FI73221C - Foerfarande foer framstaellning av nya 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)oxiiminoacetamido/-3-cefem-3-heterocyklyltio- metyl-4-karboksylsyra-1-s-oxider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)oxiiminoacetamido/-3-cefem-3-heterocyklyltio- metyl-4-karboksylsyra-1-s-oxider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73221C FI73221C FI824043A FI824043A FI73221C FI 73221 C FI73221 C FI 73221C FI 824043 A FI824043 A FI 824043A FI 824043 A FI824043 A FI 824043A FI 73221 C FI73221 C FI 73221C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- ppm
- formula
- thiazolyl
- cephem
- Prior art date
Links
- -1 2- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) OXYIMINOACETAMIDO Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- JENXPZOBCRINRF-KGMSYRRLSA-N (6R)-7-amino-3-(bromomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)C(CBr)=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 JENXPZOBCRINRF-KGMSYRRLSA-N 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 6
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002361 compost Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium-3-thiolate Chemical compound SC=1N=CNN=1 AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARYDOMJDFATPK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1h-pyridine-2-thione Chemical compound OC1=CC=CN=C1S MARYDOMJDFATPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound NC1=NN=C(S)S1 GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- SLOWHYFPPGXAKF-SFVIPPHHSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C1S[C@H]2N(C=C1CBr)C(C2N)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1S[C@H]2N(C=C1CBr)C(C2N)=O SLOWHYFPPGXAKF-SFVIPPHHSA-N 0.000 description 1
- ZTDFNBJRTWSMRM-BFHBGLAWSA-N CON=CC(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1CSC1=NNC=N1)C(=O)O)C(C2)=O Chemical compound CON=CC(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1CSC1=NNC=N1)C(=O)O)C(C2)=O ZTDFNBJRTWSMRM-BFHBGLAWSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGKGVCSKRCPCV-FQANVHQKSA-N NC1=NC(C(C(N[S+](CC(CSC2=NC=CC=C2O)=C2)[C@H](C3)N2C3=O)=O)=NOC2(CCC2)C([O-])=O)=CS1 Chemical compound NC1=NC(C(C(N[S+](CC(CSC2=NC=CC=C2O)=C2)[C@H](C3)N2C3=O)=O)=NOC2(CCC2)C([O-])=O)=CS1 IOGKGVCSKRCPCV-FQANVHQKSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- KXYQDJVVRHYLCF-OMNKOJBGSA-N tert-butyl (6R)-7-amino-3-(bromomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1=C(CS[C@H]2N1C(C2N)=O)CBr KXYQDJVVRHYLCF-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Noodles (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Tunnel Furnaces (AREA)
Description
1 73221
Menetelmä uusien 7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)oksi-iminoaset-amido7~3-kefem-3-heterosyklyylitiometyyli-4-karboksyylihappo-1-S-oksidien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien kefalospo- riinijohdannaisten valmistamiseksi.
Erityisesti keksintö viittaa uusiin kefalosporii-neihin, jotka on substituoitu 3-asemassa Het-S-CI^- ryhmällä, jossa Het tarkoittaa heterosyklistä 5-rengasta, 10 jossa on ainakin 2 typpiatomia ja mahdollisesti yksi rik-kiatomi, tai heterosyklistä 6-rengasta, jossa on 1 typ-piatomi.
BE-patentissa n:o 866 038 on kuvattu muun muassa sarja kefalosporiinisulfoksideja, joiden yleinen kaava 15 on (I) 0
0 T
N-r C - C - NH--/ S \ l il N I 1 H XOCH X r CII2S Het 20 2 |
X = H, COOH C00H
jossa Het tarkoittaa heterosyklistä 5- tai 6-rengasta ja etenkin 1,2,3-triatsolia, 1,3,4-triatsolia, 1,3,4-tiadiat-25 solia, tetratsolia tai 2-pyridyyliryhmää mahdollisesti substituoituina.
Kefalosporiinien uskotaan yleisesti vaikuttavan hyvin voimakkaasti Gram-positiivisia ja Gram-negatiivi-sia bakteereita vastaan ja olevan tehokkaita penisilli-30 naasia tuottavia stafylokokkeja vastaan.
Keksinnön mukaisilla kefalosporiineilla on hyvin erilainen bakteerikirjo kuin edellä mainitun patentin mukaisilla yhdisteillä. Itse asiassa keksinnön yhdisteillä on huomattava vaikutus enterobakteereihin, mukaanluet-35 tuina jS-laktamaaseja tuottavat bakteerit, samalla kun ne vaikuttavat hyvin heikosti stafylokokkeihin.
2 73221
Uusien kefalosporiinien yleinen kaava on:
H„N
l!_1 ° F (I11 _ C - C - NH_^ S \ " j ! N\ '1 T-CH2S_R3
O - C - COOH
I I
R2 COOH
jossa 10 - ja R2 toisistaan riippumatta tarkoittavat metyyli- ryhmää, tai - R^ ja R2 muodostavat yhdessä 1,3-propyleeniryhmän; - R^ esittää heterorengasta, jonka kaava on
15 N-NH
a) A
4 jossa R^ = H, NH2
20 N N
n 1 h)
jossa R5 = NH2SH
25 H0-^\ c) Ti)
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmisko taa seuraavalla tavalla: 3 73221
O
T
H2N _TrNHN^S
j^N^J—CHer N-L
] CH^ C-COOH
COO— C-CH N R, CH
i -J , , 1 , 3
5 CH O— C— COOC— CH
(III) J 1,3
{ ' (IV) R2 CH
Tr = trityyli 10
TrNH / S x _.> . !l | o f N ^-C-C—NH--/ Sv> 15 N R1 CH0 , ,1 , 3 1- N. -CH Br
O —C~COOC—CH cr CH Z
i i I i 3
R2 CH3 COO—C—CH
ch3 (V) 20
TrNH / S o R3SH II || O t 25 (VI) N ^C-C-NH -- R1 ?H3 0J--^^-CH2S R3 O—C—COOC—CH | ch3
R CH COO-C—CH
2 J i (VII) CH3 30 + ---(II)
Ensimmäisessä vaiheessa asyloidaan 7-amino-3-bro-35 mimetyyli-3-kefemkarboksyylihapon tert-butyyliestcrin 1- S-oksidi (III) hapolla (LV). Ennen asylointireaktiota on 4 73221 suotavaa suojata hapon (IV) aminoryhmä ryhmällä, joka on lopuksi helppo poistaa.
Voidaan käyttää orgaanisissa synteeseissä tavallisesti käytettäviä aminon suojaryhmiä ja erityisesti 5 trityyliryhmää.
Asylointireaktion suorittamiseksi on välttämätöntä aktivoida yhdisteen (IV) karboksyyliryhmä edullisesti muuttamalla happo anhydridiksi käyttämällä jotakin kar-bodi-imidiä kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä.
10 Aktivointireaktio suoritetaan sopivassa orgaani sessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa 0-50°C:n lämpötilassa ja edullisesti huoneen lämpötilassa. Ak-tivointireaktiota helpottaa näissä olosuhteissa jonkin hydroksyloidun johdannaisen kuten 1-hydroksibentsotriat-15 solin lisäys.
Näin saatu asylointireagenssin liuos, josta on poistettu muodostunut disykloheksyyliurea suodattamalla, lisätään yhdisteen (III) liuokseen liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa. Näiden kahden reagenssin li-20 säys voidaan myös suorittaa päinvastaisessa järjestyksessä .
Antamalla näin saadun yhdisteen (V) reagoida tio-lin R^SH (VI) kanssa, joka on mahdollisesti substituoitu heterorenkaassa, saadaan yhdiste (VII). Reaktio suori-25 tetaan saattamalla nämä kaksi reagenssia reagoimaan kes kenään sopivassa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa tai Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa 0-50°C:n lämpötilassa ja edullisesti huoneen lämpötilassa. Reaktio suoritetaan alkaalisen reagenssin kuten trietyyliamiinin tai kalium-30 bikarbonaatin läsnäollessa.
Yhdiste (VII) eristetään laimentamalla vedellä, puhdistetaan sitten tavanomaisilla menetelmillä ja erityisesti silikageelikromatografiällä.
Tioli voidaan myös korvata natriumsuolallaan.
35 Reaktiossa käytetään samoja liuottimia ja toimitaan siis ilman alkaalista ainetta.
5 73221
Lopuksi, jotta päästäisiin yhdisteisiin (II), poistetaan aminon suojaryhmä tunnetulla menetelmällä, erityisesti hydrolysoimalla happamassa ympäristössä käyttämällä epäorgaanista tai orgaanista happoa kuten kloori-5 vetyhappoa etikkahapossa tai trifluorietikkahapossa.
Mitä tulee tässä menetelmässä käytettyihin raaka-aineisiin, yhdisteet (III) ja yhdisteet (IV) sekä niiden johdannaiset, joissa aminoryhmä on suojattu, ovat tunnettuja.
10 Syn ja anti-isomeerit saadaan valitsemalla sopi vat reagenssit.
Seuraavien esimerkkien avulla voi paremmin ymmärtää keksintöä.
Niin kuin on tavallista tämän sukuisilla yhdis-15 teillä, seuraavilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole selvää sulamispistettä eivätkä pelkästään hajoamis-lämpötilat riitä luonnehtimaan niitä.
Yhdisteet karakterisoidaan siten ydinmagneettis-ten resonanssispektriensä avulla 60 MHz:n taajuudella 20 heksadimetyylisiloksaani sisäisenä standardina.
Seuraavia lyhenteitä käytetään: - S : singletti - D : dupletti - Q = kvartetti 25 - D de D : dupletin dupletti - S. E. : leventynyt singletti - AB : AB-systeemi - J : esittää kytkentä vakiota
Lisäksi alkuaineiden mikroanalyysit on suori-30 tettu kussakin tapauksessa ja ovat sopusoinnussa annettujen kaavojen kanssa.
Esimerkki 1
l-{2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2-karboksi-2-pro-pyylioksi-imino)asetamido7-3-(1H-1,2,4-triatsoli-3-yyli-35 tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihapon lS-oksidin syn-isomeeri (CM 40765) N-NH
(II) R = R„ = CH : A = H ; R = |l | 1 1 3 3 n ^ 6 73221 a) 7-/C(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(2-t-butoksi-karbonyyli-2-propyylioksi-imino)asetamido7-3-bromimetyy-li-3-kefeemi-4-karboksyylihapon tert-butyyliesterin 1S-oksidin syn-isomeeri.
5 (V) Rx = R2 = CH3
Liuokseen, jossa on 5 g 7-amino-3-bromimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihapon tert-butyyliesterin lS-oksi-din hydrokloridia 90 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 1,72 ml trietyyliamiinia, 7,57 g 2-(2-trityyliamino-4-10 tiatsolyyli)-2-(2-t-butoksikarbonyyli-2-propyylioksi- imino)etikkahappoa, 2,84 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 0,1 g hydroksibentsotriatsolia. Seosta sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten suodatetaan muodostunut disykloheksyyliurea.
15 Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kroma- tografoidaan silikageelipylväässä (250 g). Eluoitaessa heksaani-etyyliasetaatin 50/50 (til/til) seoksella saadaan 4,3 g haluttua yhdistettä.
NMR-spektri (deuteroidussa dimetyylisulfoksidi-20 liuoksessa) 1H 8,70 ppm:ssä (NH-Trit, S) - 1H 8,07 ppmrssä (NH-CO, D, J = 9 Hz)- 15 H 7,25 ppm:ssä (H trit, S) - 1 H 6,72 ppm:ssä (H tiatsoli, S) - 1 H 5,88 ppmrssä (H^, D de D, = 9 Hz, J = 4 Hz) - 1H 4,96 ppmrssä (Hc, D, J = 4 Hz)- Δ b 25 2 H 4,50 ppmrssä (C^Br, AB, JAg = 12 Hz) - 2 H 3,77 ppmrssä ?H3 (CH2 asemassa 2, S. e.) - 9 H 1,45 ppmrssä (- C - CH^, iH3 S) - 6 H, 1,37 ppmrssä
30 CH. CH
I 3 I J
(- C - , S) - 9 H 1,27 ppmrssä ( - C - CH3, S).
ch3 ch3 b) 7-/2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(2-t-butoksi-karbonyyli-2-propyylioksi-imino)asetamido7-3-(1H-1,2,4- 35 triatsoli-3-yylitiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyyliha-pon tert-butyyliesterin lS-oksidin syn-isomeeri
N_NH
(VII) Rx .= R2 = ch3 = r3 = I ,
N
7 73221
Liuokseen, jossa on 2,8 g edellä saatua bromattua johdannaista 20 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, lisätään 0,308 g 3-merkapto-lH-l,2,4-triatsolia ja sitten 0,4 ml trietyyliamiinia. Kolmen tunnin sekoituksen jälkeen huo-5 neen lämpötilassa liuotin haihdutetaan vakuumissa ja jään nös liuotetaan 80 ml:aan metyleenikloridia. Kromatogra-foidaan 120 g:n silikageelipylväässä. Eluoitaessa etyyliasetaatilla saadaan 2,3 g haluttua yhdistettä, c) - CM 40 765 10 Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa 1,6 g edellä saatua yhdistettä 10 ml:ssa trifluorietikka-happoa. Haihdutetaan vakuumissa, kunnes on jäljellä 5-6 ml, sitten saostetaan lisäämällä 200 ml vedetöntä eetteriä. Sakka kuivataan ilmassa, pestään vedettömällä 15 eetterillä ja kuivataan. Edellinen vaihe toistetaan kerran, jolloin saadaan samalla tavalla 0,6 g haluttua yhdistettä .
NMR-spektri 5 H (9:n ja 10,5:n ppm:n välillä) (NH triotsoli, 20 NH2 , 2 COOH, Se.) - 2H 8,40 ppm:ssä (NHCO, H triatsoli,
M) - 1 H 6,87 ppm:ssä (H tiatsoli, S) - 1 H 5,97 ppm:ssä (H7, M) - 1 H 4,92 ppm:ssä (Hg, D, J = 4 Hz) - 1 H
4,5 ppm:ssä (CH^S-, AB:n A, JAB = 13 Hz) - 1H 4,30 ppmrssä (CH2S, AB:n B, JAB = 13 Hz) - 2 H 3,80 ppmissä (CH2S 25 -^ 0,8. e.) - 6H 1,45 ppm:ssä ^CH3 (-C , S) .
^ch3 30 Esimerkki 2 7-/7-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2-karboksi-2-pro-pyylioksi-imino)asetamido?-3-(2-amino-l,3,4-tiadiatsoli- 5-yylitiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihapon lS-oksi-din syn-isomeeri (CM 40 803).
35 (II) R-. = R = CH ;A = H= H;R = » f 1 z 0 3 / \ <7^
XS/ NH
2 8 73221 a) 7-/7- (2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)- (2-t-butoksikar-bonyylioksi-imino)asetamido7-3-(2-amino-l,3,4-tiadiatso-li-5-yylitiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihapon tert-butyyliesterin lS-oksidin syn-isomeeri.
5 (VII) Rl - R2 - CH3 : R3 = N—H
-^'SxMs‘NH2
Sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa seosta, jossa on 1 g esimerkin 1 a) bromattua johdannaista, 0,18 g 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadiatsolia ja 0,12 g 10 kaliumbikarbonaattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Liuotin haihdutetaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan mety-leenikloridiin. Liuos pestään vedellä, sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Kuivataan magnesium-sulfaatilla, sitten liuos konsentroidaan 5 ml:aan Kro-15 matografoidaan 25 g:n silikageelipylväässä. Eluoimalla etyyliasetaatti-heksaani 90/10 (til/til) seoksella saadaan 1 g haluttua yhdistettä.
b) - CM 40 803
Sekoitetaan 45 minuuttia 20°C:ssa seosta, jossa 20 on 0,55 g edellä saatua suojattua yhdistettä ja 6 ml trifluorietikkahappoa. Konsentroidaan vakuumissa noin 3 ml:n tilavuuteen, sitten saostetaan lisäämällä eetteriä. Kiinteä aine kuivataan ilmassa ja fosforipentoksi-din päällä. Saadaan 0,39 g haluttua yhdistettä.
25 NMR-spektri 1 H 8,5 ppm:ssä (NHCO, D, J = 9 Hz) - 6 H 6,5:n ja 8,5:n pp:n välillä (2 NH2, 2 COOH, M) - 1 H 6,90 ppm:ssä (H tiatsoli, S) - 1H 5,97 ppmissä H^, M) - 1 H 4,96 ppm:ssä (H,, D, J = 4 Hz) - 1 H 4,45 ppm:ssä (CH.S, AB:n A, O Δ 30 JAB = 13 Hz) - 1 H 3,90 ppm:ssä (CH2S, AB:n B, JAB=13 Hz) - 2 H 3,85 ppm:ssä (CH2S-*0, S. e) - 6 H 1,45 ppmissä CH, x' 3 (- C , S) .
X-3 9 73221
Esimerkit 3-5
Toimitaan kuten esimerkissä 2a) käyttämällä lähtöaineena esimerkissä la) saatua bromattua johdannaista ja muuntelemalla käytetyn tiolin luonnetta.
5 Suorittamalla sitten saatujen yhdisteiden suojaa- vien ryhmien poisto kuten esimerkissä 2b) saadaan erilaiset yhdisteet (II), jotka on koottu taulukkoon 1.
10 73221
Taulukko 1 Η2ΎΊ 5 l_!1 o * C — C-NH--^ ^ \ fH3 R3
0-C-COOK 0' I
CH3 cooh 10
Esimerkki Yhdisteen R NMR-spektri n:o koodi no.
1 H 8,40 ppmrssä (NHCD, D, J=9 Hz -4 H 8,5:n ja 10 ppnrn välillä (NH2, 3 40 804 N-N 2 COCH) - 1 H 6,83 ppnrssä (H triat- 15 1 If SH soli, S) - 1 H 5,96 ppnrssä (H..,
\ / 1 Sx D-D, ^=9 Hz, J2=4Hz) - 1 H
4,93 ppmrssä (Hg, D, J=4 Hz)- 1H 4,60 ppnrssä (CH-S, AB:n A, J =13 Hz)-
Ad - 1 H 4,05 ppnrssä (CH2S, AB:n B, JAB= 20 13 Hz) - 2H 3,81 ppnrssä (CH2S-»0, S.
CH / 3 e.)-6 H 1,42 ppn:ssä(- C , S).
Nffl3 7 H 8:n ja 10:n ppm:n välillä (NH triat-25 soli, 2 NH2, 2 COCH, S.e.) - 1 H 8,45 ppnrssä (NHCO, D, J=9 Hz) - 1H 6,85 4 40 305 N_NH ppmrssä (Htiatsoli, S) -1 H 5,97
j I ppnrssä (H7, D-D, ^=9 Hz) ~ J2=4 Hz)~l H
1 2 4,95 ppnrssä (H-, D, J=4Hz) - 1 H 4,30
-N D
30 ppmrssä (CH2S, A3rn A, .7^=13 Hz) - 1 H 3,90 ppnrssä (CH2S, ABrn B, 13 Hz) - 2 H 3,85 ppnrssä (CH2S - O, CH_ / 3 S.e.)-6 H 1,45 ppnrssä (-C , S) \ 35 Q43 n 73221
Taulukko 1 (jatkoa)
Esimerkin Yhdisteen R NMP-spektri
n:o koodi n:o 5 H 9#0 ppmrssä (2 COOH, NH2, CH
M) - m 8,43 ppmrssä (NHCO, D, J= 5 9Hz) - 1 H 7,87 ppnrssä (Hg pyridii- 5 40 953 | ni. M)- 3 H 6,95 ppnrssä (H4 ja pyridiini, H tiatsoli, M) - 1 H 5,95 ppnrssä (H^, D - D, J^=9 Hz, J2=5 Hz) - 1 H 4,95 ppm:ssä (Hg, 10 D, J=5 Hz) - 1 H 4,60 ppnrssä (CH2 S, ABrn A, .1^=13 Hz) “ 3 H 3,80 ppmrssä (CH2S -> O ja CH2S, ABrn B, M) - 6 H 1,45 ppnrssä CH-, 15 (-C , S) .
NSvch3
Esimerkki 6 1-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-karboksisyklobu- 20 tyylioksi-imino)-asetamido/-3-(3-hydroksi-2-pyridyylitio-metyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihapon lS-oksidin syn-iso-meeri (CM 41 646).
H°
R1 + R2 * (CH2>3! R3 - -X^ J ’ Ä ' H
25 a) 1-/2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(1-t-butoksi-karbonyyli-l-syklobutyylioksi-imino)asetamido/-3-bromi-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihapon tert-butyyliesterin lS-oksidin syn-isomeeri.
30 (V) Rx + R2 = (CH2)3
Liuokseen, jossa on 4,4 g 7-amino-3-bromimetyyli- 3-kefeemikarboksyylihapon tert-butyyliesterin lS-oksidin hydrokloridia 70 mlrssa vedetöntä metyleenikloridia, lisätään typpiatmosfäärissä 1,5 ml trietyyliamiinia, 5,1 g 35 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(1-t-butoksikarbonyy- li-l-syklobutyylioksi-imino)etikkahapon syn-isomeeriä, 12 73221 2.4 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 0,1 g 1-hydroksi-bentsotriatsolia. Sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa, sitten muodostunut disykloheksyyliurea suodatetaan ja liuos konsentroidaan 20 ml:ksi vakuumissa.
5 Kromatografoidaan silikageelipylväässä (150 g).
Eluoimalla heksaani-etyyliasetaatti 40 - 60 (til/til)-seoksella saadaan liuottimen haihduttamisen jälkeen 4,3 g haluttua yhdistettä.
NMR-spektri: 1 H 7,90 ppmrssä (NHCO, D, J=9 Hz) -10 15 H 7,26 ppmrssä (aromaattiset H:t, S) - 1 H 6,97 ppmrssä
(NH-trityyli, S.e) - 1 H 6,65 ppm:ssä (H tiatsoli, S) -1 H 6,18 ppmrssä (H?, D - D, J-L = 9 Hz, J2=4,5 Hz) - 2 H
3.4 ppmrssä (CH2S ->0,S.e) - 6 H l,5rn ja 2,6rn ppmm välillä (syklobutyyli, M) - 9 H 1,46 ppmrssä CH, CH3 V \ i J I I , COOH— CH , S) - 9 H 1,36 ppmrssä 1-LCOOH CH.., S).
i J ,3 CH3 CH3 20 b) Ί-/2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli-2-(1-t-butoksikar-bonyyli-l-syklobutyylioksi-imino)asetamido/-3-(3-hydroksi-2-pyridyylitiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihapon tert-butyyliesterin lS-oksidin syn-isomeeri. Liuokseen, jossa on 0,164 g 3-hydroksi-2-merkaptopyridiiniä 6 mlrssa 25 dimetyyliformamidia, lisätään 0,128 g kaiiumbikarbonaat- tia, sitten 1 g edellä saatua bromattua johdannaista. Sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan sitten 50 mlraan jäävettä. Sakka kuivataan ilmassa ja pestään vedellä. Kiinteä aine liuotetaan uudelleen metyleeni-30 kloridiin, liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan 5 mlraan. Kromatografoidaan 20 grn silikageelipylväässä. Eluoimalla heksaani-etyyliasetaatin 40 - 60 (til/til) seoksella saadaan 0,85 g haluttua yhdistettä, c) - CM 41 646 35 Pidetään huoneen lämpötilassa 45 minuuttia liuosta, jossa on 0,8 g b)-kohdassa saatua yhdistettä 8 mlrssa 13 73221 trifluorietikkahappoa. Liuos haihdutetaan kuiviin vakuu-missa ja jäännös hienonnetaan eetterissä. Kiinteä aine kuivataan ilmassa ja kuivataan vakuumissa fosforipentok-sidin läsnäollessa, jolloin saadaan 0,5 g haluttua yhdis-5 tettä.
NMR-spektri : 1 H 10,40 ppmrssä (Oli, S.e.) - 1 H 8,70 ppmrssä (NHCO, D, J-8 Hz), 1 11 7,80 ppmrssä (H^1 pyridiini, D, J = 5 llz) - 2 H 7,10 ppmrssä (Nl^/ S.e.)-2 H 6,95 ppmrssä (H^' ja 11^' ja pyridiini, M) - 1 H 6,80 10 ppmrssä (H tiatsoli, S) - 1 H 5,90 ppmrssä (H^, D - D, = 8 Hz, = 5 Hz) - 1 H 4,95 ppmrssä (Hg, D, J = 5 Hz) - 1 H 4,65 ppmrssä (CH^)5' D, J = 14 Hz) - 3 H 3,30 ppmrssä (CH2S - O ja CH^S, M) - 4 H 2,40 ppmrssä (CH-C-> COOH, M)- 2 H 1,90 ppmrssä !5 CH, - ( , M) .
CH 2
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden farmakologisia 20 ominaisuuksia ja etenkin niiden bakteriostaattisia vaikutuksia on tutkittu.
Bakteriostaattinen vaikutus in vitro on määritetty kiinteällä alustalla laimennusmenetelmällä. Tulokset on ilmaistu pienimpinä estävinä pitoisuuksina (CMI - ug/ml) 25 ja koskien eri enterobakteeri- ja Pseudomonas-kantoja.
Vertailun vuoksi on lisätty tulokset, jotka on saatu kahdella alalla ennen julkaistulla lähisukuisella yhdisteellä (BE-patentti nro 866 038), nimittäin - 7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-karboksimetoksi-30 - iminoasetamido/-3-(2-pyridyy1LI i oinof.yyli)—3-kefeemi-4- karboksyylihapon IS-oksidin syn-isomecri r 0
L
/ b \ sy1 \ N__C— CO -MH---,--f 35 t ii li M i H2N och2cooh o ^ COOll (compost A) 14 73221 ~ 1-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido/-3-(1,2,4-triatsoli-3-yylitiometyyli)-3-kefee-mi-4-karboksyylihapon lS-oksidin syn-isomeeri.
0 5 1
0 ,S
N---r— C—C — NH —-S' ^ N NH
„ASJ \ J—I" H2N b OCH-j 0 COOH (compost B)
Saadut tulokset on koottu taulukkoon 2. Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia vaikutuksia bakteerikantoihin, jotka ovat yleensä vähän herkkiä kefalosporiinien sukuisille anti-15 biooteille, nimittäin Enterobakteereihin ja Pseudomonas-kantoihin.
Vertailuyhdisteisiin A ja B verrattuna kaavan (II) mukaisilla yhdisteillä on hämmästyttävä vaikutus Pseudo-monas-kantoihin, hyvä vaikutus Enterobakteereihin samalla 20 kuin niillä on vertailuyhdisteisiin verrattuna ainakin yhtä suuri vaikutus Proteus-, Serrat.ia- ja Escherichia coli-bakteereihin.
Lisäksi eläimillä suoritetuissa kokeissa keksinnön yhdisteillä ei ole ilmennyt mitään myrkkyvaikutuksia.
25 Keksinnön yhdisteitä voidaan siten käyttää anti biootteina ihmis- ja eläinlääketieteessä. Niitä voidaan käyttää kaikkiin niille herkkien bakteerien aiheuttamiin bakteeri-infektioihin.
Farmaseuttiset valmisteet on tehty käyttämällä 30 kaavan (II) mukaisia yhdisteitä hapon muodossa tai, kun niiden liukoisuus on riiItämäIön, suolan muodossa.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä tai nesteitä, olla esimerkiksi tabletteina, kapseleina, rakeina, salvoina, voiteina, geeleinä tai injektoitavina 35 valmisteina.
is 73221
Annostus voi vaihdella suuresti, erityisesti hoidettavan infektion tyypistä ja vakavuudesta sekä annostustavasta riippuen. Useimmiten injektoitaessa aikuiselle annos on 0,250 g - 4 g päivässä.
5 Esimerkkinä farmaseuttisesta valmisteesta, joka sisältää yhtä keksinnön yhdistettä, voidaan valmistaa injektoitava ampulli, joka sisältää: CM 40 953 1 g
Vettä injektoitavaan valmisteeseen 5 ml jLo Natriumkarbonaattia, kunnes pH = 6,5
Taulukko 2
Yhdiste 15 40765 40803 40804 4080540953 41646 A ' b
Kanta
Pseudomonas RL 112 4 4 8 4 8 16 256 512 i
Pseudomonas „ , I
20 8203 8 4 8 4 16 16 256 256
Pseudomonas 526 8 4 8 4 16 16 >256 512
Pseudomonas 25 A 22 IP ' 8 8 8 8 16 32 >256 512
Pseudomonas 103 IFE 8 4 8 8 16 16 >256 256
Proteus 3Q 1510 0,125^0,125^25^125^125 " 0,25 0,25
Serratia RL 72 4 1 4 4 8 8 32 8
Enterobacter p 99 8 2 4 2 8 - 16 32 35 --L 1 1 I I 1 1
Claims (2)
16 732 21 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)oksi-iminoasetamidoy-3-kefem-3-heterosyk-5 lyylitiometyyli-4-karboksyylihappo-l-S-oksidien valmistamiseksi, joiden kaava on: wS o N_il 0 f xc-a-NH__(ii> 10 \ 0^-N ch2S-R3 o - c - cooh υ z J r2 cooh jossa - R^ ja R2 toisistaan riippumatta tarkoittavat metyyli- 15 ryhmää tai - R^ ja R2 muodostavat yhdessä 1,3-propyleeniryhmän: - R^ on heterorengas, jonka kaava on N---NH 20 a) Λ Ar N 4 jossa = H, NH2 N-N 25 b) S E5 jossa R5 = NH2, SH 30 c) I tunnettu siitä, että seuraavat reaktiot suoritetaan peräkkäin: 35 - 7-amino-3-bromimetyvli-3-kefemkarboksyylihapon tert-bu- tyyliesteri-l-S-oksidi asyloidaan hapolla, jonka kaava on 17 73221 ΤΓΝΗχ/ S. f I N-\ XC - COOH tl N R, CH , | 1 I -j
5 O - C - COO - C - CH3 *2 ^ jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Tr on suojaryhmä, esimerkiksi trityyli, jolloin happo on ak-10 tivoitu muuttamalla esimerkiksi anhydridiksi, asylointi-reaktio on suoritettu liuoksessa, esimerkiksi dimetyyli-formamidissa, - näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R^SH mukaisen tiolin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten di- 15 metyylitormamidissa 0-50°C:n lämpötilassa ja edullisesti alkaalisen aineen läsnäollessa, - aminoryhmän suojaryhmä poistetaan tunnetulla tavalla, esimerkiksi hydrolyysillä, - happoryhmä muutetaan haluttaessa suolaksi. ie 73221 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd- bara 7-Z~2- (2-amino-4-tiazolyl) oxiiminoacetamidq7-3-cefem-3- 5 heterocyklyltiometyl-4-karboxylsyra-l-S-oxider, med formeln H2N S \ O N—X ? ^ (II) S C - C - NH- 1^S 1 10 ·· 1 NR m \ ,1 V - CH S-R o - c - coon γ z J r coon 2 van * - R^ och R2 oberoende av varandra betecknar en metylgrupp 15 eller - R^ och R2 bildar tillsammans en 1,3-propylengrupp, - R^ är en heteroring med formeln N-NH 20 a) ^ ^ N R. 4 väri R4 = H, NH2 N- N 25 b) il l| ' V /\ s r5 väri Rc = NH , SH D Z 30 c) 1 kännetecknat därav, att följande reaktioner utförs i följd: 35. en tert-butylester-l-S-oxid av 7-amino-3-brommetyl-3- cefemkarboxylsyra acyleras med en syra med formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8122506 | 1981-12-01 | ||
| FR8122506A FR2517309A1 (fr) | 1981-12-01 | 1981-12-01 | Nouveaux derives de cephalosporines substitues en position 3 par un groupe heterocycle thiomethyl; procede de preparation desdits composes et compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI824043A0 FI824043A0 (fi) | 1982-11-24 |
| FI824043L FI824043L (fi) | 1983-06-02 |
| FI73221B FI73221B (fi) | 1987-05-29 |
| FI73221C true FI73221C (fi) | 1987-09-10 |
Family
ID=9264556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI824043A FI73221C (fi) | 1981-12-01 | 1982-11-24 | Foerfarande foer framstaellning av nya 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)oxiiminoacetamido/-3-cefem-3-heterocyklyltio- metyl-4-karboksylsyra-1-s-oxider. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4609654A (fi) |
| EP (1) | EP0080944B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58103392A (fi) |
| KR (1) | KR880001775B1 (fi) |
| AT (1) | ATE15199T1 (fi) |
| AU (1) | AU564235B2 (fi) |
| CA (1) | CA1189854A (fi) |
| CS (1) | CS232743B2 (fi) |
| DD (1) | DD204257A5 (fi) |
| DE (1) | DE3265901D1 (fi) |
| DK (1) | DK532282A (fi) |
| EG (1) | EG15644A (fi) |
| ES (1) | ES8308331A1 (fi) |
| FI (1) | FI73221C (fi) |
| FR (1) | FR2517309A1 (fi) |
| GR (1) | GR76739B (fi) |
| HU (2) | HU186998B (fi) |
| IE (1) | IE54173B1 (fi) |
| IL (1) | IL67285A (fi) |
| MA (1) | MA19659A1 (fi) |
| NO (1) | NO159857C (fi) |
| NZ (1) | NZ202658A (fi) |
| OA (1) | OA07262A (fi) |
| PH (1) | PH18949A (fi) |
| PL (1) | PL132054B1 (fi) |
| PT (1) | PT75905B (fi) |
| SG (1) | SG12188G (fi) |
| SU (1) | SU1114338A3 (fi) |
| YU (1) | YU265482A (fi) |
| ZA (1) | ZA828598B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0150507B1 (en) * | 1983-12-29 | 1992-08-05 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US4812562A (en) * | 1985-07-25 | 1989-03-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| HU196814B (en) * | 1985-10-22 | 1989-01-30 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB694060A (en) * | 1949-12-27 | 1953-07-15 | Bataafsche Petroleum | Process for the manufacture of ethers of glycerols |
| US4165430A (en) * | 1976-03-19 | 1979-08-21 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group |
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PT70995B (en) * | 1979-03-22 | 1981-06-25 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
| US4237128A (en) * | 1979-04-12 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides |
-
1981
- 1981-12-01 FR FR8122506A patent/FR2517309A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-11-15 IE IE2721/82A patent/IE54173B1/en unknown
- 1982-11-17 IL IL67285A patent/IL67285A/xx unknown
- 1982-11-22 ZA ZA828598A patent/ZA828598B/xx unknown
- 1982-11-22 CA CA000416077A patent/CA1189854A/en not_active Expired
- 1982-11-23 US US06/443,933 patent/US4609654A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-24 NO NO823930A patent/NO159857C/no unknown
- 1982-11-24 FI FI824043A patent/FI73221C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 PH PH28193A patent/PH18949A/en unknown
- 1982-11-26 PT PT75905A patent/PT75905B/pt unknown
- 1982-11-26 YU YU02654/82A patent/YU265482A/xx unknown
- 1982-11-26 DE DE8282402151T patent/DE3265901D1/de not_active Expired
- 1982-11-26 EP EP82402151A patent/EP0080944B1/fr not_active Expired
- 1982-11-26 AT AT82402151T patent/ATE15199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-29 EG EG702/82A patent/EG15644A/xx active
- 1982-11-29 AU AU90948/82A patent/AU564235B2/en not_active Ceased
- 1982-11-30 ES ES517840A patent/ES8308331A1/es not_active Expired
- 1982-11-30 NZ NZ202658A patent/NZ202658A/en unknown
- 1982-11-30 KR KR8205370A patent/KR880001775B1/ko not_active Expired
- 1982-11-30 GR GR69934A patent/GR76739B/el unknown
- 1982-11-30 HU HU823839A patent/HU186998B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-30 HU HU823839A patent/HU186999B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-30 PL PL1982239271A patent/PL132054B1/pl unknown
- 1982-11-30 DK DK532282A patent/DK532282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-30 JP JP57208755A patent/JPS58103392A/ja active Pending
- 1982-11-30 CS CS828595A patent/CS232743B2/cs unknown
- 1982-11-30 SU SU823519544A patent/SU1114338A3/ru active
- 1982-12-01 OA OA57856A patent/OA07262A/xx unknown
- 1982-12-01 DD DD82245454A patent/DD204257A5/de unknown
- 1982-12-01 MA MA19872A patent/MA19659A1/fr unknown
-
1988
- 1988-02-19 SG SG121/88A patent/SG12188G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63585B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamido)cefalosporinderivat anvaendbara saosom antimikrobiella medel | |
| FI74019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat. | |
| US4264595A (en) | 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoacetamido]-cephalosporins | |
| FI73440C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)karbonyloxialkyl-7-/2- (aminotiazol-4-yl)-2-metoxi-(eller etoxi-)iminoacetamido/- 3-metoxi-metyl-3-cefem-4-karboxylat. | |
| JPH0326197B2 (fi) | ||
| JPH0365350B2 (fi) | ||
| NL8203482A (nl) | Cefalosporine-chinolinium-betainen. | |
| FI73221C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)oxiiminoacetamido/-3-cefem-3-heterocyklyltio- metyl-4-karboksylsyra-1-s-oxider. | |
| IE56647B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| HUT53653A (en) | Process for producing cefalosporin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| FI76349B (fi) | Foerfarande i ett steg foer framstaellning av cefalosporiner med en acylamidogrupp i 7-sidokedjan i 7-staellningen och en heterocyklisk tiometylgrupp i 3-staellningen. | |
| EP0392796A3 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CS219277B2 (en) | Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine | |
| JP3152934B2 (ja) | 新規セフェム誘導体 | |
| FI88391C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av karboxylsyraamider | |
| FI56843C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner | |
| US4117125A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| FI66006C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-(2-imino-3-hydroxi-4-tiazolin-4-yl)-acetamido)cefalosporiner anvaendbara saosom anibiotika | |
| US5438053A (en) | Cephem compounds compositions and method | |
| FR2475046A1 (fr) | Nouveaux derives (2-imino-4-thiazolyl)-substitues d'oximinocephalosporines, utiles notamment comme agents antibacteriens, et leur procede de preparation | |
| JP2549494B2 (ja) | ピリドンイソオキサゾールセフェム化合物及びその製造方法 | |
| JPS6322570A (ja) | １−メタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメチル−１ｈ−ベンゾトリアゾ−ル及びセファロスポリン誘導体の製造方法 | |
| JPS6067483A (ja) | チアゾリオメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体 | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |