, 등), 저급알콕시(예, 메톡시, 에톡시 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 등), 저급알킬티오(예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 등), 니트로 및 그 유사물과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있으며 이같은 치환물을 지닌 양호한 아실은 모노(디, 트리)할로(저급)알카노일(예, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 디클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 등), 모노(디, 트리)할로(저급) 알콕시카르보닐(예, 클로로메톡시카르보닐, 디클로로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 등), 니트로(할로, 저급알콕시)페닐(저급)알콕시카로보닐(예, 니트로벤질옥시카르보닐, 클로로벤질옥시카르보닐, 메톡시벤질옥시카르보닐, 등), 및 그 유사물이 될 수 있다.
알맞는 "보호된 카르복시"기는 3번째 또는 4번째 위치에 통상 페니실린 또는 세팔로스포린화합물에 사용되는 에스테르화된기를 포괄할 수 있다.
"에스테르화된 카르복시기"에서 알맞는 "에스테르부분"은 저급알킬에스테르(예, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로팔에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, 헥실에스테르, 등), 저급알케닐에스테르(예, 비닐에스
특히, 본 화합물(I-t)의 "R'","R2",및 "A12"의 양호한 예는 다음과 같음 :
식 : R'-A12-는
Figure kpo00005
인데,
상기식에서 R'은 2-아미노티아졸-4-일, 2-아미노-5-할로티아졸-4-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일 또는 2-저급알칸아미도티아졸-4-일(예, 2-포름아미도티아졸-4-일 등)
R4는 저급알킨일(예, 프로파길, 등), 저급알켄일(예, 알릴 등), 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실등), 카르복시(저급)알킬(예, 카르복시메탈, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필, 1-카르복시-1-메틸에틸, 등), 또는 에스테르화카르복시(저급)알킬[특히 저급알콕시카르보닐(저급)알킬(예, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 1-t-부톡시카르보닐에틸, 3-t-부톡시카르보닐프로필, 1-t- 부톡시카르보닐-1-메틸에틸, 등), 저급알카노일옥시(저급)알콕시카르보닐(저급)알킬(예, 아세톡시메톡시카르보닐메틸, 피발로일옥시메톡시카르보닐메틸, 헥사노일옥시메톡시카르보닐메틸 등), 아미노와 카르복시 치환된 저급알콕시카르보닐(저급)알킬(예, 2-아미노-2-카르복시에톡시카르보닐메틸 등), 저급알콕시카르보닐아미노-와 모노, 디 또는 트리페닐(저급)알콕시카르보닐-치환된-저급알콕시카르보닐(저급)알킬(예, 2-t-부톡시카르보닐아미노-2-벤즈히드
R2는 카르복시 또는 에스테르화 카르복시기[(특히 모노-, 디-, 또는 트리페닐(저급)알콕시카르보닐(예, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 등), 저급알카노일옥시(저급)알콕시카르보닐(예, 아세톡시메톡시카르보닐, 프로피오닐옥시메톡시카르보닐, 이소부티릴옥시메톡시카르보닐, 피발로일옥시메톡시카르보닐, 헥사노일옥시메톡시카르보닐, 1-아세톡시프로폭시카르보닐, 등), 아미노-와 카르복시-치환된 저급알콕시카르보닐(예, 2-아미노-2-카르복시에톡시카르보닐, 등), 저급알콕시카르보닐아미노-와 모노-, 띠-, 또는 트리페닐(저급)알콕시카르보닐-치환된-(저급)알콕시카르보닐(예, 2-t-부톡시카르보닐아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐에톡시카르보닐, 등), 프탈리딜(예, 프탈리드-3-일, 등)]
본 발명의 공정은 다음에 상세히 설명된다 :
화합물(I-t) 또는 그 염은 화합물(I-r) 또는 그 염과 화합물(Ⅷ) 또는 그 염의 반응으로 제조할 수 있다.
화합물(Ⅷ)의 적당한 염은 화합물(I-t)에 예시한 바와같은 산부가염을 포함한다.
이 반응에서, 화합물(Ⅷ)은 염형태로 사용하고, 이 반응은 다음과 같은 유기 또는 무기염기의 존재하에서 수행할 수 있음 ; 알칼리금속(예, 리튬, 나트륨, 칼륨, 등), 알칼리토금속(예, 칼슘, 등), 알칼리금속하이드라이드(예, 나트륨 하이드라이드, 등), 알칼리토금속하이드라이드(예, 칼슘하이드라이드, 등), 알칼리금속히드록사이드(예, 수
이 반응은 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등, 또는 그 혼합물과 같이 반응에 거의 영향이 없는 용매중에서 실시한다.
반응온도는 일정하지 않고, 일반적으로 냉각하에서 가온하여 실시한다.
목적화합물(I-t)은 상기의 공정에 따라 제조되는데, 추출, 침전, 분별결정화, 재결정, 크로마토그라피같은 공지된 방법으로 분리정제할 수 있다.
목적화합물(I-t)가 4 또는 7 위치에 유리아미노기 또는 유리카르복시기를 갖는 경우 이들은 공지의 방법으로 약학적으로 허용가능한 염으로 전환된다.
본 발명의 목적화합물(I-t)과 약학적 허용가능염은 신규이며, 항생적활성을 가지고 있고 그람-양성과 그람-음성미생물을 포함하는 병원성미생물의 생성을 억제하고 항생제의 효과가 있으며, 하기에서 보는 바와같이 경구투여한다.
1. 항균성에 대한 시험
다음에 서술된 2겹 아가-플레이트 희석방법에 따라 시험관내의 항균성을 측적하였다.
각각의 시험균주가 있다. Tripticase-Soy 배치의 하룻밤 배양된 것의6
본원의 전형적인 화합물은 다음과 같다.
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산염화수소(신 이성체)(화합물 A).
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 B).
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 C).
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-프로파길옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 D).
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 E).
7-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-카르복실메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 F).
7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 G).
7-[(2-아미노티아졸-4-일)글리옥시아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(화합물 H).
[비교화합물]
7-[2-(2-푸릴)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(비교화합물 X).
7-[2-(2-티에닐)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(비교화합물 Y).
[시험결과]
Figure kpo00006
[실시예 1]
2-아미노옥시아세트산 헤미하이드로클로라이드(1.7g)을 물(40㎖)에 7-[(2-아미노티아졸-4-일)-글리옥실아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(2.0g)과 나트륨아세테이트 3수화물(0.7g)을 용해시킨용액에 첨가하고 그 혼합액을 10%수산화나트륨수용액으로 pH5.2로 조절한 다음 50℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 교반하는 동안 혼합액을 10%수산화나트륨수용액으로 pH5.0-5.4로 조절했다. 반응혼합액을 얼음냉각하에서 10%염산으로 pH2.2로 조절했다. 침전물을 여과수집하여 물로 세척한다음 진공에서 오산화인으로 건조시켜 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르
IR(뉴졸) : 3350, 1770, 1680, 1640cm-1
옥소기를 갖는 7-아실아미노세팔로스포란 산유도체를 실시예 1과 유사한 방법으로 상응하는 치환된 히드록실아민과 반응시킴으로서 다음 화합물을 얻었다.
[실시예 2]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3450-3100, 1780, 1660, 1630, 1540cm-1
[실시예 3]
피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3400-3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530cm-1
[실시예 4]
아세톡시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3300, 1765(broad), 1660, 1610, 1535cm-1
[실시예 5]
프로피오닐옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3350, 1770(broad), 1650, 1620, 1530cm-1
[실시예 6]
이소부티릴옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3400-3100, 1780-1740, 1670, 1610, 1530cm-1
[실시예 7]
1-아세톡시프로필 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1670, 1610cm-1
[실시예 8]
L-2-아미노-2-카르복시에틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3200, 1770, 1735, 1650(broad)cm-1
[실시예 9]
프탈리드-3-일 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3300, 1775, 1670, 1610, 1530cm-1
[실시예 10]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3250, 1770, 1655, 1605, 1545cm-1
[실시예 11]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-프로파로길옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3250, 1760, 1680, 1620, 1530cm-1
[실시예 12]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산신(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1660, 1545cm-1
[실시예 13]
피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530cm-1
[실시예 14]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-헥실옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3250, 1770, 1660, 1530cm-1
[실시예 15]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3260, 3160, 1770, 1670cm-1
[실시예 16]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복실-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3300, 3200, 1770, 1670, 1640cm-1
[실시예 17]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3-카르복시프로폭시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3300, 1760, 1660cm-1
[실시예 18]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시카르보닐메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3250, 1770, 1670, 1530cm-1
[실시예 19]
벤즈하이드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-2-t-부톡시카르보닐아미노에톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3360, 1750(broad)cm-1
[실시예 20]
7-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3400, 3180, 1770, 1685, 1610cm-1
[실시예 21]
7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530cm-1
[실시예 22]
피발로일옥시메틸 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3400-3100, 1770, 1760, 1680, 1620, 1530cm-1
[실시예 23]
7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3380, 3280, 1760, 1720, 1670cm-1
[실시예 24]
벤즈하이드릴 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3250, 1780, 1710, 1700, 1660, 1540cm-1
[실시예 25]
벤즈하이드릴 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3250, 1780, 1720, 1680, 1540cm-1
[실시예 26]
벤즈하이드릴 -7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).
IR(뉴졸) : 3440, 3260, 3100, 1780, 1720, 1660, 1530cm-1

Claims (1)

  1. 하기식(I-r)의 화합물 또는 그 염을 하기식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 하기식(I-t)의 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기식에서 R1은 2-아미노티아졸-4-일, 2-아미노-5-할로티아졸-4-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일 또는 2-보호된 아미노티아졸-4-일, R2는 카르복시 또는 보호된 카르복시, A12는
    Figure kpo00008
    의 신이성체, R4는 수소, 저급알킨일, 저급알켄일, 저급알킬 또는 카르복시 또는 보호된 카르복시기로 치환된 저급알킬.
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