PL132054B1 - Process for preparing novel derivatives of cephalosporins substituted in position 3 with heterocyclothiomethyl group - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of cephalosporins substituted in position 3 with heterocyclothiomethyl group Download PDFInfo
- Publication number
- PL132054B1 PL132054B1 PL1982239271A PL23927182A PL132054B1 PL 132054 B1 PL132054 B1 PL 132054B1 PL 1982239271 A PL1982239271 A PL 1982239271A PL 23927182 A PL23927182 A PL 23927182A PL 132054 B1 PL132054 B1 PL 132054B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- ppm
- acid
- cooc
- Prior art date
Links
- 150000001780 cephalosporins Chemical group 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- -1 1,3-propylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 claims 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 claims 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 claims 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- JENXPZOBCRINRF-KGMSYRRLSA-N (6R)-7-amino-3-(bromomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)C(CBr)=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 JENXPZOBCRINRF-KGMSYRRLSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium-3-thiolate Chemical compound SC=1N=CNN=1 AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARYDOMJDFATPK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1h-pyridine-2-thione Chemical compound OC1=CC=CN=C1S MARYDOMJDFATPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound NC1=NN=C(S)S1 GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Noodles (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Tunnel Furnaces (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyn, podstawionych w po¬ zycji 3 grupa heterocyklotiometylowa Het—S-CH2, w której Het oznacza grupe heterocykliczna o 5 czlonach zawierajaca przynajmniej 2 atomy azotu i ewentualnie jeden atom siarki lub grupe heterocykliczna o 6 czlonach zawierajaca jeden atom azotu.W belgijskim opisie patentowym nr 866038 wymieniono lub opisano miedzy innymi serie sulfotlenków cefalosporyn odpowiadajacych wzorowi ogólnemu 1, w którym X oznacza atom wodoru lub grupe karboksylo¬ wa, Het oznacza heterocykl o 5 lub 6 czlonach, a zwlaszcza 1,2,3-triazol, 1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol, tetrazol lub grupe 2-pirydylowa ewentualnie podstawiona.Cefalosporyny o wzorze 1 uwazane sa za zwiazki o bardzo silnej aktywnosci bakteryjnej przeciwko bakter¬ iom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym i o skutecznosci przeciwko gronkowcom wytwarzajacym penicylinaze.Nowe cefalosporyny otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja calkowicie odmienny profil bakte¬ ryjny od podanego dla zwiazków z wyzej wymienionego opisu patentowego. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku posiadaja wyrazna aktywnosc w stosunku do bakterii jelitowyeh, w tyni do bakterii produku¬ jacych /3-laktamazy, przy bardzo slabej aktywnosci w stosunku do gronkowców.Nowe cefalosporyny wytworzone sposobem wedlug wynalazku odpowiadaja wzorowi ogólnemu 2, w którym Ri i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja grupe metylowa lub Rt i R2 razem oznaczaja grupe 1,3-propylenowa, R3 oznacza grupe heterocykliczna o wzorze 3, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe aminowa, grupe o wzorze 4, w którym R5 = NH2 lub grupe —SH lub o wzorze 5; A oznacza atom wodoru lub kation.W niniejszym opisie okreslenie kation oznacza jon metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, korzystnie jon sodu, potasu lub wapnia badz tez pochodnaamoniowa otrzymana przez protonowanie aminy organicznej farma¬ ceutycznie dopuszczalnej takiej jak etylenodwuamina, etanoloamina, trometamina i podobne lub aminokwasu takiego jak lizyna, arginina badz acetylocysteina, dla utworzenia soli addycyjnych.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania cefalosporyn podstawionych w pozycji 3 grupa heterocyklotiomety¬ lowa o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i A maja wyzej podane znaczenie prowadzi sie w cyklu kolejnych reakcji przedstawionych na zalaczonym schemacie. W cyklu reakcji pierwszy etap polega na acylowa- niu 1-S—tlenku 7-amino-3-bromometylo-3-cefemokarboksylanu t-butylu o wzorze 6 za pomoca kwasu o wzorze2 132054 t 7. Przed przeprowadzeniem reakcji acylowania pozadane jest podstawienie grupy aminowej kwasu o wzorze grupa zabezpieczajaca latwa do pózniejszego usuniecia. Sa to grupy stosowane zazwyczaj w syntezie organiczne do zabezpieczania amin, a zwlaszcza grupa tritylowa.Dla przeprowadzenia reakcji acylowania konieczne jest dokonanie aktywacji grupy karboksylowej zwiazku o wzorze 7, korzystnie przez przeksztalcenie kwasu w bezwodnik dzialaniem karbowuimidu, takiego jak dwu- cykloheksylokarbodwuimid.Reakcje aktywacji prowadzi sie w srodowisku odpowidniego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak tetra- Kydrofuran, w temperaturze 0-50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Reakcje aktywacji mozna ewentu¬ alnie ulatwic przez dodanie pochodnej hydroksylowej, takiej jak 1-hydroksybenzotriazol.Takotrzymany roztwór odczynnika acylujacego, pozbawiony przez filtracje utworzonego dwucykloheksylo- mocznika, dodaje sie do roztworu zwiazku o wzorze 6 w rozpuszczalniku takim jak dwumetyloformamid. Doda¬ wanie obu reagentów mozna takze prowadzic w porzadku odwrotnym.Przez dzialanie na tak otrzymany zwiazek o wzorze 8 tiolem o wzorze R3SH, ewentualnie podstawionym w grupie heterocyklicznej, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 9. Reakcje prowadzi sie przez kontaktowanie obu reagentów w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloformamid lub N,N-dwumetylo- acetamid, w temperaturze 0—50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w obecnosci czynnika alkalicznego takiego jak trójetyloamina lub kwasny weglan potasu.Produkt o wzorze 9 wydziela sie przez rozcienczenie woda a nastepnie oczyszcza znanymi metodami, zwla¬ szcza przez chromatografie na silikazelu.Tiol moze byc równiez zastapiony jego sola sodowa. Stosuje sie wówczas te same rozpuszczalniki, natomiast nie uzywa sie czynnika alkalicznego.Aby uzyskac zwiazki o wzorze 2 usuwa sie równoczesnie znanymi metodami grupy zabezpieczajace amine i grupy karboksylowe, zwlaszcza przez hydrolize w srodowisku kwasnym za pomoca kwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas solny w kwasie mrówkowym lub kwas trójfluorooctowy.Zwiazki o wzorach 6 i 7 oraz ich pochodne, w których grupa aminowa jest zablokowana grupa zabezpieczaja¬ ca, sa znane.Zwiazki o wzorze 2, w których A nie oznacza atomu wodoru otrzymuje sie ze zwiazków 2, w których A oznacza atom wodoru,, znanym sposobem, I tak, sole mineralne otrzymuje sie dzialaniem na zwiazki o wzorze 2, w których A oznacza atom wodoru, zasady mineralnej takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu lub kwasny weglan sodu w ilosci równomolowej. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku takim jak woda lub etanol a otrzy¬ mana sól wydziela sie przez odparowanie roztworu.Sole zasad organicznych lub aminokwasów otrzymuje sie dzialaniem równomolowej ilosci zasady organicznej na roztwór kwasu o wzorze 2, w którym A oznacza atom wodoru w rozpuszczalniku lub w mieszaninie odpowie¬ dnich rozpuszczalników. Sól wydziela sie przez wytracenie eterem.Izomery formy syn i anti otrzymuje sie przez odpowiedni dobór reagentów.Nowe produkty o wzorze 2 zostaly poddane badaniu wlasnosci farmakologicznych ze szczególnym uwzgled¬ nieniem ich dzialania bakteriostatycznego.Dzialanie bakteriostatyczne in vitro oznaczono w srodowisku stalym metoda rozcienczen. Otrzymane rezul¬ taty wyrazone w minimalnych stezeniach inhibitujacych (OMI, Mg/ml) dotycza róznych szczepów bakterii jelito¬ wych i Pseudomonas.Dla porównania przytoczono rezultaty otrzymane dla dwóch róznych pokrewnych produktów opisanych wczesniej (belgijski opis patentowy nr 866038), a mianowicie dla izomeru syn 1-S-tlenku kwasu 8-[2-/2-amino- tiazolilo-4/ -2-karboksymetoksyimino-actamido] -3-/2-pirydylo-triometylo/-3-cefamokarboksylowego-4 o wzorze la (zwiazek A) oraz dla izomeru syn 1-S-tlenku kwasu 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/ -2-metoksyimino-acetamido] -3-[/l,2,4-triazolilo-3-/-tiometylo] -3-cefemokarboksylowego-4 o wzorze Ib (zwiazek B).Otrzymane rezultaty zestawiono w tablicy 1. Wskazuja one na interesujace dzialania produktów wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku w stosunku do szczepów zazwyczaj malo wrazliwych na antybiotyki z rodzi¬ ny cefalosporyn, a mianowicie bakterii jelitowych i Pseudomonas.Tablica 1 Produkt Szczep Pseudomonas RL112 Pseudomonas 8203 40765 4 8 40803 4 4 40804 8 8 40805 4 4 40953 8 16 41646 16 16 A 256 256 B 512 256 ciag dalszy tablicy na str. 3ciag dalszytablicy 132054 Produkt | Szczep Pseudomonas 526 Pseudomonas A 22 IP Pseudomonas 103 IPE Proteus 1510 Serratia RL72 Enterobacter P99 40765 8 8 8 0,125 4 8 40803 4 8 4 <0,125 1 2 40804 8 8 8 <0,125 4 4 40805 4 8 8 <0,125 4 2 40953 16 16 16 8 8 41646 16 32 16 8 A 256 256 256 0,23 32 16 B 512 1 512 1 256 0,25 8 32 1 W porównaniu z produktami odniesienia A i B produkty o wzorze 2 wykazuja nieoczekiwana aktywnosc w stosunku do szczepów Pseudomonas, dobra aktywnosc w stosunku do Enterobacter przy przynajmniej równej z produktami A i B aktywnosci w stosunku do Proteus, Serratia i Escherichia coli.Ponadto próby przeprowadzone na zwierzetach nie wykazaly zadnej toksycznosci produktów wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku.Produkty te moga byc wiec stosowane jako antybiotyki w medycynie ludzkiej lub weterynaryjnej. Moga byc uzywane we wszelkich infekcjach bakteryjnych wywolanych wrazliwymi zarazkami.Kompozycje farmaceutyczne sporzadza sie ze zwiazków o wzorze 2 w postaci kwasu lub, jesli ich rozpusz¬ czalnosc nie wystarczajaca, w postaci soli.Kompozycje farmaceutyczne moga byc stale lub ciekle i moga miec postac, na przyklad, tabletek, kapsulek zelatynowych, granulek, past, kremów, zeli lub preparatów do injekcji.Dawkowanie moze zmieniac sie w szerokich proporcjach, zwlaszcza w zaleznosci od rodzaju i stanu infekcji oraz od sposobu podawania. Najczesciej dawka dla doroslego droga wstrzykniecia wynosi 0,250—4 g dziennie.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Podobnie, jak dla calej rodziny tych zwiazków, produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku nie posiadaja wyraznej temperatury topnienia, lecz tylko temperatury rozkladu nie pozwalajace na ich charakterys¬ tyke.Produkty wedlug wynalazku beda wiec charakteryzowane ich widmem magnetycznego rezonansu jadrowego rejestrowanym przy 60 MHz, wobec heksametylodisiloksanu jako wzorca wewnetrznego.Stosowane beda nastepujace skróty: - S: singlet - D: dublet - T: triplet - Q: kwadryplet - DD: dublet dubletu - S.e.: singlet poszerzony - M: multiplet - AB: uklad AB - J: stala sprzezenia Ponadto dla kazdego przypadku wykonano mikroanalizy elementarne, zgodne z podanymi wzorami.Przyklad I. 1 -S-tlenek kwasu 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/ -2-/2-karboksy-2-propylo- oksyimino/-aceta- mido]-3- [/lH-l,2,4-triazolilo-3/-tiometylo] -3-cefemokarboksylowego-4, izomer syn (CM 40765). (wzór 2; R! =R2 =CH3; A=H; R3 = wzór 3a) a) 1-S-tlenek 7-[2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/2-t-butoksykarbonylo-2-propylo- oksyimino/-acetamido] -3-bro- mornetylo-3-cefemokarboksylanu-4 t-butylu, izomersyn. - ' (wzór 8, R1=R2=CH3) Do roztworu 5 g chlorowodorku 1-S-tlenku 7-amino-3-bromometylo-3- cefemokarboksylanu-4 t-butylu .w90ml chlorku metylenu dodano 1,72ml trójetyloaminy, 7,57gkwasu2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/2-t-bu- toksykarbonylo-2-propylo-oksyimino/ -octowego, 2,84 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,1 g hydroksyben- zotriazolu. Mieszanine mieszano wciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsaczono utworzony dwucykloheksylomocznik. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc chromatografowano na kolumnie z sili- kazelem (250 g). W wyniku eluowania mieszanina heksan-octan etylu 50-50 (obj./obj.) otrzymano 4,3 g oczeki-4 132054 wanego produktu. Widmo NMR (w roztworze w deuterowanym dwumetylosulfotlenku): IH przy 8,70 ppm (NH-trit, S)- IH przy 8,07 ppm (NH-CO, D, J = 9 Hz) - 15H przy 7,25 ppm (H trit, S) - IH przy 6,72 ppm (H tiazolu, S) - IH przy 5,88 ppm (H7, DD, J, = 9 Hz, J2 = 4 Hz) - IH przy 4,96 ppm (H6, D, J=4 Hz) - 2H przy 4,50 ppm (CH2 Br, AB, JAR = 12 Hz) - 2H przy 3,77 ppm (CH2 w 2, S.e.) - 9H przy 1,45 ppm, (wzór 11, S) - 6H przy 1,47 ppm (wzór 10, S), 9H przy 1,27 ppm (wzór 11, S). b) 1-S-tlenek 7-[2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/2-t-butoksykarbonylo-2-propylo- oksyimino/-acetamido]- -3-[/lH-l,2,4-triazolilo-3/ -tiometylo]-3-cefemokarboksylanu-4 t-butylu, izomer syn. (wzór 9; Rx =R2 =C!I3, R3 =wzór 3a) Do roztworu 2,8 g bromopochodnej otrzymanej powyzej w 20 ml N.N-dwumetyloacetamidu dodano 0,308 g 3-merkapto-lH-l,2,4-triazolu a nastepnie 0,4 ml trójetyloaminy. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze poko¬ jowej odparowano rozpuszczalnik pod próznia a pozostalosc rozpuszczono w 80 ml chlorku metylenu. Chroma- tografowano na kolumnie zawierajacej 120g silikazelu. W wyniku eluowania octanem etylu otrzymano 2,3 g oczekiwanego produktu. c) CM 40765 1,06 g produktu otrzymanego powyzej mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej z 10 ml kwasu trójfluorooctowego. Odparowano pod próznia do 5-6 ml, po czym wytracono przez dodanie 200 ml bezwodne¬ go eteru. Odcisnieto osad, przemyto bezwodnym eterem i wysuszono. Operacje te powtórzono, uzyskujac 0,6 g oczekiwanego produktik Widmo NMR: 5H pomiedzy 9 i 10,5 ppm (NH triazolu, NH2, 2 COOH, S.e.) - 2H przy 8,40 ppm (NHCO, H triazolu, M) - IH przy 6,87 ppm (H tiazolu, S)- IH przy 5,97 ppm (H7, M) - IH przy 4,92 ppm (H6, D, J = 4 Hz) - IH przy 4,5 ppm (CH2S-, A od AB, JAB = 13 Hz) - IH przy 4,30 ppm (CH2 S, B od AB, JAB = 13 Hz) - 2H przy 3,80 ppm (CH2 S 0, S.e.) - 6H przy 1,45 ppm -C(CH3)2, S).Przyklad II. 1 -S-tlenek kwasu 7-[2-/2-amino-tiazolilo-4/ -2-/2-karboksy'-2-propylo- oksyimino/-aceta- mido] -3-[/2-amino- l,3,4~tiadiazolilo-5/ -tiometylo]-3-cefemokarboksylowego-4, izomer syn (CM 40803). (wzór 2, Ri =R2 =CH3, A=H, R3 = wzór 4a). a) 1-S-tlenek 7-[2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2/2-t-butoksykarbonylo-oksyimino/- acetamido] -3-[/2-amino- -l,3,4-tiadiazolilo-5/-tiometylo] -3-[/2-amino-1,3,4- tiadiazolilo-5/-tiometylo] -3-cefemokarboksylanu^ t-butylu, izomersyn * (wzór 9, Ri =R2 =CH3, R3 =wzór 4a) Mieszanine 1 g bromopochodnej z przykladu la, 0,18 g 2-amino-5-merkapto- 1,3,4-tiadiazolu i 0,12 g kwas¬ nego weglanu potasu w 10 ml dwutnetyloformamidu mieszano wciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej.Odparowano Rozpuszczalnik pod próznia i rozpuszczono pozostalosc w chlorku metylenu. Roztwór przemyto woda, nastepnie wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatezono do objetosci 5 ml. Pozostalosc chromatografowano na kolumnie zawierajacej 25 g silikazelu. W wyniku eluowan¬ ia mieszanina octan etylu-heksan 90-10 (obj./obj.) otrzymano 1 g oczekiwanego produktu. b) CM 40803 Mieszanine 0,55 g produktu zabezpieczonego otrzymanego powyzej i 6 ml kwasu trójfluorooctowego miesza¬ no w ciagu 45 minut w temperaturze 20°C. Zatezono pod próznia do objetosci okolo 3 ml, po czym wytracono osad przez dodanie eteru. Odcisnieto osad i osuszono nad P205. Otrzymano 0,39 g oczekiwanego produktu.Widmo NMR: IH przy 8,5 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz) - 6H pomiedzy 6,5 i 8,5 ppm (2 NH2, 2 COOH, M) - IH przy 6,90 ppm (H tiazolu, S) - 1H przy 5,97 ppm 4,45 ppm (CH2 S, A od AB, JAB = 13 Hz) - 1H przy 3,90 ppm (CH2 S, B od AB, JAB = 13 Hz) - 2H przy 3,85 ppm (CH2 S-»0, S.e.) - 6H przy 1,45 ppm (-C(CH3 )2, S).Przyklady III-V. Postepowano jak w przykladzie _IIa, stosujac bromopochodna z przykladu la i zmieniajac rodzaj uzytego tiolu.Nastepnie prowadzono odblokowanie grup zabezpieczajacych tak uzyskanych produktów postepujac jak w przykladzie llb. Otrzymano rózne zwiazki o wzorze 2a zestawione w tablicy 2.Tablica 2 wzór 2a Zwiazek z przykladu 1 m 1 - III nr kodowy produktu 2 40804 R3 3 wzór 4b Widmo NMR 4 IH przy 8,40 ppm (NHCO, D, J == 9 Hz) - 4H pomiedzy 8,5 i 10 ppi ;NH2, 2 COOH) - IH przy 6,83 (H tiazolu, S)- IH przy 5,96 1 (H7, DD, Jj = 9 Hz, J2 = 4 Hz) - IH przy 4,93 ppm (H6, D, J = 4 Hz) - IH przy 4,60 ppm (CH2 S, A od AB, IAB =13 Hz) - IH przy 4,05 ppm (CH2S, B od AB, JAB = 13 Hz) - 2H przy 3,81 ppm (CH2 S -+ 0, S.e.) - 6H przy 1,42 ppm (-C(CH3)2,S) | ciag dalszy tablicy na str. 5ciag dalszytablicy 132054 5 1 IV V 2 40805 40953 3 wzór 3b - wzór 5 4 7H pomiedzy 8 i 10 ppm (NH tiazolu, 2 NH2, 2 COOH, S.e.) L 1H przy 8,45 ppm (NHCO, D,\T = 9 Hz)— 1H przy 6,85 ppm (H tiazolu, S) - 1H przy 5,97 mm (H7, DD, J{ = 9 Hz, J2 = 4 Hz) - 1H przy 4,95 ppm (H6, D, J = 4 Hz) - 1H przy U0 ppm (CH2 S, A od AB, JAB = 13 Hz) - 1H przy 3,90 ppm ;CH2 S, B od AB, JAB = 13 Hz) - 2H przy 3,85 ppm [CH2 S -* 0, S.e.) - 6H przy 1,45 ppm (-C(CH3 )2, S) 5H przy 9,0 ppm (2 COOH, NH2, OH, M)- 1H przy 8,43 ppm [NHCO, D, J = 9 Hz)- 1H przy 7,87 ppm (H6 pirydyny, M) - 3H przy 6,95 ppm (H4 i H5 pirydyny, H tiazolu, M) r- 1H przy 5,95 ppm (H7, DD, J, = 9 Hz, J2 = 5 Hz) j -- 1H przy 4,95 ppm (H6, D, J = 5 Hz) - lH przy 4,60 ppm 1 [CH2 S, A od AB, JAB = 13 Hz) - 3H przy 3,80 ppm (CH2 S -? 0 i CH2S, B od AB, M) - 6H przy 1,45 ppm f-C(CH3)2,S). | Przyklad VI. 1-S-Tlenek kwasu 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/-2- /1-karboksy-l-cyklobutylo-oksyimino/ -acetamido]-3-[ /3-hydrokypirydynylo-2/- tiometylo] -3-cefemokarboksylowego-4, izomer syn (CM 41646) (wzór 2; Rj + R2 = (CH2 )3, R3 = wzór 5, A=H) a) 1-S-Tlenek 7-[2V2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/l-t-butoksykarbonylo-l-cyklobutylo- oksyimino/-acetamido] -3-bromometylo-3-cefemokarboksylanu-4 t-butylu, izomer syn (wzór 8; R! + R2 =(CH2)3) Do roztworu 4,4 g chlorowodorku 1-S-Tlenku 7-amino-4-bromometylo-3-cefemokarboksyianu t-butylu w 7Qjd bezwodnego chlorku metylenu dodano w atmosferze azotu 1,5 ml trójetyloaminy, 5,1 g kwasu 2-/2-tritylo- aminotiazolilo -4/-2-/l-t-butoksykarbonylo-l-cyklobutylo-oksyimino/ -octowego, izomer syn, 2,4 g dwucyklo- heksylokarbodwuimidu i 0,1 g 1-hydroksybenzotriazolu. Calosc mieszano wciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odsaczono wytracony dwucykloheksylomocznik izatezono roztwór pod próznia do obje¬ tosci 20 ml. Pozostalosc chromotografowano na kolumnie zawierajacej 150g silikazelu. W wyniku eluowania mieszanina heksan — octan etylu 40-60 (obj./obj.) otrzymano, po odparowaniu rozpuszczalnika, 4,8 g oczekiwa¬ nego produktu. Widmo NMR: 1H przy 7,90 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz) - 15 H przy 7,26 ppm (H aromat, S) - 1H przy 6,97 ppm (NH - trityl, S.e.) - 1H przy 6,65 ppm (H tiazolu, S) - 1H przy 6,18 ppm (H7, DD, Jj = 9 Hz J2 = 4,5 Hz - 2H przy 3,4 ppm (CH2 S -?O, S.e.)- 6H pomiedzy 1,5 i 2,6 ppm (cyklobutyl, M)- 9H przy 1,46 ppm (wzór 12, S) - 9H przy 1,36 ppm (wzór 13, S). b) 1-S-Tlenek 7-[2- /2-trityloaminotiazolilo-4 /-2-/l-t-butoksykarbonylo -1-cyklobutylo- oksyimino/-acetamido] -3-[/3-hydroksypirydynylo -2/-tiometylo] -3-cefemokarboksylanu-4 t-butylu, izomer syn Do roztworu 0,164 g 3-hydroksy-2-merkaptopirydyny w 6 ml dwumetyloformamidu dodano 0,128 g kwas¬ nego weglanu potasu a nastepnie 1 g bromopochodnej otrzymanej powyzej. Calosc mieszano w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylano do 50 ml lodowatej wody. Odcisnieto osad i przemyto go woda.Osad rozpuszczono w chlorku metylenu, roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i zatezono do objetosci 5 ml.Pozostal osc chromatografowano na kolumnie zawierajacej 20 g silikazelu. W wyniku eluowania mieszanina heksan-octan etylu 40-60 (obj./obj.) otrzymano 0,85 g oczekiwanego produktu. c) CM 41646 , Roztwór 0,8 g produktu otrzymanego w b) w 8 ml kwasu trójfluorooctowego utrzymywano w temperaturze pokojowej w ciagu 45 minut. Odparowano do sucha pod próznia a pozostalosc roztarto z eterem. Odcisnieto .osad i wysuszono pod próznia nad P205. Otrzymano 0,5 g oczekiwanego produktu. Widmo NMR: 1H przy 10,40 ppm (OH, S.e.) - 1H przy 8,70 ppm (NHCO, J = 8 Hz) - 1H przy 7,80 ppm (H'6 pirydyny, D, J = 5 Hz) - 2H przy 7,10 ppm (NH2, Se.) - 2H przy 6,95 ppm (H'4 i H's pirydyny, M) - 1Hprzy 6,80 ppm (H tiazolu, S) - 1H przy 5,90 ppm (H7, DD, Jx = 8 Hz, J2 = 5 Hz) - 1H przy 4,95 ppm (H6, D, J=5 Hz) - 1H przy 4,65 ppm (CH/2/ S, D, J = 14 Hz) - 3H przy 3,80 ppm (CH2S- OiCH [2/ S, M) - 4H przy 2,40 ppm ((CH^C - COOH, M) - 2H pizy 1,90ppm (wzór 14, M).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyn podstawionych w pozycji 3 grupa heterocyklotio- metylowa, o ogólnym wzorze 2, w którym: R< i R2 kazdy oddzielnie oznacza grupe metylowa lub Rt i R2 razem oznaczaja grupe 1,3-propylenowa; R3 oznacza grupe heterocykliczna o wzorze 3, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grape aminowa, grupe o wzorze 4, w którym R5 oznacza grupe aminowa lub grupe -SH badz grupe6 132054 o wzorze 5, A oznacza atom wodoru lub kation, znamienny tym, ze acyluje sie 1-S—tlenek 7-amino- -3-bromome:ylo-3-cefemokarboksylanu t-butylu kwasem o wzorze ogólnym 7, w którym R^ i R2 maja znaczenie podane powyzej a Tr oznacza grupe zabezpieczajaca zwlaszcza grupe tritylowa, przy czym kwas ten aktywuje sie przez przeksztalcenie, na przyklad w bezwodnik, a reakcje acylowania prowadzi sie w roztworze w rozpuszczal¬ niku takim jak dwumetyloformamid, nastepnie dziala sie na otrzymany produkt tiolem o wzorze R3SH, prowa¬ dzac reakcje w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, w temperaturze 0-50°C, korzyst¬ nie w obecnosci czynnika alkalicznego, po czym z otrzymanego produktu usuwa sie znanym sposobem zwlaszcza przez hydrolize, grupy zabezpieczajace grupy aminowe i kwasowe i ewentualnie, przeksztalca sie grupe kwasowa w sól znanym sposobem o 9 N^rC-C-NHwS\ CH,S Het '2 0CHX ' X-H,C00H wrs; ¦ " V C00H wzór I o (jJ^tC-CGNHt-y2^ OCHpOOH C00H Hzor / a o ? OCH, C00H nzór 1 b ( KHV-A—mu , ,£ "-"& 9132 054 0 ? H2N-r-rSN) TrNHvS /N^CHBr + Mc-COOH cco-c-ch3 5^ r „ vH* CH 3 0-C-COOC-CK I I R2 CH* TrNH-^S. 0 O N—LC-C—NH r-YS^ I? R. CH, 'rN^CHBr o-c-cooc-chP I ch3 Ri ,iM COO-C-CH, '3 Hzor 8 CH, i CH, N—"-C-C—NH 0-C-COOC-CH? Ioo_C_H^ R2 ^H5 plj — ¦+ uzor 2 3 '3 Schemat132 054 HNi\ ? o -R wzór 3 ovr ¦ ~ cooh xC-C00H CH3 */zór 2 a TT wzór 3 a 2 h/zór 3 b Xl uzór 4 xx A/zor 4 a U 5^SH //zdr 4 6 HO. * ^z0r 5132 054 CH3 I C-C CH3 wzór 10 QH3 -C-CH tiL'3 QH3 wzór 11 CH.COOC-CH, i CH3 wzór 12 QH3 COOc-CH ^L«3 CH» wzór 13 CH r ^- wzór 14 PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyn podstawionych w pozycji 3 grupa heterocyklotio- metylowa, o ogólnym wzorze 2, w którym: R< i R2 kazdy oddzielnie oznacza grupe metylowa lub Rt i R2 razem oznaczaja grupe 1,3-propylenowa; R3 oznacza grupe heterocykliczna o wzorze 3, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grape aminowa, grupe o wzorze 4, w którym R5 oznacza grupe aminowa lub grupe -SH badz grupe6 132054 o wzorze 5, A oznacza atom wodoru lub kation, znamienny tym, ze acyluje sie 1-S—tlenek 7-amino- -3-bromome:ylo-3-cefemokarboksylanu t-butylu kwasem o wzorze ogólnym 7, w którym R^ i R2 maja znaczenie podane powyzej a Tr oznacza grupe zabezpieczajaca zwlaszcza grupe tritylowa, przy czym kwas ten aktywuje sie przez przeksztalcenie, na przyklad w bezwodnik, a reakcje acylowania prowadzi sie w roztworze w rozpuszczal¬ niku takim jak dwumetyloformamid, nastepnie dziala sie na otrzymany produkt tiolem o wzorze R3SH, prowa¬ dzac reakcje w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, w temperaturze 0-50°C, korzyst¬ nie w obecnosci czynnika alkalicznego, po czym z otrzymanego produktu usuwa sie znanym sposobem zwlaszcza przez hydrolize, grupy zabezpieczajace grupy aminowe i kwasowe i ewentualnie, przeksztalca sie grupe kwasowa w sól znanym sposobem o 9 N^rC-C-NHwS\ CH,S Het '2 0CHX ' X-H,C00H wrs; ¦ " V C00H wzór I o (jJ^tC-CGNHt-y2^ OCHpOOH C00H Hzor / a o ? OCH, C00H nzór 1 b ( KHV-A—mu , ,£ "-"& 9132 054 0 ? H2N-r-rSN) TrNHvS /N^CHBr + Mc-COOH cco-c-ch3 5^ r „ vH* CH 3 0-C-COOC-CK I I R2 CH* TrNH-^S. 0 O N—LC-C—NH r-YS^ I? R. CH, 'rN^CHBr o-c-cooc-chP I ch3 Ri ,iM COO-C-CH, '3 Hzor 8 CH, i CH, N—"-C-C—NH 0-C-COOC-CH? Ioo_C_H^ R2 ^H5 plj — ¦+ uzor 2 3 '3 Schemat132 054 HNi\ ? o -R wzór 3 ovr ¦ ~ cooh xC-C00H CH3 */zór 2 a TT wzór 3 a 2 h/zór 3 b Xl uzór 4 xx A/zor 4 a U 5^SH //zdr 4 6 HO. * ^z0r 5132 054 CH3 I C-C CH3 wzór 10 QH3 -C-CH tiL'3 QH3 wzór 11 CH. COOC-CH, i CH3 wzór 12 QH3 COOc-CH ^L«3 CH» wzór 13 CH r ^- wzór 14 PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8122506A FR2517309A1 (fr) | 1981-12-01 | 1981-12-01 | Nouveaux derives de cephalosporines substitues en position 3 par un groupe heterocycle thiomethyl; procede de preparation desdits composes et compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL239271A1 PL239271A1 (en) | 1983-06-06 |
| PL132054B1 true PL132054B1 (en) | 1985-01-31 |
Family
ID=9264556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982239271A PL132054B1 (en) | 1981-12-01 | 1982-11-30 | Process for preparing novel derivatives of cephalosporins substituted in position 3 with heterocyclothiomethyl group |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4609654A (pl) |
| EP (1) | EP0080944B1 (pl) |
| JP (1) | JPS58103392A (pl) |
| KR (1) | KR880001775B1 (pl) |
| AT (1) | ATE15199T1 (pl) |
| AU (1) | AU564235B2 (pl) |
| CA (1) | CA1189854A (pl) |
| CS (1) | CS232743B2 (pl) |
| DD (1) | DD204257A5 (pl) |
| DE (1) | DE3265901D1 (pl) |
| DK (1) | DK532282A (pl) |
| EG (1) | EG15644A (pl) |
| ES (1) | ES8308331A1 (pl) |
| FI (1) | FI73221C (pl) |
| FR (1) | FR2517309A1 (pl) |
| GR (1) | GR76739B (pl) |
| HU (2) | HU186998B (pl) |
| IE (1) | IE54173B1 (pl) |
| IL (1) | IL67285A (pl) |
| MA (1) | MA19659A1 (pl) |
| NO (1) | NO159857C (pl) |
| NZ (1) | NZ202658A (pl) |
| OA (1) | OA07262A (pl) |
| PH (1) | PH18949A (pl) |
| PL (1) | PL132054B1 (pl) |
| PT (1) | PT75905B (pl) |
| SG (1) | SG12188G (pl) |
| SU (1) | SU1114338A3 (pl) |
| YU (1) | YU265482A (pl) |
| ZA (1) | ZA828598B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0150507B1 (en) * | 1983-12-29 | 1992-08-05 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US4812562A (en) * | 1985-07-25 | 1989-03-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| HU196814B (en) * | 1985-10-22 | 1989-01-30 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB694060A (en) * | 1949-12-27 | 1953-07-15 | Bataafsche Petroleum | Process for the manufacture of ethers of glycerols |
| US4165430A (en) * | 1976-03-19 | 1979-08-21 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group |
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PT70995B (en) * | 1979-03-22 | 1981-06-25 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
| US4237128A (en) * | 1979-04-12 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides |
-
1981
- 1981-12-01 FR FR8122506A patent/FR2517309A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-11-15 IE IE2721/82A patent/IE54173B1/en unknown
- 1982-11-17 IL IL67285A patent/IL67285A/xx unknown
- 1982-11-22 ZA ZA828598A patent/ZA828598B/xx unknown
- 1982-11-22 CA CA000416077A patent/CA1189854A/en not_active Expired
- 1982-11-23 US US06/443,933 patent/US4609654A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-24 NO NO823930A patent/NO159857C/no unknown
- 1982-11-24 FI FI824043A patent/FI73221C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 PH PH28193A patent/PH18949A/en unknown
- 1982-11-26 PT PT75905A patent/PT75905B/pt unknown
- 1982-11-26 YU YU02654/82A patent/YU265482A/xx unknown
- 1982-11-26 DE DE8282402151T patent/DE3265901D1/de not_active Expired
- 1982-11-26 EP EP82402151A patent/EP0080944B1/fr not_active Expired
- 1982-11-26 AT AT82402151T patent/ATE15199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-29 EG EG702/82A patent/EG15644A/xx active
- 1982-11-29 AU AU90948/82A patent/AU564235B2/en not_active Ceased
- 1982-11-30 ES ES517840A patent/ES8308331A1/es not_active Expired
- 1982-11-30 NZ NZ202658A patent/NZ202658A/en unknown
- 1982-11-30 KR KR8205370A patent/KR880001775B1/ko not_active Expired
- 1982-11-30 GR GR69934A patent/GR76739B/el unknown
- 1982-11-30 HU HU823839A patent/HU186998B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-30 HU HU823839A patent/HU186999B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-30 PL PL1982239271A patent/PL132054B1/pl unknown
- 1982-11-30 DK DK532282A patent/DK532282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-30 JP JP57208755A patent/JPS58103392A/ja active Pending
- 1982-11-30 CS CS828595A patent/CS232743B2/cs unknown
- 1982-11-30 SU SU823519544A patent/SU1114338A3/ru active
- 1982-12-01 OA OA57856A patent/OA07262A/xx unknown
- 1982-12-01 DD DD82245454A patent/DD204257A5/de unknown
- 1982-12-01 MA MA19872A patent/MA19659A1/fr unknown
-
1988
- 1988-02-19 SG SG121/88A patent/SG12188G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR830000853B1 (ko) | 아실 유도체의 제조방법 | |
| EP0333154B1 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| EP1221446A1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| SU856388A3 (ru) | Способ получени ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами | |
| GB2132613A (en) | 7-carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem derivatives processes for the preparation thereof and antibacterial preparations containing the same | |
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| FI63586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| FI74971C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| PL132054B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of cephalosporins substituted in position 3 with heterocyclothiomethyl group | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| CA1134816A (en) | 7.alpha.-METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME | |
| US4132789A (en) | 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-sulfoacetamido]cephalosporins and antibacterial compositions containing them | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| IE51359B1 (en) | Derivatives of cephalosporin sulphoxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5527906A (en) | Process for the preparation of ceftriaxon disodium salt hemiheptahydrate | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| GB1584861A (en) | Cephalosporin compounds | |
| IE45758B1 (en) | 7- -oxyiminoacylaminocephalosporins | |
| JPS62167784A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
| GB2040926A (en) | A 7 alpha -methoxycephalosporin derivative and process for producing the same | |
| US4308267A (en) | 7-[2-Alkoxyimino-2-(amino-thiazole)acetamido]-3-[1-(sulfaminoalkly)tetrazolthiomethyl]cephalosporins | |
| US4013764A (en) | Pharmaceutical compositions comprising substituted phenylglycylcephalosporins and methods of treating bacterial infections |