KR880001775B1 - 3위치가 티오메틸 헤테로 고리기에 의해 치환된 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

3위치가 티오메틸 헤테로 고리기에 의해 치환된 세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 신규의 세팔로스포린 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 보다 특별하게는 Het-S-CH2기에 의해 3위치에서 치환된 신규의 세팔로스포린에 관한 것으로, 여기서 Het는 최소한 2개 이상의 질소원자와 가능하다면 1개의 황원자를 포함하는 5잔기 또는 1개의 질소원자를 포함하고 6잔기를 갖는 헤테로 고리이다.
벨기에 왕국 특허 제866038호에는 하기 일반식(Ⅰ)에 상응하는 일련의 세팔로스포린 설폭시드에 대하여 서술되어 있다.
Figure kpo00001
상기식에서 Het는 5 또는 6잔기를 갖는 헤테로 고리이며 특히 치환된 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸, 테트라졸 또는 2-피리딜기를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린은 그람양성과 그람음성 박테리아에 대해 우수한 박테리아적 활성을 보유하며 페니실리나아제 생산 포도당 구균에 대해 유효하다.
본 발명에 따라 수득되는 신규의 세팔로스포린은 상기 언급한 특허 화합물의 것과 아주 상이한 박테리아적 특성을 보유한다. 사실상, 본 발명의 화합물은 포도상구균에 아주 약한 활성을 나타내지만, β-락타마아제 생산을 포함하여 엔테로박테리아에 대해 특출한 활성을 나타낸다.
상기의 신규 세팔로스포린은 하기 일반식(Ⅱ)로 표시된다.
Figure kpo00002
상기식에서 R1및 R2는 각가 메틸기를 나타내거나, R1및 R2는 결합하여 1,3-프로필렌기를 나타내며, R3는 하기 일반식 a), b), c)의 헤테로 고리를 나타내며,
Figure kpo00003
A는 수소, 양이온 또는 쉽게 가수분해되거나 또는 대사 기능적으로 불안정하며 약학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 헤미아세탈을 나타낸다.
본 명세서에서 “양이온”이라 함은 알칼리 또는 알칼리 토 금속이온, 바람직하게는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘이온 또는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 트로메타닌 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 아민, 또는 리진, 아르기닌 또는 아세틸시스테인과 같은 아미노산의 양자화에 의해 부가염으로 형성되는 “암모늄”유도체를 말한다.
쉽게 가수분해되거나 대사 기능적으로 불안정하며 약학적으로 허용 가능한 헤미아세틸 또는 에스테르는 프탈리딜, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1-(에톡시 카르보닐옥시)-에틸, 아세토닐, α-메톡시, α-카르보메톡시메틸, 카르보메톡시메틸, 카르보에톡시메틸 등과 같은 기를 나타낸다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00004
제 1 단계는 산(Ⅳ)에 의해 t-부틸 7-아미노-3-브로모메틸-3-세펨카복실레이트 S-옥시드-1(Ⅲ)를 아실화시킨다. 아실화 반응전에 쉽게 제거할 수 있는 보호기로 산(Ⅳ)의 아미노기를 치환시키는 것이 바람직하다. 아민 보호용으로 유기 합성 중에서 보통 사용되는 보호기, 특히 트리틸기를 사용할 수 있다.
아실화 반응을 효과적으로 하기 위하여, 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드의 작용에 의해 산을 무수물로 전환시켜 화합물(Ⅳ)의 카르복실기의 활성화로 수행하는 것이 필요하다.
활성화 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 주변온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 유기 용매로 수행한다. 활성화 반응은 1-하이드록시드 벤조트리아졸과 같은 하이드록실화된 유도체를 첨가하여 촉진시킬 수 있다.
이와 같이 형성된 디시클로헥실우레아로부터 여과시켜 제거하여 수득한 아실화제의 용액을 디메틸포름아미드와 같은 용매 중의 화합물(Ⅲ)의 용액에 첨가한다. 이 두 반응물의 첨가는 역으로 수행할 수도 있다.
이와같이 수득된 화합물(Ⅴ)상에 헤테로고리상에서 치환 가능한 티올 R3SH(Ⅵ)의 작용으로 인하여 화합물(Ⅶ)이 수득된다. 이 반응은 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 주변온도에서 디메틸포름아미드 또는 N, N-디메틸아세트아미드와 같은 적합한 용매내에서 두 반응물의 접촉으로 수행한다. 반응조작은 트릴에틸아민 또는 칼륨의 중탄산염과 같은 알칼리제의 존재하에서 수행한다.
생성물(Ⅶ)을 물로 희석시켜 분리시킨 다음 통상의 방법, 특히 실리카겔크로마토그래피에 의해 정제 시킨다.
티올은 이의 나트륨염으로 치환될 수 있다. 동일한 반응 용매가 사용되며 반응 조작은 알칼리제 없이 수행한다.
최종으로 화합물(Ⅱ)에 도달시키기 위하여, 아민상의 보호기와 카르복실 관능기를 공지의 방법, 특히 포름산 또는 트리플루오로아세트산 중의 염산과 같은 무기 또는 유기산을 사용하여 산매질 내에서 가수분해 하여 동시에 제거한다.
본 방법에서 사용된 원료 물질에 관하여, 화합물(Ⅲ) 및 화합물(Ⅳ) 뿐 아니라 아미노기가 보호기에 의해 차단된 이의 유도체도 알려져 있다.
A가 H 이외인 본 발명의 화합물(Ⅱ)는 공지의 반응에 의해 A가 H인 화합물(Ⅱ)로부터 수득된다. 이 방법에서 무기염은 동몰양의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 무기염기를 A=H인 화합물(Ⅱ)상에 작용시켜 수득한다. 반응은 물 또는 에탄올과 같은 용매내에서 수행하여 용액을 증발시켜 수득된 염을 분리 시킨다.
유기염기 또는 아미노산의 염은 동몰양의 유기염기를 적합한 용매의 혼합물 또는 용매 내에서 산의 용액(Ⅱ : A=H)에 작용시켜 수득한다. 염은 에테르로 침전 분리 시킨다.
에스테르는 공지의 에스테르화 반응으로 수득된다. 예로서 산의 나트륨 염과 같은 염상에서의 할로겐 유도체의 작용을 이용하는 것이 유리하다. 바람직하게는 반응은 출발산 유도체를 용해시킬수 있는 용매 내에서 예를들어 디메틸 포름아미드 내에서 수행한다.
신 및 안티 이성체는 반응물을 적합하게 선택함으로써 수득된다.
하기의 실시예는 본 발명의 범위를 더 명확히 이해시키는데 유용하다.
화합물의 군에 있어서 일반적으로, 발명에 따른 생성물은 명확한 융점을 나타내지 않으며, 단지 화합물의 특성이 될 수 없는 분해점만을 갖는다.
생성물은 60MHz에서 기록되는 핵 자기 공명 스펙트럼으로 특징지어지며 이의 내부 표준 물질은 헥사메틸디실록산이다.
하기의 부호가 사용된다 :
-S : 단일선 -S, e. : 확대 단일선
-D : 이중선 -M : 다중선
-T : 삼중선 -AB : 시스템 AB
-Q : 사중선 -J : 커플링 상수
-D of D : 이중선의 이중선
더우기 원소 미량 분석을 각 경우에 행하였으며, 표시된 구조식과 일치한다.
[실시예 1]
7-[2-(2-아미노 4-티아졸릴) 2-(2-카르복시 2-프로필 옥시이미노) 아세트아미도] 3-(1H 1,2,4-트리아졸 3-일티오메틸)3-세펨 4-카르복실산 S-옥시드-1, 신 이성체(CM 40765)
(II) R1=R2=CH3: A=H : R3=
Figure kpo00005
a) 4-t-부틸7-[2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴)-2-(2-t-부톡시카르보닐-2-프로필 옥시이미노) 아세트아미도] 3-브로모메틸 3-세펨 카르복실레이트 S-옥시드-1, 신 이성체.
(Ⅴ) R1-R2=CH3
90ml의 메틸렌 클로라이드 중의 5g의 4-t-부틸 7-아미노 3-브로모메틸 3-세펨 카르복실레이트 S-옥시드-1의 염산염 용액에 1.72ml의 트리에틸아민, 7.57g의 2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴)-2-(2-t-부톡시카르보닐-2-프로필옥시이미노) 아세트산, 2.84g의 디시클로헥실카르보디이미드 및 0.1g의 하이드록시벤조트리아졸을 첨가한다. 혼합물을 주변온도에서 15시간 교반한 다음 형성된 디시클로 헥실우레아를 여과한다.
용매를 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔(250g)의 컬럼상에서 크로마토그라피 시킨다. 헥산-에틸아세테이트 50-50(부피/부피) 혼합물로 용출시켜 4.3g의 목적한 생성물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(중수소 디메틸설폭시드 내의 용액)
8.70ppm에서 1H(NH-Trit, S)-8.07ppm에서 1H(NH-CO,D,J=9Hz)-7.25ppm에서 15H(H trit, S)-6.72ppm에서 1H(H티아졸, S)-5.88ppm에서 1H(H7,D of D,J1=9Hz, J2=4Hz)-4.96ppm에서 1H(H6,D,J=4Hz)-4.50ppm에서 2H(CH2Br,AB,JAB=12Hz)-3.77ppm에서 2H(CH2in 2,S.e.)-1.45ppm에서 9H(
Figure kpo00006
, S)-1.37ppm에서 6H(
Figure kpo00007
)-1.27ppm에서 9H(
Figure kpo00008
).
b) 4-t-부틸7-[2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴)-2-(2-t-부톡시카르보닐-2-프로필옥시 이미노) 아세트아미도] 3-(1H 1,2,4-트리아졸 3-일 티오메틸) 3-세펨 카르복실레이트 S-옥시드-1, 신이성체.
(Ⅶ) R1=R2=CH3: R3=
Figure kpo00009
20ml의 N, N-디메틸아세트아미드 중의 상기 2.8g의 브롬화 유도체 용액에 0.308g의 3-메르캅토 1H 1,2,4-트리아졸을 첨가한 후 0.4ml의 트리에틸아민을 가한다. 이어서 주변온도에서 3시간 교반 후 용매를 진공에서 증발시키고 잔사를 80ml의 메틸렌 클로라이드 중에 용해 시킨다. 120g의 실리카겔 컬럼에서 크로마토그라피 시킨다. 에틸아세테이트로 용출시켜 2.3g의 목적한 생성물을 수득한다.
c) CM 40765
1.06g의 상기 생성물을 10ml의 트리플루오로아세트산 중 주변온도에서 30분간 교반한다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 5~6ml가 되게 한 다음 200ml의 무수 에테르를 첨가하여 침전 시킨다. 침전물을 배출시키고 에테르 무수물로 세척한 다음 건조시킨다. 선행 조작을 2회 반복하고 0.6g의 목적한 생성물을 동일한 방법으로 수득한다.
NMR 스펙트럼
9 및 10.5ppm 사이에서 5H(NH 트리아졸, NH2, 2COOH, s.e.)-8.40ppm에서 2H(NHCO, H 트리아졸, M)-6.87ppm에서 1H(H 티아졸, S)-5.97ppm에서 1H(H7, M)-4.92ppm에서 1H(H6, D, J=4Hz)-4.5ppm에서 1H(CH2S-, A of AB, JAB=13Hz)-4.30ppm에서 1H(CH2S, B of AB, JAB=13Hz)-3.80ppm에서 2H(CH2S→O.S.e)-1.45ppm에서 6H(
Figure kpo00010
)
[실시예 2]
7-[2-(2-아미노 4-티아졸릴) 2-(2-카르복시 2-프로필 옥시이미노) 아세트아미도] 3-(2-아미노 1,3,4-티아디아졸 5-일 티오메틸) 3-세펨 4-카르복실산 S-옥시드-1, 신 이성체(CM 40803)
(Ⅱ) R1=R2=CH3: A=H : R3=
Figure kpo00011
a) 4-t-부틸7-[2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-(2-t-부톡시카르보닐옥시이미노)-아세트 아미도] 3-(2-아미노 1,3,4-티아디아졸 5-일 티오메틸) 3-세펨 카르복실레이트 S-옥시드-1, 신 이성체.
(Ⅶ) R1=R2=CH3: R3=
Figure kpo00012
10ml의 디메틸포름아미드 중의 실시예 1 a)의 1g의 브롬화 유도체, 0.18g의 2-아미노 5-메르캅토 1,3,4-티아디아졸과 0.12g의 탄산수소칼륨을 주변온도에서 16시간동안 교반한다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에 용해 시킨다. 용액을 물로 세척한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 이이서 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 용액을 5ml까지 농축시킨다. 이를 25g의 실리카겔 컬럼으로 크로마토그라피 시킨 후 에틸 아세테이트-헥산 90-10(부피/부피) 혼합물로 용출시켜 1g의 목적한 생성물을 수득한다.
b) CM 40 803
상기에서 수득한 0.55g의 보호 생성물과 6ml의 트리플루오로 아세트산의 혼합물을 20℃에서 45분간 교반한다. 이어서 이를 약 3ml까지 진공에서 농축시킨 다음 에테르를 첨가하여 침전 시킨다. 고체를 배출시킨 다음 무수 인산으로 건조시켜 0.39g의 목적한 생성물을 수득한다.
NMR 스펙트럼
8.5ppm에서 1H(NHCO, D, J=9Hz)-6.5와 8.5ppm 사이에서 6H(2NH2, 2COOH, M)-6.90ppm에서 1H(H 티아졸, S)-5.97ppm에서 1H(H7, M)-4.92ppm에서 1H(H6, D, J=4Hz)-4.5ppm에서 1H(CH2S-, A of AB, JAB=13Hz)-3.90ppm에서 1H(CH2S, B of AB, JAB=13Hz)-3.85ppm에서 2H(CH2S→O.S.e)-1.45ppm에서 6H(
Figure kpo00013
).
[실시예 3 내지 5]
조작은 사용한 티올의 성질을 변화시키는 것만 제외하고는 실시예 1 a)의 브롬화 유도체를 출발물질로 하여 실시예 2 a)에서와 같이 수행한다.
실시예 2 b)에 언급한 생성물의 탈보호화를 수행하여 표 1의 서로 상이한 화합물(Ⅱ)를 수득한다.
[표 1]
Figure kpo00014
[실시예 6]
7-[2-(2-아미노 4-티아졸릴) 2-(1-카르복시시클로부틸옥시이미노) 아세트아미도] 3-(3-하이드록시 2-피리디닐 티오메틸) 3-세펨 4-카르복실산 S-옥시드-1, 신 이성체(CM 41646)
R1+R2(CH2)3: R3=
Figure kpo00015
a) 4-t-부틸 7-[2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-(1-t-부톡시카르보닐 1-시클로부틸 옥시이미노) 아세트아미도] 3-브로모메틸 3-세펨 카르복실레이트 S-옥시드-1, 신 이성체.
(Ⅴ) R1+R2=(CH2)3
70ml의 무수 메틸렌 클로라이드 중의 4.4g의 t-부틸 7-아미노 3-브로모메틸 3-세펨 카르복실레이트 S-옥시드-1의 염산염 용액에 질소대기 속에서 1.5ml의 트리에틸아민, 5.1g의 2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-(1-t-부톡시카르보닐 1-시클로부틸옥시이미노) 아세트산, 신 이성체, 2.4g의 디시클로 헥실카르보디이미드와 0.1g의 1-하이드록시벤조 티아졸을 첨가 한다. 혼합물을 주변온도에서 1시간동안 교반한 다음 형성된 디시클로 헥실우레아를 여과한 다음 용액을 20ml까지 진공에서 농축 시킨다.
실리카겔(150g)의 컬럼에서 크로마토그라피시킨고 헥산-에틸 아세테이트 40-60(부피/부피) 혼합물로 용출시킨 후 용매를 증발시켜 4.8g의 목적한 생성물을 수득한다.
NMR 스펙트럼
7.50ppm에서 1H(NHCO, D, J=9Hz)-7.26ppm에서 15H(방향족 H, S)-6.97ppm에서 1H(NH-트리틸, S.e)-6.65ppm에서 1H(H, 티아졸, S)-6.18ppm에서 1H(H7, D of D, J1=9Hz, J2=4.5Hz)-3.4ppm에서 2H(CH2S→O, S.e.)-1.5 및 2.66ppm 사이에서 6H(시클로부틸, M)-1.46ppm에서 9H(
Figure kpo00016
)-1.36ppm에서 9H(
Figure kpo00017
).
b) 4-t-부틸 7-[2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-(1-t-부톡시카르보닐 1-시클로부틸 옥시이미노) 아세트아미도] 3-(3-하이드록시 2-피리디닐 티오메틸) 3-세펨 카르복실레이트 S-옥시드-1, 신 이성체.
6ml의 디메틸포름아미드 중의 0.164g의 3-하이드록시 2-메르캅토 피리딘의 용액에 0.128g의 탄산수소 칼륨을 첨가한 다음 상기에서 수득한 1g의 브롬화 유도체를 첨가한다.
혼합물을 주변온도에서 16시간동안 교반한 다음 50ml의 빙수 속에 넣는다. 이어서 침전물을 배출시키고 물로 세척한다. 고체를 메틸렌 클로라이드에 재용해 시킨 다음 용액을 황산마그네슘으로 건조시켜 5ml까지 농축 시킨다. 이어서 20g의 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피시키고 헥산-에틸아세테이트 40-60(부피/부피) 혼합물로 용출 시켜서 0.85g의 목적한 생성물을 수득한다.
c) CM 41646
8ml의 트리플루오로 아세트산 중의 b)에서 수득한 0.8g의 생성물의 용액을 45분간 주변온도에서 방치시킨 다음 진공에서 증발 건조시킨 다음 잔사를 에테르와 함께 분쇄 시킨다.
이어서 고체를 배출시켜 인산 무수물 존재 진공하에 건조시켜서 0.5g의 목적한 생성물을 수득한다.
NMR 스펙트럼
10.40ppm에서 1H(OH, S.e.)-8.70ppm에서 1H(NHCO, D, J=8Hz)-7.80ppm에서 1H(H6' 피리딘, D, J=5Hz)-7.10ppm에서 2H(NH2, S.e.)-6.95ppm에서 2H(H4' 및 H5' 피리딘, M)-6.80ppm에서 1H(H 티아졸, S)-5.90ppm에서 1H(H7, D of D, J1=8Hz, J2=5Hz)-4.95ppm에서 1H(H6, D, J=5Hz)-4.65ppm에서 1H(CH(2)S, D, J=14Hz)-3.80ppm에서 3H(CH2S→O 및 CH(2)S, M)-2.40ppm에서 4H(
Figure kpo00018
)-1.90ppm에서 2H(
Figure kpo00019
).
생성물(Ⅱ)는 이의 약리학적 특성, 특히 세균발육 저지 작용에 관련하여 연구되어왔다.
시험관내 세균 발육 저지 작용은 희석방법으로 고형 매질 중에서 축정되었다. 얻은 결과는 최소억제농도(MIC-μg/ml)로 표시하였으며 서로 다른 균주인 엔테로박테리아와 슈도모나스에 관련된다.
비교 목적으로, 공지기술(벨기에 왕국 제866 038호)에 서술된 두 유사한 생성물에서 얻은 결과는 하기와 같다.
-7-[2(2-아미노 4-티아졸릴) 2-카르복시메톡시이미노아세트아미도] 3-(2-피리딜티오메틸) 3-세펨 카르복실산 S-옥사이드-1, 신 이성체.
Figure kpo00020
-7-[2-(2-아미노 4-티아졸릴) 2-메톡시이미노 아세트아미도] 3-(1,2,4-티아졸 3-일 티오메틸) 3-세펨 4-카르복실산S-옥사이드-1, 신 이성체.
Figure kpo00021
얻어진 결과는 표 2에 나타내었다. 이의 결과에서 본 발명에 따른 생성물은 세팔로스포린 계열의 항생물질에 대하여 거의 민감하지 않은 균주, 즉 엔테로박테리아와 슈도모나스에 탁월한 활성을 나타냄을 알 수 있다.
참고 생성물 A 및 B에 관련하여, 생성물(Ⅱ)는 슈도모나스의 균주에 대한 탁월한 활성과, 프로테우스, 세라티아 및 에스케리키아콜리에 관한 참조 생성물의 활성과 최소한 동일한 활성을 갖지만 엔테로박테리아에 대해서는 우수한 활성을 나타낸다.
더우기 동물에서 행한 시험에서 본 발명에 따른 생성물은 어떠한 독성도 나타내지 않았다.
그러므로 본 발명의 생성물은 인간에 사용할 수 있는 항생제 또는 동물약제로서 사용할 수 있다. 이 생성물은 모든 감응성 세균 박테리아 감염에 사용할 수 있다.
약한 조성물은 이들의 산 형태 또는 용해도가 불충분할 경우 염 형태의 화합물(Ⅱ)로부터 제조된다.
약학 조성물은 고체 또는 액체일 수 있으며, 예로서 정제, 캡슐, 과립, 연고, 크림, 겔 또는 주사제제형일 수 있다.
투약은 처리할 감염의 정도와 형태에 따라 그리고 투여방법에 따라 여러 비율로 할 수 있다. 주사인 경우 성인은 1일당 0.250g 내지 4g이다.
본 발명의 생성물 중 하나를 함유하는 약학 조성물의 한 예로서, CM 40953 1g, 주사제제용수 5ml, 탄산나트륨(pH=6.5) 적당량을 함유하는 주사용 앰플을 제조할 수 있다.
[표 2]
Figure kpo00022

Claims (2)

  1. (2회 정정) t-부틸 7-아미노-3-브로모메틸-3-세펨카르복실레이트 S-옥시드-1을 디메틸포름아미드와 같은 용액 중에서 하기식(Ⅳ)의 산을 무수물 등으로 전환시킨 활성화물로 아실화시켜 수득된 생성물과 일반식 R3SH의 티올을 0 내지 50℃에서 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서 반응시킨 후, 가수분해와 같은 공지방법으로 수득된 생성물의 아민 및 산 관능기에 위치한 보호기를 제거한 후, 산 관능기를 공지의 방법으로 염 또는 에스테르로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기식(Ⅱ)의 세팔로스포린 유도체. 그의 신 이성체, 안티 이성체 또는 이들 이성체의 혼합물의 제조방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서 R1및 R2는 각각 메틸기이거나, R1및 R2는 결합하여 1,3-프로필렌기이고, R3는 하기식 a), b), c)의 헤테로고리기이고,
    Figure kpo00024
    A는 수소이고, Tr은 트리틸과 같은 보호기이다.
  2. 제 1 항에 잇어서, 아실화 생성물과 티올간의 반응이 알킬리제의 존재하에서 수행되는 방법.
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