KR840001987B1

KR840001987B1 - 7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR840001987B1
Application number: KR1019840003708A
Authority: KR
Inventors: 다께오 다까야; 히사시 다까스기; 다까시 마쓰기; 히데아끼 야마나까; 고오지 가와바다
Original assignee: 후지사와 야꾸힝 고오교오 가부시기갸이샤; 후지사와 유우기찌로오
Priority date: 1980-07-14
Filing date: 1984-06-29
Publication date: 1984-10-26
Also published as: KR840001989B1; KR840001988B1; KR840002008B1; KR830004313A; KR840002009B1; KR840001827B1; KR840001990B1

Abstract

내용 없음.

Description

7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체의 제조방법

본 발명은 살균성을 지닌 7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.

본 7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체는 신규이며 다음 식으로 나타낼 수 있는데 :

상기식에서

R¹은 2-아미노티아졸-4-일,

2-아미노-5-할로티아졸-4-일,

5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일,

2-보호된 아미노 티아졸-4-일,

2-보호된 아미노-5-할로티아졸-4-일,

5-보호된 아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일,

A는 카르보닐 또는

의 신이성체,

R⁴는 수소, 저급알킨일, 저급알켄일, 저급알킬 또는 카르복시 또는 보호된 카르복시로 치환된 저급알킬.

하기 방법에 대응되는 출발화합물(Ic) 및 목적화합물(I-d)에 있어서, 분자내의 비대칭탄소원자에 인한, 이성체와 같은 하나 또는 그 이상의 입체 이성질체의 쌍이 존재함을 알 수 있으며, 이러한 이성질체도 본 발명의 범주에 포함된다.

본 화합물(I-d)의 알맞는 약학적 허용가능한 염은 통상의 무독성염이며 알칼리금속염(예 : 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토금속염(예 : 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염과 같은 무기염기의 염 ; 유기아민염(예 : 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등)과 같은 유기염기의 염 ; 무기산부가염(예 : 염화수소, 브롬화수소, 황산염, 인산염 등) ; 유기카르복실 또는 술폰산부가염(예 : 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, P-톨루엔술포네이트 등) ; 염기성 또는 산성아미노산의 염(예 : 아르기닌, 아스파르틱산, 글루타믹산 등)과 같은 염기성과 산성의 산부가염이 포함된다.

본 발명은 다음 반응도표에 서술된 방법으로 설명된다.

R²a에 대한 카르복시 보호기의 제거

또는 그의 염

또는 그의 약학적으로 허용가능한 염

상기식에서 Ra²는 보호된 카르복시기이며

R¹과 A는 전술된 바와같다.

본 명세서상에서, 본 발명의 영역에 속하는 알맞는 실시예와 설명은 하기에 상세히 설명된다.

본 명세서상의 용어 "저급"이란 다른설명이 없는한 1-7의 탄소원자의 기를 의미한다. 알맞는 "저급알킬"기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 그 유도체의 직쇄 및 측쇄상의 것으로 양호한 것은 C₁-C₄알킬이다.

알맞는 : 저급알켄일"기는 비닐, 1-프로펜일, 알릴, 1-(또는 2-또는 3-)부텐일, 1-(또는 2-또는 3-또는 4-)펜텐일, 1-(또는 2-또는 3-또는 4-또는 5-)헥센일, 2-메틸-2-프로펜일 및 그 유사물로서 특히 양호한 것은 C₂-C₅-알켄일이다.

알맞는 "저급알킨일"기는 직쇄 또는 측쇄의 프로파길, 2-(또는 3-)부틴일, 2-(또는 3-또는 4-)펜틴일, 2-(또는 3-또는 4-또는 5-)헥신일, 및 그 유사물로서 특히 양호한 것은 C-C₅-알킨일이다.

알맞는 "보호된 아미노기"는 페니실린과 세팔로스포린 화합물에 사용된 공지의 아미노-보호기에 의하여 치환된 아미노기인데 다음과 같은 아실기들이 있다. 모노-(디-, 트리)페닐(저급)알킬과 같은 아르(저급)알킬(예 : 벤질, 벤즈히드릴, 트리틸 등), (저급)알콕시카르보닐(저급)알킬리덴 또는 이것의 엔아민 토토머(예 : 1-메톡시카르보닐-1-프로펜-2-일 등), 디(저급)알킬아미노메틸렌(예 : 디메틸아미노메틸렌 등).

알맞는 "아실"은 지방족아실, 방향족아실, 헤테로시클릭아실 및 지방족 또는 헤테로시클릭기로 치환된 지방족 아실이다.

지방족 아실은 저급알칸오일(예 : 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 디발로일, 헥산오일 등), 저급알칸설포닐(예 : 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐 등), 저급알콕시카르보닐(예 : 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등), 저급알켄오일(예 : 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일 등), (C₃-C₇)-시클로알칸카르보닐(예 : 시클로헥산카르보닐 등), 아미디노 및 그 유사물과 같은 포화된 또는 불포화아시클릭 또는 시클릭이 포함된다.

방향족 아실은 아로일(예 : 벤조일, 톨루오일, 크실로일 등), 아렌술포닐(예 : 벤젠술포닐, 토실 등) 및 그 유사물이 포함된다.

헤테로시클릭아실은 헤테로시클카르보닐(예 : 푸로일, 테노일, 니코틴오일, 이소니코틴오일, 티아졸릴카르보닐, 티아디아졸릴카르보닐, 테트라졸릴카르보닐 등) 및 그 유사물이 포함된다.

방향족기로 치환된 지방족 아실은 페닐(저급)알카노일(예 : 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐헥사노일등)과 같은 아르(저급)알카노일, 페닐(저급)알콕시카르보닐(예 : 벤진옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐 등)과 같은 아르(저급)알콕시카르보닐, 페녹시(저급)알카노일(예 : 페녹시아세틸, 페녹시프로피오닐 등), 및 그 유사물이 포함된다.

헤테로시클릭기로 치환된 지방족 아실은 티에닐아세틸, 이미다졸릴아세틸, 푸릴아세틸, 테트라졸릴아세틸, 티아졸릴아세틸, 티아디아졸릴아세틸, 티에닐프로피오닐, 티아디아졸릴프로피오닐 및 그 유사물이 포함된다.

이들 아실기는 저급알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등), 할로겐(예 : 염소, 브롬, 요오드, 불소 등), 저급알콕시(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), 저급알킬티오(예 : 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), 니트로 및 그 유사물과 같은 하나 또는 그 이상의 치환제로 치환될 수 있으며 이같은 치환물을 지닌 양호한 아실은 모노(디, 트리)할로(저급)알카노일(예 : 클로로아세틸, 브로모아세틸, 트리플루오로아세틸 등), 모노(디, 트리)할로(저급)알콕시카르보닐(예, 클로로메톡시카르보닐, 디클로로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등), 니트로(할로, 저급알콕시)페닐(저급)알콕시카르보닐(예, 니트로벤질옥시카르보닐, 클로로벤질옥시카르보닐, 메톡시벤질옥시카르보닐 등) 및 그 유사물이 될 수 있다.

알맞는 "보호된 카르복시"기는 3번째 또는 4번째 위치에 통상 페니실린 또는 세팔로스포린 화합물에 사용되는 에스테르화된 기를 포괄할 수 있다.

"에스테르화된 카르복시기"에서 알맞는 "에스테르부분"은 저급알킬에스테르(예 : 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, 헥실에스테르 등), 저급알케닐에스테르(예 : 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), 저급알키닐에스테르(예 : 에티닐에스테르, 프로피닐에스테르 등), 저급알콕시(저급)알킬에스테르(예 : 메톡시메틸에스테르, 에톡시메틸에스테르, 이소프로폭시메틸에스테르, 1-메톡시에틸에스테르, 1-에톡시에틸에스테르 등), 저급알킬티오(저급)알킬에스테르(예 : 메틸티오메틸에스테르, 에틸티오메틸에스테르, 에틸티오에틸에스테르, 이소프로필티오메틸에스테르등), 아미노 및 카르복시-치환된-저급알킬 에스테르(예 : 2-아미노-2-카르복시에틸에스테르, 3-아미노-3-카르복시프로필에스테르 등), 저급알콕시카르보닐아미노-및 모노(디-, 트리-)페닐(저급)알콕시카르보닐-치환된-저급알킬에스테르와 같은 보호된 아미노-및 보호된-카르복시-치환된-저급알킬에스테르(예 : 2-t-부톡시카르보닐아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐에틸에스테르 등), 모노(디, 트리)할로(저급)알킬에스테르(예 : 2-요오드에틸에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등), 저급알카노일옥시(저급)알킬에스테르(예 : 아세톡시메틸에스테르, 프로피오닐옥시메틸에스테르, 부티릴옥시메틸에스테르, 이소부티릴옥시메틸에스테르, 발레릴옥시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 헥사노일옥시메틸에스테르, 2-아세톡시에틸에스테르, 2-프로피오닐옥시에틸에스테르, 1-아세톡시프로필에스테르 등), 저급 알켄설포닐(저급)알킬에스테르(예 : 메틸메틸에스테르, 2-메실에틸에스테르 등), 아르(저급)알킬 에스테르(예 : 벤질에스테르, 4-메톡시벤질에스테르, 4-니트로벤질에스테르, 펜에틸에스테르, 벤즈히드릴에스테르, 트리틸에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸에스테르, 3,4-디메톡시벤질에스테르, 4-히드록시-3,4- 디-t-부틸벤질에스테르 등), 하나 또는 그 이상의 치환체를 갖는 아릴 에스테르(예 : 페닐에스테르, 톨릴에스테르, t-부틸페닐에스테르, 크실릴에스테르, 메시틸 에스테르, 큐메닐에스테르, 살리실에스테르 등), 헤테로시클릭에스테르(예 : 프탈리딜에스테르 등) 및 그 유사물이 포함된다.

특히, 본 화합물(I-d)과 출발화합물의 "R¹", "R² _a", 및 "A"의 양호한 예는 다음과 같음 :

식 R'-A는

인데,

상기식에서, R¹은 2-아미노티아졸-4-일, 2-아미노-5-할로티아졸-4-일, 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2-저급알칸아미도티아졸-4-일(예 : 포름아미도티아졸-4-일 등), 또는 5-디(저급)알킬아미노메틸렌아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, (예 : 5-디메틸아미노메틸렌아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일 등),

R⁴는 저급알킨일(예 : 프로파길 등), 저급알켄일(예 : 알릴 등), 카르복시(저급)알킬(예 : 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필, 1-카르복시-1-메틸에틸 등), 또는 에스테르화 카르복시(저급)알킬 특히 저급알콕시카르보닐(저급)알킬(예 : 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 1-t-부톡시카르보닐에틸, 3-t-부톡시카르보닐프로필, -1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에틸 등), 저급알카노일옥시(저급)알콕시카르보닐(저급)알킬(예 : 아세톡시메톡시카르보닐메틸, 피발로일옥시메톡시카르보닐메틸, 헥사노일옥시메톡시카르보닐메틸 등), 아미노-와 카르복시-치환된 저급알콕시 카르보닐(저급)알킬(예 : 2-아미노-2-카르복시에톡시카르보닐메틸 등), 저급알콕시카르보닐아미노-와 모노, 디 또는 트리페닐(저급)알콕시카르보닐-치환된-저급알콕시카르보닐(저급)알킬(예 : 2-t-부톡시카르보닐아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐에톡시카르보닐메틸 등).

R² _a는 에스테르화 카르복시기[특히 모노-, 디-, 또는 트리페닐(저급)알콕시카르보닐(예 : 벤즈히드릴옥시카르보닐 등), 저급알카노일옥시(저급)알콕시카르보닐(예 : 아세톡시메톡시카르보닐, 프로피오닐옥시메톡시카르보닐, 이소부티릴옥시메톡시카르보닐, 피발로일옥시메톡시카르보닐, 헥사노일옥시메톡시카르보닐, 1-아세톡시프로폭시카르보닐 등), 아미노-와 카르복시-치환된 저급알콕시카르보닐(예 : 2-아미노-2-카르복시에톡시카르보닐 등), 저급알콕시카르보닐아미노-와 모노-, 디-, 또는 트리페닐(저급)알콕시카르보닐-치환된-(저급)알콕시카르보닐(예 : 2-t-부톡시카르보닐이미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐에톡시카르보닐 등), 프탈리딜(예 : 프탈리드-3-일 등)].

본 발명의 목적화합물(I-d)의 제조에 대한 공정은 다음에 상세히 설명된다 :

화합물(I-d) 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염은 화합물(I-c) 또는 그 염을 R² _a에 대한 카르복시-보호기의 제거 반응하여 제조한다.

본 반응은 가수분해, 환원 등과 같은 방법으로 실시한다.

(i) 가수분해

가수분해는 산존재하에 실시한다.

적당한 산으로는 무기산(염산, 브롬산, 황산 등), 유기산(포름산, 초산, 삼불화초산, 프로피온산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, P-톨루엔술폰산 등), 그리고 산성이온 교환수지등이다.

삼불화초산, P-톨루엔술폰산과 같은 유기산이 본 반응에 사용될 때 반응은 양이온 트래핑제 존재하에 실시한다(예 : 아니졸 등).

이러한 가수분해에 적당한 산은 제거해야할 보호기의 종류에 따라 선택할 수 있다. 예를들면 이러한 가수분해는 치환 또는 비치환알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환저급 알카노일과 같은 R¹ _a에 대한 아미노보호기에 적용할 수 있다.

가수분해는 몰, 메탄올, 에탄올, 프로판올, t-부틸알코홀, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산 또는 그 혼합물과 같이 반응에 거의 영향을 주지않는 용매중에서 실시하고, 상기의 산은 액체중에 있을 때 용매로서 사용할 수 있다.

이러한 가수분해의 반응온도는 일정하지 않고, 반응은 냉각된 상태 또는 가온상태에서 실시한다.

(ii) 환원

환원은 화학적환원 및 촉매환원을 포함한 방법으로 실시한다.

화학적 환원에 사용되는 적당한 환원제는 금속 혼합물(주석, 아연, 철, 등) 또는 금속 화합물(염화크롬, 초산크롬 등)과 유기 또는 무기산(포름산, 초산, 프로피온산, 삼불화초산, P-톨루엔술폰산, 염산, 브롬산 등).

촉매환원에 사용되는 적당한 촉매는 백금촉매(백금판, 스폰지백금, 백금혹, 콜로이드백금, 산화백금, 백금선 등), 팔라듐촉매(스폰지팔라듐, 팔라듐혹, 산화팔라듐, 탄소상 팔라듐, 클로이드팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐 등), 니켈촉매(환원된 니켈, 산화니켈, 레이니니켈 등), 코발트 촉매(환원된 코발트, 레이니 코발트 등), 철 촉매(환원된 철, 레이니 철), 구리촉매(환원된구리, 레이니구리, 울만구리)등이다.

환원은 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸 포름아미드 또는 그 혼합물과 같이 반응에 거의 영향이 없는 용매중에서 실시한다.

또한, 화학적환원에 사용하는 상기산의 경우에는 액체이며, 용매로서 사용할 수 있다. 더우기, 촉매환원에 적당한 용매는 상기 용매이며, 다른 용매로서는 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등이다.

이러한 환원은 반응온도는 일정하지 않으며, 반응은 냉각에서 가온하는 상태에서 한다.

A에서의 보호된 카르복시기 또는 R¹과 A에서 보호된 아미노기가 반응중에 유리아미노기 또는 유기카르복시기로 각각 전이되는 것도 본 발명의 범위에 포함된다.

목적화합물(I-d)은 상기의 공정에 따라 제조되는데, 추출, 침전, 분별, 결정화, 재결정, 크로마토그라피 같은 공지방법으로 분리 정제할 수 있다.

목적화합물(I-d)가 4 또는 7위치에 유리아미노기 또는 유리카르복시기를 갖는 경우 이들은 공지의 방법으로 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환된다.

본 발명의 목적화합물(I-d)과 약학적 허용 가능염은 신규이며, 항생적 활성을 가지고 있고 그람-양성과 그람-음성미생물을 포함하는 병원성 미생물의 생성을 억제하고 항생제의 효과가 있으며, 하기 데이터에서 보는 바와같이 경구 투여한다. 화합물(I-d)의 항생작용에 대한 데이터는 다음과 같다.

1. 항균성에 대한 시험

다음에 서술된 2겹 아가-플레이트 희석방법에 따라 시험관내의 항균성을 측정하였다.

각각의 시험균주가 있는 Tripticase-soy배지의 하룻밤 배양된 것의 1루프풀(약 10⁶세포/1㎖)를 등급별 농도의 항균제를 함유하는 HI-아가에 층배시키고 27℃에서 20시간 배양시킨뒤 MIC(㎍/㎖)를 측정하였다.

본원의 전형적인 화합물은 다음과 같다.

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산염화수소(신 이성체)(화합물 A).

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 B).

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 C).

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-프로파길옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 D).

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 E).

7-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-카르복실메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 F).

7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 G).

7-[(2-아미노티아졸-4-일)글리옥시아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(화합물 H).

비교화합물

7-[2-(2-푸릴)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미도)-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(비교화합물 X).

7-[2-(2-티에닐)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(비교화합물 Y).

[실시예 1]

염화메틸렌(40㎖)내의 벤즈하이드릴 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐--3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)( 2.3g)의 현탁액에 교반과 동시 얼음냉각하에 아니솔(3.3g)과 트리플루오로아세트산을 첨가하고 75분 동안 주위온도에서 교반을 계속한다. 반응혼합물을 증발시킨후, 잔류물에 물과 에틸아세테이트를 첨가한다음 중탄산나트륨의 포화수용액으로 pH7로 조절한다. 분리된 수용액에 에틸아세테이트를 첨가한 다음 10% 염산으로 pH2로 조절한다. 에틸아세테이트를 분리해내어 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다음 증발건조시키면 잔류물을 얻는데, 이 잔류물을 디에틸에테르로 세척하면 7-[2-(포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). (1.45g)을 얻는다.

IR(뉴졸) : 3250, 1770, 1690, 1650, 1540 cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 3.70(2H, q, J=17Hz), 3.88(3H, S), 5.20(1H, d, j=5Hz), 5.30(1H, d, J=11Hz), 5.55(1H, d, J=18Hz), 5.82(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.93(1H, dd, J=11Hz, 18Hz), 7.45(1H, s), 8.52(1H, s), 9.73(1H, d, J=8Hz).

[실시예 2]

7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (1.7g)은 벤즈하이드릴 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(3.0g)을 실시예 1과 똑같은 방법으로 아니솔(4.0g)존재하에서 트리플루오로아세트산(10.8g)과 반응시켜 얻어진다.

IR(뉴졸) : 3250, 1770, 1680, (쇼울더), 1650, 1530cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 3.69(2H, q, J=18Hz), 4.60(2H, d, J=4Hz), 4.83-6.33(7H, m), 6.90(1H, dd, J=11Hz, 18Hz), 7.38(1H, s), 8.48(1H, s), 9.70(1H, d, J=8Hz), 12.60(1H, brs)

[실시예 3]

7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-프로파길옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(0.77g)은 실시예 1과 똑같은 방법으로 아니솔(1.7g) 존재하에서 벤즈하이드릴 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-프로파길옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체) (1.2g)을 트리플루오로아세트산(4.4g)과 반응시켜 얻어진다.

IR(뉴졸) : 3250, 1780, 1680, 1660, 1550cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 3.52(1H, m), 3.77(2H, q, J=18Hz), 4.80(2H, m), 5.27(1H, d, J=5Hz), 5.37(1H, d, J=11Hz), 5.62(1H, d, J=18Hz), 5.87(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.00(1H, dd, J=11Hz, 18Hz), 7.50(1H, s), 8.57(1H, s), 9.83(1H, d, J=8Hz), 12.77(1H, brs).

[실시예 4]

7-[(2-포름아미도티아졸-4-일)글리옥실아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(3.0g)은 실시예 1과 똑같은 방법으로 아니솔(9.0g) 존재하에서 벤즈하이드릴 7-[(2-포름아미도티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(6.0g)을 트리플루오로아세트산(23.7g)과 반응하여 얻어진다.

NMR δppm(DMSO-d₆) : 3.75(2H, q, J=17Hz), 5.27(1H, d, J=5Hz), 5.37(1H, d, J=11Hz), 5.63(1H, d, J=17Hz), 5.83(1H, dp, J=5Hz, 8Hz), 7.00(1H, dd, J=11Hz, 17Hz), 8.50(1H, s), 8.65(1H, S), 9.93(1H, d, J=8Hz), 12.8(1H, brs).

다음 실시예 5-8에 설명된 화합물은 대응하는 세팔로스포란산 유도체의 벤즈하이드릴에스테르를 실시예 1과 똑같은 방법으로 아니솔 존재하에서 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로서 얻어진다.

[실시예 5]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산염화수소(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3260, 1775, 1720, 1660, 1645, 1600, 1550cm^-1

[실시예 6]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3250, 1770, 1655, 1605, 1545cm^-1

[실시예 7]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일(-2-프로파르길옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3250, 1760, 1680, 1620, 1530cm^-1

[실시예 8]

7-[(2-아미노티아졸-4-일)글리옥실아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산

IR(뉴졸) : 3300, 3200-3100, 1780, 1660, 1610, 1520cm^-1

[실시예 9]

아니졸(15㎖) 중의 벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(15.0g)의 현탁액에 2,2,2-트리플루오로초산(60㎖)을 얼음냉각하에서 교반하면서 가하고, 10 내지 15℃에서 80분간 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르(600㎖)에 넣고, 비활성물질은 여과 수집하고 건조한다. 이 물질(11.2g)은 중탄산나트륨의 수용액에 용해하고 pH6.0으로 조절한후 5% 초산나트륨 수용액을 사용하여 알루미나(44.8㎖) 상에서 크로마토 그래피한다.

필요한 화합물을 포함하는 부분을 모아서 증류하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-4-카르복실산(신 이성체) (3.55g), 융점>250℃을 얻는다.

IR(뉴졸) : 3350, 1770, 1680, 1640cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 3.70(2H, q, J=18Hz), 4.62(2H, s), 5.21(1H, d, J=5Hz), 5.82(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5-6(2H, m), 6.82(1H, s), 7.22(2H, 브로드 s), 6.5-7.5(1H, m), 9.50(1H, d, J=8Hz)

[실시예 10]

7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(15.3g)은 실시예 1에 따라 벤즈히드릴 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(24.7g)과 이니졸(17g) 존재하에 트리플루오로초산 (45.6g)의 반응으로 얻는다.

IR(뉴졸) : 3250, 1770, 1690, 1660, 1540cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 1.30(3H, t, J=7Hz), 3.77(2H, q, J=17Hz), 4.22(2H, q, J=7Hz), 5.27(1H, d, J=5Hz), 5.36(1H, d, J=11Hz), 5.62(1H, d, J=17Hz), 5.88(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.98(1H, dd, J=11Hz, 17Hz), 7.43(1H, s), 8.55(1H, s), 9.70(1H, d, J=8Hz), 12.47(1H, 브로드 s)

[실시예 11]

7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-헥실옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(3.1g)은 실시예 1에 따라 아니졸(3.5g) 존재하에 벤즈히드릴 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-헥실옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(5.5g)과 트리플루오로초산(9.3g)의 반응으로 얻는다.

IR(뉴졸) : 3250, 1780, 1700, 1685(쇼울더), 1650, 1570, 1550cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 0.88(3H, t, J=6Hz), 1.07-2.0(8H, m), 3.72(2H, ABq, J=18Hz), 4.13(2H, t, J=6Hz), 5.23(1H, d, J=5Hz), 5.37(1H, d, J=11Hz), 5.60(1H, d, J=17Hz), 5.83(1H, dd, J=5Hz, 8H), 6.97(1H, dd, J=11Hz, 17Hz), 7.40(1H, s), 8.53(1H, s), 9.65(1H, d, J=8Hz), 12.62(1H, 브로드 s)

하기 화합물들은 실시예 1에 따라 아니졸 존재하에 7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체와 트리플루오로 초산의 반응으로 얻은 것이다.

[실시예 12]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1660, 1545cm^-1

[실시예 13]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-헥실옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체), 융점 147-155℃ (분해)

IR(뉴졸) : 3250, 1770, 1660, 1530cm^-1

[실시예 14]

벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체) (3.9g)와 아니솔(3.9㎖)의 혼합액에 얼음냉각하에서 트리플루오로아세트산(15.6㎖)을 가하고, 주위온도로 한시간동안 교반하였다. 이 반응혼합액에 디이소프로필에테르를 적가하고 침전된 결정을 여과 수집후 디이소프로필에테르로 세척하였다. 이 결정물에 에틸아세테이트와 물을 가하고 중탄산나트륨으로 pH7.5로 맞추었다.

분리된 수용액을 에틸아세테이트로 세척하고 10% 염화수소산으로 pH2.5로 맞추었다. 침전된 결정을 여과 수집하고 물로 세척 후 건조하면 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(1.09g)이 산출되었음. 녹는점 173-177℃(분해), 여액과 세척물을 혼합하고 염화나트륨으로 포화시키고, 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 이 추출물을 포화염화나트륨으로 세척하고, 무수마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발건조하면 잔존물이 산출되는데, 이것은 디이소프로필에테르로 분말처리하고 여과 수집하면 동일한 목적화합물(0.59g)이 산출되었다. 총산출 : 1.68g

IR(뉴졸) : 3300, 3200, 1770, 1670, 1640cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 1.49(6H, s), 3.76(2H, q, J=18.0Hz), 5.24(1H, d, J=4.0Hz), 5.18-5.98(3H, m), 6.79(1H, s), 6.95(1H, dd, J=12.0Hz, 18.0Hz), 9.41(1H, d, J=8.0Hz),

[실시예 15]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(0.73g)은 벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-t-부톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(4.70g)와 아니솔(4.7㎖)의 존재하의 트리플루오로아세트산(18.8 )과 실시예 14와 동일한 방법으로 반응시켜서 산출하였다.

IR(뉴졸) : 3290, 3160, 1770, 1670cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 1.44(3H, d, J=7.0Hz), 3.73(2H, m), 4.66(1H, q, J=7.0Hz), 5.23(1H, d, J=5.0Hz), 5.33(1H, d, J=11.5Hz), 5.63-6.00(2H, m), 6.81(1H, s), 6.97(1H, dd, J=11.5Hz, 18.0Hz).

[실시예 16]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시카르보닐메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(3.2g)은 벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(5.2g)와 아니솔(3.4g)의 존재하의 트리플루오로아세트산(12.8g)을 실시예 1와 동일한 방법으로 반응시켜서 산출하였음.

IR(뉴졸) : 3250, 1770, 1670, 1530cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 1.22(3H, t, J=7Hz), 3.70(2H, 넓은 s), 4.17(2H, q, J=7Hz), 4.75(2H, s), 5.23(1H, d, J=5Hz), 5.35(1H, d, J=11Hz), 5.58(1H, d, J=17Hz), 5.82(1H, dd, J=5Hz), 6.88(1H, s), 6.98(1H, dd, J=11Hz), 9.63(1H, d, J=8Hz).

[실시예 17]

벤조히드릴 7-[2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(2.5g)의 아니솔(2.5㎖)과 염화메틸렌(0.5㎖) 용액에 얼음 냉각하에서 트리플루오로아세트산(10.0㎖)을 가하고, 이것을 2시간동안 주변온도로 교반하였다. 이 반응혼합액에 디이소프로필에테르를 적가하고, 침전된 결정은 여과로 거르고, 디이소프로로필에테르로 세척하면 7-[2-카르복시메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(1.57g)

IR(뉴졸) : 3130, 1770, 1670cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 3.71(2H, q, J=18.0Hz), 4.66(2H, s), 5.22(1H, d, J=4.0Hz), 5.22(1H, d, J=4.0Hz), 5.22-5.85(2H, m), 5.84(1H, dd, J=4.0Hz, 8.0Hz), 6.93(1H, dd, J=12.0Hz, 18.0Hz), 7.44(1H, s), 8.50(1H, s), 9.59(1H, d, J=8.0Hz), 12.30(1H, 넓은 s).

[실시예 18]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3-카르복시프로폭시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(1.75g)을 벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3-t-부톡시카르보닐프로폭시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(3.2g)와 트리플루오로 아세트산(12.8㎖)을 아니솔(3.2㎖)의 존재하에 실시예 17의 방법하에 따라 반응시켜서 제조하였다.

IR(뉴졸) : 330, 1760, 1660cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 1.95(2H, m), 2.37(2H, t, J=6.0Hz), 3.73(2H, q, J=17.0Hz), 4.13(2H, t, J=6.0Hz), 5.23(1H, d, J=5.0Hz), 5.23-6.00(3H, m), 6.79(1H, s), 7.00(1H, dd, J=11.0Hz, 18.0Hz), 9.65(1H, d, J=8.0Hz).

[실시예 19]

7-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(2.2g)은 벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2t-부톡시카르보닐메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(4.6g)와 트리플루오로아세트산(2.7㎖)을 실시예 17에서와 동일한 방법으로 아니솔(2.7g)의 존재하에서 반응시켜서 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3400, 3180, 1770, 1685, 1650, 1610cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 3.70(2H, q, J=18Hz), 4.63(2H, s), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.33(1H, d, J=11Hz), 5.56(1H, d, J=11Hz), 5.56(1H, d, J=18Hz), 5.83(1H, dd, J=5Hz), 6.95(1H, dd, J=11Hz), 9.45(1H, d, J=8Hz).

[실시예 20]

트리플루오로아세트산(16.0㎖)을 벤즈히드릴 7-[2-{5-(N,N-디메틸아미노메틸렌)아미노}-1,2,4-티아디아졸-3-일]-2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실테이트(신 이성체)(4.0g)의 염화메틸렌 (8.0㎖)과 아니솔(4.0㎖)의 용액에 얼음냉각하에서 가하고 주위온도로 1.5시간 교반하였다. 이 반응혼합액을 디이소프로필에테르(200㎖)에 적가하고, 침전물을 여과 수집하고 물과 에틸아세테이트의 혼합액에 가하고, 포화된 중탄산나트륨수용액으로 pH7.5로 조절하였다. 분리된 수용층은 염화나트륨으로 포화시키고 10% 염화수소산으로 pH2.5로 조절하고 에틸아세테이트와 테트라히드로푸란의 혼합용매(1:2의 부피비)로 추출하였다. 추출물은 포화된 염화나트륨용액으로 세척하고 마그네슘 실패이트상에서 건조하였다. 용매를 제거한 잔존물을 디에틸에테르로 세척하고 여과수집하면 7-[2-(5-포름아미도-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카르복시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(식 이성체)(1.75g)이 산출되었음.

IR(뉴졸) : 3200, 1770, 1670cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 3.70(2H, m), 4.75(2H, S), 5.24(1H, d, J=5.0Hz), 5.38(1H, d, J=12.0Hz), 5.61(1H, d, J=18.0Hz), 5.91(1H, dd, J=5.0Hz, 8.0Hz), 6.96(1H, dd, J=12.0Hz, 18.0Hz), 8.87(1H, s), 9.70(1H, d, J=8.0Hz, 13.47 넓은 s).

[실시예 21]

벤조히드릴 7-[2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸 -4-일)아세토아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(2g)과 아니솔(8.0m_n)의 디옥신(8㎖)과 t-부틸알콜(8.0㎖)용액에 p-톨루엔술폰산(2.2g)을 가하고, 60℃에서 5시간동안 교반하였다. 이 반응혼합액에 에틸아세테이트와 물을 가하고, 이탄산나트륨의 포화용액으로 pH7.5로 맞추었다. 분리된 수용층은 에틸아세테이트로 세척하고 에틸아세테이트와 테트라히드로푸란을 가하고, 10% 염화수소산으로 pH7.5로 조절하였다. 수용층을 염화나트륨으로 포화시킨후, 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화용액으로 세척후 마그네슘설페이드 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 잔존물은 디이소프로필에테르로 분말처리시키고 여과로 걸렀다. 이것에 물을 가하고 2N 수산화나트륨용액으로 pH5.5로 맞추었다. 수용액을 비이온성흡착레신 "다아이온"HI-20(20㎖)의 칼럼크로마토그라피에 가하고, 물(40㎖)로 용출하였다. 이 용출물에 에틸아세테이트와 테트라히드로푸란을 가하고 10% 염화나트륨으로 포화시킨후, 유기층은 분리하고, 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 그 마그네슘설페이트에서 건조하였다. 용매를 제거한 잔존들은 디이소프로필에테르로 분말처리하고 여과수집하면 7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미드]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(0.31g)이 산출되었음.

IR(뉴졸) : 3350, 1770, 1680, 1640cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 3.70(2H, q, J=18Hz), 4.62(2H, s), 5.21(1H, d, J=5Hz), 5.82(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5-6(2H, m), 6.82(1H, s), 7.22(2H, 넓은 s), 6.5-7.5(1H, m), 9.5(1H, d, J=8Hz)

하기 화합물은 포름아미도기, t-부톡시카르보닐기 및 벤즈히드릴에스테르를 지닌 7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체와 p-톨루엔설폰산을 아니솔의 존재하에서 실시예 과 동일한 방법으로 반응시켜서 산출하였음.

[실시예 22]

7-[2-(-2-아미노티아졸-4-일)아세토아미드]-2-(3-카르복시프로폭시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1760, 1660cm^-1

[실시예 23]

7-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3400, 3180, 1770, 1685, 1650, 1610cm^-1

[실시예 24]

벤즈히드릴 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체). (6.2g)의 염화메틸렌(60㎖)의 현탁액에 아니솔(9.3g)과 트리플루오로아세트산(60㎖)을 가하고, 주위온도에서 1.5시간동안 교반하였다. 용매를 제거한후, 잔존 물을 디이소프로필에테르(600㎖)에 적가하고, 침전물은 여과 수집했다. 이것을 물(50㎖)에 현탁시키고 2N수산화나트륨으로 pH7.5 조절하였다. 에틸아세테이트(50㎖)와 테트라히드로푸란(50㎖)를 이 결과의 수용액에 가하고, 염화나트륨으로 포화시킨후 10% 염화수소산으로 pH1.0으로 조절하였다. 유기층은 분리하고,잔존수용액을 2번 에틸아세테이트와 테트라히드로푸란의 혼합액으로 추출하였다. 혼합된 유기용액을 염화나트륨용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 제거한 잔존물은 디에틸에테르로 분말처리하면 7-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).(3.9g)이 산출되었음.

IR(뉴졸) : 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 3.71(2H, m), 3.93(2H, s), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.32(1H, d, J=11Hz), 5.55(1H, d, J=17Hz), 5.82(1H, dd, J=5Hz), 6.95(1H, dd, J=11Hz, 17Hz), 9.58(1H, d, J=8Hz).

[실시예 25]

트리플루오로아세트산(13.6㎖)을 얼음 냉각하에서 벤즈히드릴 7-[2-(5-아니모-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(3.4g)의 염화메틸렌(7.0㎖)과 아니솔(3.4㎖)의 용액에 가하고, 1.5시간 주위온도에서 교반하였다. 이 반응 혼합액을 디이소프로필에테르(150㎖)에 적가하고, 침전물은 여과 수집하고, 물과 에틸아세테이트의 혼합액에 가하였다. 이탄산나트륨 포화용액으로 pH7.5로 조절한 후, 수용층은 분리하고 10% 염화수소산으로 pH2.0으로 조절하였다. 침전물은 여과로 수집하고, 냉수로 세척후 건조하면 7-[2-(5-아미모-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(1.39g)이 얻어진다.

IR(뉴졸) : 3380, 3280, 1760, 1720, 1670cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 3.73(2H, q, J=18.5Hz), 4.69(2H, s), 5.21(1H, d, J=5.0Hz), 5.33(1H, d, J=12.0Hz), 5.60(1H, d, J=18.0Hz), 5.86(1H, dd, J=5.0Hz, 8.0Hz), 6.98(1H, dd, J=12.0Hz, 18.0Hz), 8.16(2H, 넓은 s), 9.56(1H, d, J=18.0Hz).

[실시예 26]

염화메틸렌(10㎖)와 아니솔(0.66g)에 벤즈하이드릴 7-[2-(2-아미노티아졸 -4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(0.9g)을 현탁시킨 용액에 얼음냉각하에서 트리플루오로아세트산(2.5g)을 첨가한 다음 주위온도에서 1시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 디이소프로필에테르(100㎖)에 적가하고 침전물은 여과수집하여 에틸아세테이트와 물의 혼합액에 현탁시킨다음 중탄산나트륨 포화수용액으로 pH7로 조절한다. 분리된 수용액을 염화나트륨으로 포화시키고 거기에 에틸아세테이트와 테트라하이드로푸란(8:2부피비)의 혼합용매에 첨가했다. 10%염산으로 pH3.2로 조절한후 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화수용액으로 세정한 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(0.4g)을 얻었다.

IR(뉴졸) : 3400-3100, 1780, 1660, 1630, 1540cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 3.72(2H, q, J=18Hz), 3.87(3H, s), 5.20(1H, d, J=5Hz), 5.33(1H, d, J=11Hz), 5.58(1H, d, J=18Hz), 5.78(1H, dd, J=5Hz, 8), 6.77(1H, s), 6.95(1H, dd, J=11Hz, 18Hz), 9.62(1H, d, J=8Hz).

[실시예 27]

진한 염산(0.18g)을 포름산(12㎖)에 벤즈하이드릴 7-[2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)-2(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(3.0g)을 용해지킨 용액에 10℃에서 첨가하고 주위온도에서 2.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디이소프로필에테르(100㎖)에 첨가했다. 침전물을 여과 수집하고 디이소프로필에테르로 세정한다음 건조시켜 7-[2-카르복실메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 모노-염화수소(신 이성체)(1.6g)을 얻었다.

IR(뉴졸) : 1760, 1670, 1630cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 3.74(2H, m), 4.75(2H, s), 5.25(1H, d, J=5.0Hz), 5.36(1H, d, J=12.0Hz), 5.61(1H, d, J=18.0Hz), 5.80(1H, dd, J=5Hz), 6.70-7.47(1H, m), 7.06(1H, s), 9.78(1H, d, J=8.0Hz).

이 반응은 다은 시약과 용매를 사용하여 실시될 수 있다.

[실시예 28]

트리플루오로아세트산(9.6㎖)를 염화메틸렌(5㎖)와 아니솔(2.4㎖)에 벤즈하이드릴 7-[1-(2-t-부톡시카르보닐에톡시이미노)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(2.4g)을 용해시킨 용액에 얼음냉각하에서 첨가하고 그 혼합액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 그 결과 형성된 용액을 디이소프로필에테르(100㎖)에 적가하고 침전물을 여과 수집하였다. 침전물을 물과 에틸아세테이트혼합액에 첨가한 다음 10% 수산화나트륨 수용액으로 pH7.5로 조절하였다. 분리된 수성층을 염화나트륨으로 포화시키고 10% 염산으로 pH1.5로 조절한후 에틸아세테이트와 테트라하이드로푸란 혼합용매(1:1 부피비)로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 7-[2-(1-카르복시에톡시이미노)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(0.55g)을 얻었다.

IR(뉴졸) : 3330, 3200, 1770, 1670, 1610cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 1.37(3H, m), 3.70(2H, m), 4.80(1H, m), 5.07-6.07(4H, m), 6.96(1H, d, J=12.0Hz, 18.0Hz), 8.17(2H, br s),

Claims

하기식(I-c)의 화합물 또는 그의 염의 카르복시-보호기를 제하는 것으로 구성된 하기식(I-d)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.

상기식에서 R₁은 2-아미노티아졸-4-일, 2-아미노-5-할로티아졸-4-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, 2-보호된 아미노티아졸-4-일, 2-보호된 아미노-5-할로티아졸-4-일, 5-보호된 아미도-1,2,4-티아디아졸-3-일, A는 카르보닐 또는
의 신 이성체, R⁴는 수소, 저급알켄일, 저급알켄일, 저급알킬, 또는 카르복시 또는 보호된 카르복시로 치환된 저급알킬, R_a ²는 보호된 카르복사기.