NL8203482A

NL8203482A - Cefalosporine-chinolinium-betainen.

Info

Publication number: NL8203482A
Application number: NL8203482A
Authority: NL
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1981-09-08
Filing date: 1982-09-07
Publication date: 1983-04-05
Also published as: ZA826540B; AU550341B2; US4396620A; FR2512449A1; IL66811A0; JPS5857387A; IT1158050B; DE3233376A1; GB2105335B; BE894334A; GB2105335A; AU8809082A; IT8223152A0; FR2512449B1

Description

- S 3684-365

P & C

Korte aanduiding: Cefalosporine-chinolinium-betainen.

De uitvinding heeft betrekking op antibiotische, semi-synthetische cefalosporineverbindingen. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op cefalosporineverbindingen, waarin de bicyclische cefalosporinekern op de plaats 3' gesubstitueerd is door een gesubstitueerde chinoliniumgroep 5 en op de plaats 7 door een 2-heterocyclisch-2-oximinoaceetamidogroep.

Cefalosporineverbindingen, die op de plaats 3' gesubstitueerd zijn door een kwaternaire ammoniumgroep zijn reeds enige tijd bekend. Zo was bijvoorbeeld cefalosporine CA (pyridine) een van de eerste derivaten van cefalosporine C, die door Abraham c.s. bereid werd na de ontdekking van 10 cefalosporine C, die Hale, Newton en Abraham, Biochem. J., 79, 403 (1961).

Cefaloridine, het bekende klinische antibioticum, is het 31-pyridinium-cefalosporine, 7-(a-thienylaceetamido) 2-(pyridinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat. Recentelijk hebben Heymes c.s. in het Amerikaanse octreoi-schrift 4.152.432 semi-synthetische cefalosporine-antibiotica beschreven, 15 waarin de zijketen op de plaats 7 een 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-alkoxy-iminoaceetamido]-groep en de substituent op de plaats 3 een acetoxymethyl-groep is. Nog recenter hebben O'Callaghan c.s. in het Amerikaanse octrooi-schrift 4.258.041 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-oximinoaceetamido] 3-pyri-dinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat-antibiotica beschreven, benevens 20 de overeenkomstige verbindingen, waarin de pyridiniumgroep op de plaats 3* gesubstitueerd is door een carbamoylgroep.

Wegens de voortgaande behoefte aan verbeterde antibiotische therapie in de klinische praktijk, gaat het onderzoek naar breedspectrum-antibiotica met een grotere sterkte en een ininimale toxiciteit voort. De semi-syntheti-25 sche cefalosporine-antibiotica zijn reeds lang erkend als breedspectrum-antibiotica en verscheidene ervan hebben klinisch belang verkregen. De voortgezette research op het gebied van cefalosporine-antibiotica heeft zich de laatste tijd geconcentreerd op de ontwikkeling van antibiotics met een grotere activiteit tegen bepaalde gramnegatieve micro-organismen, zoals 30 Pseudomonas en die, welke β-lactamase produceren, dat β-lactam-antibiotica ontleedt.

De uitvinding verschaft breedspectrumcefalosporine-antibiotica, die voorgesteld worden door de structuurformule (1).

In de bovenstaande formule stelt R waterstof of een 2-(heterocyclisch) 35 2-oximinoacetylgroep en B? een gesubstitueerde chinoliniumgroep voor. Zo is bijvoorbeeld 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-(4-amino-chinolinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat een zeer actief antibioticum, dat geschikt is voor het bestrijden van infecties veroorzaakt door gram- 8203482 ν' * - 2 - negatieve en grampositieve micro-organismen, die pathogeen zijn voor mens en dier.

De verbindingen van de uitvinding worden bij voorkeur bereid door omzetting van een 3-joodmethylcefalosporine, dat op de plaats 7 de acyl-5 zijketen van de verbindingen van de uitvinding bevat, met een gesubstitueerd chinoline.

De uitvinding verschaft tevens farmaceutische preparaten, die .een verbinding van de uitvinding bevatten, benevens een werkwijze voor het bell andelen van infectieziekten.

10 De antibiotische verbindingen van de uitvinding worden voorgesteld door de onderstaande formule (la), waarin R waterstof, een formylgroep of een acylgroep met de formule (2) voorstelt, waarbij R* een heterocyclische 5- of 6-ring met de formule (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9) of (10) be-tekent en R" waterstof, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een door 15 een carboxylgroep gesubstitueerde alkyl- of cycloalkylgroep met de formule (11), waarin n een van de getallen 0 - 3 is, a en b afzonderlijk en onaf-hankelijk van elkaar waterstof of een C ^-C^-alkylgroep voorstellen of samen met het koolstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een carboeyclische ring met 3-7 koolstofatomen vormen; R,M een hydroxylgroep, een C^-C^-alkoxy-20 groep, een aminogroep en als R"' een hydroxylgroep is, een beschermende groep voor de carboxylgroep voorstelt; of R" een carbamoylgroep met de formule (12), waarin R"" een C^-c^-alkylgroep, een fenylgroep of een door fenyl gesubstitueerde C^-C^-alkylgroep is, betekent; en R^ en R^ onafhan-kelijk van elkaar waterstof, amino, C^-C^-alkylamino, di-(C^-C^)alkylamino, 25 hydroxyl, C^-C^-alkoxy, halogeen, C^-C^-alkyl, cyano, trifluormethyl, sulfo-(-SO^H), aminosulfonyl(-S02NH2), carboxyl, C^-C^-alkoxycarbonyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, door hydroxyl gesubstitueerd C^-C^-alkyl, formyl of C^-C^-alkanoylgroep voorstellen, waarbij echter "een van de symbolen R^ en R2 een andere betekenis moet hebben dan waterstof; benevens de farmaceutisch aan-30 vaardbare, niet-toxische zouten daarvan.

VoOrkeursverbindingen van de uitvinding zijn die, waarin R^ en R^ onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit amino, C^-C^-alkylamino, di-(C^—C —alkyl.)amino, hydroxyl, halogeen, cyano, trifluormethyl, sulfo, aminosulfonyl, carboxyl, C^-C^-alkoxycarbonyl, thiocarbamoyl, door hydroxyl 35 gesubstitueerd C^-C^-alkyl, formyl of C2-C4~alkanoyl. Verbindingen, waarin R' de 2-aminothiazol-4-ylgroep en/of R" methyl is, verdienen eveneens de voorkeur.

In de definities bij formule (1) heeft de uitdrukking C^-C^-alkyl betrekking op methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, sec.butyl en 8203482 -3 - dergelijke lage alkylgroepeny een door fenyl gesubstitueerde C^-C^-alkyl-groep heeft betrekking op benzyl, 2-fenethyl, 3-fenylpropyl, 2-fenylpropyl en dergelijke; C^-C4-alkylamino heeft betrekking op methylamino, ethylamino.-n.propylamino, n.bytylamino, isopropylamino en dergelijke lage monoalky1-5 aminogroepen; di(C^-C^-alkyl)amino heeft betrekking op dimethylamino, dlethylamino, methyl-ethylamino, di-(n.butyl)amino, di-(n.propyl)amino en dergelijke; C^-C^-alkoxy heeft betrekking op methoxy, ethoxy, n.propoxy, isopropoxy, n.butoxy, t.butoxy en dergelijke; C^-G^-alkoxycarbonyl heeft betrekking op methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, t.butoxy-*0 carbonyl en dergelijke; en voorbeelden van C2~C4-alkanoylgroepen zijn acetyl, propionyl, butyryl en dergelijke.

Voorbeelden van carbamoylgroepen, die in formule (1) worden voorge-steld door R" zijn Ni-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-fenylcarbamoyl, N-benzylcarbamoyl en N-(2-fenylethyl)carbamoyl.

15 Voorbeelden van door carboxy gesubstitueerde alkyl- en cycloalky1- groepen, die in formule (2) worden voorgesteld door R", waarbij R'" hydroxyl is, zijn: carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, 2-carboxyprop-2-yl, 2-carboxyprop-l-yl, 1-carboxyethyl, 1-carboxycycloprop-l-yl, 1-carboxy-cyclobut-l-yl, 1-carboxycyclopent-l-yl, 1-carboxycyclohex-l-yl, 1-carboxy-20 methylcyclobut-l-yl, 1-(3-carboxypropyl)cyclopent-l-yl en dergelijke; en als R"' amino is, zijn voorbeelden van dergelijke, door carboxamido gesubstitueerde alkyl- en cycloalkylgroepen: de primaire amiden van de bovenge-noemde, door carboxyl gesubstitueerde alkyl- en cycloalkylgroepen.

Voorbeelden van C^-C^-alkylesters van de door een carboxylgroep ge-25 substitueerde alkyl- en cycloalkylgroepen, die worden voorgesteld als R'" een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen is, zijn methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, isopropoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylprop-2-yl, 1-methoxycarbonylcyclobut-l-yl, 1-methoxycarbo-nylmethylcyclopent-l-yl, 1-ethoxycarbonylcyclohex-l-yl en dergelijke alkyl-30 en cycloalkylesters.

Als R'" in formule (11) een beschermende groep voor de carboxylgroep is, zijn de voorgestelde verbindingen esters van de verbindingen, waarin R"' hydroxyl is. Als dergelijke beschermende estergroepen voor de carboxylgroep zijn die gemakkelijk te verwijderen estergroepen te noemen, die ge-35 woonlijk worden toegepast op het gebied van de β-lactamen voor de tijdelijke bescherming van de carboxylgroep. Voorbeelden van dergelijke groepen R"' zijn: t.butoxy, 2.2.2-trichloorethoxy, 2-joodmethoxy, benzyloxy, difenyl-methoxy, p.nitrobenzyloxy, p.methoxybenzyloxy en trialkylsilyloxygroepen, zoals trimethylsilyloxy en dergelijke groepen, 8203482 - 4 -

Voorbeelden van de gesubstitueerde chinoliniumgroep op de plaats 3' van de verbindingen van de uitvinding (formule la) zijn de volgende: door amino gesubstitueerde chinoliniumgroepen, zoals 3-aminochinolinium, 4-amino-chinolinium, 5-aminochinolinium, 3.6-diaminochinolinium, 4-amino 8-methyl-5 chinolinium, 3-methoxy 5-aminochinolinium, 3-amino 7-cyanochinolinium, 4- amino 6-acetylchinolinium, 5-amino 8-sulfochinolinium, 4-amino 5-trifluor-methylchinolinium, 3-chloor 5-aminochinolinium en dergelijke; door C^-0^-alkylamino en di-(C^-C^-alkyl)amino gesubstitueerde chinoliniumgroepen, zoals 3-methylaminochinolinium, 3-dimethylaminochinolinium, 5-diethylamino- 10 chinolinium, 3-ethyl 5-ethylaminochinolinium, 3-ethyl 5-di-(n.propyl)amino-chinolinium, 6-chloor 3-n.butylaminochinolinium, β-broom 4-dimethylamino-chinolinium en dergelijke; door hydroxyl gesubstitueerde chinoliniumgroepen, zoals 3-hydroxychinolinium, 5-hydroxychinolinium, 3-hydroxy 5-cyanochino-linium, 4-hydroxy 6-aminochinolinium, 3-methyl 5-hydroxychinolinium, 4-car-15 bamoyl 8-hydroxychinolinium en dergelijke; door C^-C^-alkoxy gesubstitueerde chinoliniumgroepen, zoals 3-methoxychinolinium, 8-ethoxychinolinium, 7-iso-propoxychinolinium, 3-chloor 5-methoxychinolinium en dergelijke; halogeen-chinoliniumgroepen, zoals 4-chloorchinolinium, 3-methyl 4-chloorchinolinium, 5- broomchinolinium, 3.7-dichloorchinolinium, 3-hydroxy 5-chloorchinolinium, 20 3-cyano 5-broomchinolinium, 4-carbamoyl 5-chloorchinolinium en dergelijke; cyanochinoliniuingroepen, zoals 3-cyanochinolinium, 3-ethyl 6-cyanochinoli-nium, 4-chloor 6-cyanochinolinium, 5-cyanochinolinium, 3-chloor 5-cyano-chinolinium, 3-amino 5-cyanochinolinium en dergelijke; door trifluormethyl-en alkylgroepen gesubstitueerde chinoliniumgroepen, zoals 3-trifluormethyl-25 chinolinium, 5-trifluormethylchinolinium, 8-trifluormethylchinolinium, 3- methyl 4-trifluormethylchinolinium, 4-chloor 6-trifluormethylchinolinium, 4- cyano 6-trifluormethylchinolinium, 3-carboxy 5-trifluormethylchinolinium, 4-t.butylchinolinium, 3-methylchinolinium, 6-n.propylchinolinium en dergelijke ; door formyl en C„-C.-alkanoylgroepen gesubstitueerde chinolinium- 30 groepen, zoals 3-formylchinolinium, 3-acetylchinolinium, 4-formulchinoli-nium, 4-formyl 6-chloorchinolinium, 3-methoxy 6-acetylchinolinium, 5-buty-rylchinolinium, 8-cyano 5-acetylchinolinium en dergelijke; door carbamoyl-en thiocarbamoylgroepen gesubstitueerde chinoliniumgroepen, zoals 4-carba-moylchinolinium, 4-thiocarbamoylchinolinium, 5-carbamoylchinolinium, 35 3-carbamoyl 5-hydroxychinolinium, 8-chloor 4-carbamoylchinolinium 3-tri-fluormethyl 5-carbamoylchinolinium, 3-methyl 5-thiocarbamoylchinolinium, 6- carbamoyl 3-ethylchinolinium en dergelijke; en door sulfo-, sulfonamido-, hydroxy-C^-C^-alky1- en carboxygroepen gesubstitueerde chinoliniumgroepen, zoals 5-sulfochinolinium, 4-sulfochinolinium, 3-hydroxymethylchinolinium, 8203482 - 5 - 4-sulfonamidochinolinium, 3-methyl 5-sulfochinolinium, 4-carboxychinolinium, 6-carboxychinolinium, 4-chloor 6-carboxychinolinium, 3-acetyl 5-carboxy-chinolinium, 6-fluor 3-sulfonamidochinolinium, 6-(2-hydroxyethyl) 3-methyl-chinolinium en dergelijke mono- en di-gesubstitueerde chinoliniumgroepen.

5 De verbindingen van de uitvinding, waarin R in formule (la) een acylgroep met de formule (2) en R' 2-aminothiazol-4-yl, 5-aminoisothiazol-3-yl, 5-amino 1.2.4-thiadiazol-3-yl, 3-aminopyrazol-5-yl, pyrazol-5-yl, 3-aminopyrimidin-5-yl, 4-aminopyrimidin-2-yl of 2-aminopyridin-6-yl voorstelt, remmen de groei van micro-organismen, die pathogeen zijn voor mensen 10 en dieren. Deze verbindingen zijn breedspectrum-antibiotica, die geschikt zijn bij de behandeling van infectieziekten.

De uitdrukking "oximino" wordt hier gemakshalve gebruikt voor het aangeven van het oxime en de gesubstitueerde oximen, die voorgesteld worden door de groep (13) in formule (2).

15 De verbindingen volgens formule (la), waarin R waterstof of een for- mylgroep voorstelt, zijn waardevolle tussenprodukten, die toegepast kunnen worden bij de bereiding van de 7-acylverbindingen volgens formule (la), zoals hieronder nader beschreven.

De verbindingen volgens formule (la), waarin R een bovengedefinieerde 20 acylgroep voorstelt, kunnen volgens verschillende methoden bereid worden. Volgens een voorkeursmethode ter bereiding vein de 7-acylverbindingen wordt een 7-acylamino 3-acetoxymethylcefalosporine, waarin de 7-acylgroep een betekenis heeft als gedefinieerd voor formule (la), omgezet in een 3-halo-geenmethylderivaat en dit 3-halogeenmethylderivaat wordt met een gesubsti-25 tueerd chinoline omgezet tot een verbinding van de uitvinding. Deze berei-dingsmethode is op het formuleblad toegelicht in reactieschema A.

In reactieschema A hebben R', R”, Rj en R2 de bovengegeven betekenis-sen, X stelt chloor, broom of jodium voor en R^ is een beschermende groep voor de carboxylgroep. De aminogroep Vein de door amino gesubstitueerde 30 heterocyclische rest R1 kan tijdens de reactie eveneens beschermd zijn en het is gewenst, dat hij tijdens de bereiding vein het 3-halogeenmethylderivaat beschermd is. De beschermende groep voor de aminogroep kan een gebrui-kelijke beschermende groep zijn, bijvoorbeeld trityl, een alkoxycarbonyl-groep of aryloxycarbonylgroep, bijvoorbeeld t.butoxycarbonyl, t.pentoxy-35 carbonyl, 2.2.2-trichloorethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p.nitrobenzyloxy-carbonyl of dergelijke beschermende groepen; of een trialkylsilylgroep als beschermende groep, bijvoorbeeld trimethylsilyl. De beschermende groep R^ voor de Ccirboxylgroep kan een gemakkelijk verwijderbare estergroep zijn, zoals hierboven beschreven voor het symbool R"'. Bij voorkeur is R^ een 8203482 s i % - δ - trialkylsilylgroep, bijvoorbeeld trimethylsilyl.

De voorkeursmethode ter bereiding van de verbindingen van de uitvin-ding omvat de toepassing van een 7-acylamino 3-j oodmethylderivaat, waarin de carboxyl- en aminogroep beschermd zijn door silylering, zoals met een 5 lage trialkylsilylgroep, bij voorkeur de trimethylsilylgroep. Bij het uit-voeren van de bereiding van de verbinding van de uitvinding volgens de voorkeursmethode wordt het 7-acylamino 3-acetoxymethyl 3-cefem 4-carbon-zuur eerst gesilyleerd om de in het molecuul aanwezige, reactieve, functio-nele carboxy- en aminogroepen te blokkeren. De silylering wordt uitgevoerd 10 met een van de gewoonlijk toegepaste silyleringsmiddelen, bijvoorbeeld mono- of bis-trimethylsilylaceetamide of bij voorkeur met N-trimethylsilyl-trifluoraceetamide. De silylering wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld dichloormethaan, chloroform, chloorethaan of een ander inert organisch oplosmiddel, zoals aceto-15 nitrile of propionitrile. Daama laat men het gesilyleerde derivaat reageren met trimethylsilyljodide (TMSI) onder vorming van het overeenkomstige gesilyleerde 3-joodmethylderivaat. Het reactiemengsel, dat het gesilyleerde 3-joodmethylderivaat bevat, wordt verdampt om het oplosmiddel te verwijde-ren en men lost het concentraat op in acetonitrile en behandelt de oplos-20 sing met een geringe overmaat tetrahydrofuran om een eventuele overmaat TMSI te ontleden. Bij deze oplossing voegt men daarna het gesubstitueerde chinoline, waarbij een verbinding volgens formule (la) wordt gevormd in de vorm van het gesilyleerde derivaat. Bij toevoeging van water wordt het silylderivaat gehydrolyseerd onder vorming van een verbinding van de uit-25 vinding.

Reactieschema B licht de bereiding van de verbindingen van de uitvinding toe.

De bereiding van het als tussehprodukt gebruikte 3-joodmethylcefalo-sporine wordt uitgevoerd volgens de door Bonjouklian in het Amerikaanse oc-30 trooischrift 4.266.049 beschreven werkwijze. Bij het uitvoeren van de bereiding van het 3-joodmethylcefalosporine kan men ook andere trialkylsily1-. jodiden gebruiken, zoals beschreven door Bonjouklian. Trimethylsilyljodide is het bij voorkeur toegepaste reagens en wordt gebruikt om de bereiding van de onderhavige verbindingen toe te lichten.

35 Volgens een voorbeeld van de bereiding van een verbinding van de uit vinding wordt syn-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-acetoxymethyl 3-cefem 4-carbonzuur gesuspendeerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals chloroform, en gesilyleerd onder toepassing van N-methyl N-trimethylsilyltrifluoraceetamide. Bij de silylering gaat alles in oplossing·.

8203482 • i - 7 -

Bij deze oplossing voegt men dan trimethylsilyljodide in ten minste een stoechiometrische hoeveelheid en bij voorkeur twee-.tot driemaal de stoe-chiometrische hoeveelheid. Men roert het mengsel om volledige vorming van het 3-joodmethylderiVaat te verzekeren. Het 3-joodmethylderivaat behoeft 5 niet geisoleerd te worden en wordt bij voorkeur als gesilyleerd derivaat bij de volgende reactiestap gebruikt. Derhalve wordt het reactiemengsel, dat het gesilyleerde 3-joodmethylderivaat bevat, verdampt om vluchtige ma-terialen, bijvoorbeeld oplosmiddel, te verwijderen en daama opgelost in acetonitrile. Bij deze oplossing voegt men tetrahydrofuran en roert de op-10 lossing korte tijd. Door de behandeling van de oplossing van het gesilyleerde 3-joodmethylderivaat met tetrahydrofuran wordt een eventuele over-maat TMSI ontleedt. De ontleding verbetert de winning en zuiverheid van het eindprodukt.

De oplossing van het gesilyleerde 3-joodmethylderivaat wordt daarna 15 gemengd met een oplossing van het gesubstitueerde chinoline in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld acetonitrile. De reactie heeft vlot plaats en het meest geschikt bij kamertemperatuur onder roeren. Nadat de reactie vol-tooid is voegt men water aan het mengsel toe om de blokkerende silylgroepen, bijvoorbeeld de silylester, die met de C^-carboxylfunctie gevormd is, te 20 hydrolyseren. Na de toevoeging van het water aan het reactiemengsel slaat het produkt gewoonlijk neer en het wordt afgescheiden door filtreren, cen-trifugeren of andere geschikte middelen. In dit stadium van de bereiding is het produkt in het algemeen ruw en het kan gezuiverd worden door vloei-stofchromatografie met sterk scheidend vermogen met behulp van omgekeerde 25 fase C^g-siliciumdioxidechromatografie onder toepassing van een oplosmiddel-systeem van acetonitrile/azij nzuur/water, dat circa 2 % azijnzuur en tussen circa 10 % en circa 20 % acetonitrile bevat.

De verbindingen van de uitvinding kunnen in plaats daarvan bereid worden door acylering van een verbinding volgens formule (la), waarin R water-30 stof is, dat wil zeggen een 7-amino 3-(gesubstitueerd chinolinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat. De op de plaats 3' door kwaternaire ammonium gesubstitueerde kemverbindingen worden bereid door 7-aminocefalosporanzuur of een gesilyleerd derivaat daarvan om te zetten met een gesubstitueerd chinoline. De gesubstitueerde kernverbinding wordt daama geacyleerd met een 35 door oximino gesubstitueerd derivaat van het gewenste, door amj.no gesubstitueerde heterocyclische azijnzuur met de formule (14). Bij de acylering gebruikt men een actief derivaat van het oximinoazijnzuur. De zuurgroep wordt bijvoorbeeld met hydroxybenzotriazool (HBT) en een carbodiimide, zoals di-cyclohexylcarbodiimide omgezet en de HBT-ester wordt gebruikt om de 7-amino- 8203482 - 8 - groep van de kemverbinding te acyleren. Andere actieve derivaten, zoals het zuurazide of het met methylchloorformiaat of met..isobutylchloorformiaat gevormde anhydride, kunnen eveneens voor de acylering gebruikt worden.

De verbindingen volgens formule (la), waarin R waterstof is, kunnen 5 ook bereid worden door N-deacylering van een 7-acylamino 3-(gesubstitueerd chinolinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat, waarin de 7-acylgroep een andere betekenis heeft dan R' uit formule (la). De 7-acylgroep kan bijvoor-beeld fenoxyacetyl, fenylacetyl of 2-thienylacetyl zijn. De N-deacylering wordt uitgevoerd volgens de bekende methode voor de deacylering van cefalo-10 sporinen en desacetoxycefalosporinen bij de bereiding van 7-aminocefalo-sporanzuur en 7-aminodesacetoxycefalosporanzuur. Volgens deze werkwijze zet men een 7-acylaminocefalosporine om met een iminohalogenide vormend reagens, bijvoorbeeld fosforpentachloride of fosfortrichloride, bij aanwe-zigheid van een zuurbindend middel onder vorming van het iminochloride van 15 de 7-amidobinding* Het iminochloride wordt met een alcohol of glycol in de iminoether omgezet en de iminoether ontleed onder vorming van de 7-amino-kern verbinding .

Volgens een voorbeeld van de bereiding van een 7-amino 3-(gesubstitueerd chinolinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat van de uitvinding 20 wordt 7-(2-thienylaceetamido)cefalosporanzuur met het gesubstitueerde chi-noline omgezet tot het 7-(2-thienylaceetamido) 3-(gesubstitueerd chinolinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat. Deze laatste verbinding wordt daar-na in de trimethylsilylester omgezet door reactie in een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld dichloormethaan of trichloorethaan, als oplos-25 middel met trimethylchloorsilaan bij aanwezigheid van een hoeveelheid di-methylaceetamide, die overeenkomt met een 4-5-voudige molaire overmaat. De oplossing van de silylester wordt tot een temperatuur van circa -30°C tot circa 0°C afgekoeld en er wordt een iminohalogenide vormend middel, zoals fosforpentachloride, toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 1-3 uren in de 30 koude geroerd.

Het koude reactiemengsel wordt vervolgens met een alcohol, bijvoorbeeld een C^-C^-alkanol, benzylalcohol of bij voorkeur een glycol, zoals propy-leenglycol of 1.3-butaandiol, behandeld. De temperatuur van het reactiemengsel wordt daarna verhoogd tot circa -5°C tot circa +5°C. Het produkt 35 slaat neer en wordt afgefiltreerd, met dichloormethaan gewassen en gedroogd.

Tijdens de N-deacylering worden eventuele reactieve substituentgroepen van de gesubstitueerde chinoliniumgroep (R^ en R^) beschermd tegen reactie met het iminohalogenide vormende reagens. Zo wordt bijvoorbeeld een amino-groep of carboxylsubstituent beschermd. Aangezien de 7-amino-kernverbinding 8203482 - 9 - wordt toegepast bij de bereiding van verbindingen van de uitvinding, waar-in R een acylgroep is, via de bovenbeschreven acylering, wordt de bescherm-de substituentgroep bij voorkeur intact gelaten om deze groep tevens tij-dens de daaropvolgende N-acylering te beschermen.

5 De verbindingen volgens formule (la), waarin R een formylgroep is, zijn waardevolle tussenprodukten ter bereiding van de antibiotische verbindingen van de uitvinding. Zij kunnen toegepast worden bij een werkwijze ter bereiding van de 7-amino 3-(gesubstitueerd chinolinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat-kemverbindingen (formule la, R=H) , wat een waardevol 10 alternatief is voor de bovenbeschreven methode met N-deacylering van de zijketen.

Volgens deze altematieve methode wordt N-formyl 7-aminocefalosporan-zuur (7-formamidocefalosporanzuur) volgens de bovenbeschreven methode van Bonjouklian omgezet in het gesilyleerde 3-joodmethylderivaat, de 7-forma-15 mido 3-joodmethyl 3-cefem 4-carbonzure silylester. Het 3-joodmethylderivaat wordt met het gesubstitueerde chinoline omgezet tot een verbinding met de formule (la), waarin R formyl is. Het N-formylprodukt wordt in de 7-aminokemverbinding (formule la, R=H) omgezet door hydrolyse in methano-losch chloorwaterstofzuur.

29 De verbindingen van de uitvinding, waarin R een acylgroep is, kunnen bereid worden volgens een andere alternatieve methode, waarbij de acetoxy-groep van een 7-acylamino 3-acetoxymethylcefalosporine met een gewenste 7-acylaminosubstituent verdrongen wordt door het gesubstitueerde chinoline. De reactie is weergegeven in reactieschema C.

25 De reactie wordt uitgevoerd in een oplosmiddelsysteem van water en een met water mengbaar organisch oplosmiddel, zoals aceton, DMF, DMAG of een ander geschikt oplosmiddel en bij een temperatuur van circa 20°C tot circa 55 °C. Men kan een kleine hoeveelheid van een alkalimetaaljodide, bijvoorbeeld natriumjodide, aan het reactiemengsel toevoegen om de reactie- 30 snelheid en de opbrengst van de reactie te verhogen.

De 7-[2-(heterocyclisch) 2-oximinoaceetamido] 3-acetoxymethyl 3-cefem 4-carbonzuren, die in reactieschema C zijn voorgesteld door formule (15) en die toegepast worden ter bereiding van de verbindingen van de uitvinding, zijn bekend of kunnen als hier beschreven bereid worden. Heymes c.s. be-35 schrijven in het Amerikaanse octrooischrift 4.152.432 de verbinding volgens formule (15), waarin R' 2-aminothiazol-4-yl en R" een lage alkylgroep is; de verbindingen, waarin R' 2-aminopyridin-6-yl, 2-aminopyrimidin-5-yl of 4-aminopyrimidin-2-yl is, worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.267.176; de verbindingen volgens formule (15), waarin R' 5-amino 8203482 - ΙΟΙ. 2.4-thiadiazol-3-yl is, worden beschreven in de Europese octrooiaanvrage 0.007.470 en de verbindingen volgens formule (15), waarin R' 3-aminopyra-zol-5-yl of pyrazoX-5-yl is, worden bereid als beschreven in de Britse octrooiaanvrage 2.046.734A.

5 De verbindingen volgens formule (15) worden bereid door acylering van 7-atninocefalosporanzuur, als weergegeven in reactieschema D. De acylering wordt bij voorkeur uitgevoerd met een actief derivaat van het door oximino gesubstitueerde zuur, bijvoorbeeld met een zuurhalogenide, zuurazide of een ester. Actieve esters/ gevormd met ethylchloorformiaat of isobutylchloor-10 formiaat of met hydroxybenzothiazool (HBT) zijn geschikt bij de acylering.

De acylering kan worden uitgevoerd in een waterig of niet-waterig milieu.

In niet-waterig milieu gebruikt men een ester van 7-ACA in een oplosmiddel, zoals een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld dichloormethaan of chloroform, of een ander geschikt oplosmiddel, zoals acetonitrile of tetra-15 hydrofuran. In plaats daarvan kan men een suspensie van 7-ACA in een ge- . schikt aprotisch oplosmiddel omzetten in een oplosbare silylester, bijvoorbeeld een trialkylsilylester, en de ester onder niet-waterige omstandig-heden acyleren.

Waterige acyleringen kunnen worden uitgevoerd in met water mengbare 20 organische oplosmiddelen, die water bevatten, bijvoorbeeld aceton-water, tetrahydrofuran-water en dergelijke. Zo kan men bijvoorbeeld een zuurhalogenide van het zuurgedeelte toepassen om 7-ACA te acyleren bij aanwezigheid van een base, zoals natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, of een tertiair amine, zoals triethylamine of pyridine.

25 De verbindingen volgens formule (la), waarin R' een pyrazol-5-yl- of 3- aminopyrazol~5-ylgroep voorstelt, worden bereid onder toepassing van op zichzelf bekende methoden. Het 2-(pyrazol-5-yl) 2-oximinoazijnzuur of het 2- (3-aminopyrazol-5-yl) 2-oximinoazijnzuur wordt bereid en omgezet in een actief derivaat van het carbonzuur, bijvoorbeeld een actieve ester. De 30 actieve ester wordt via N-acylering gekoppeld met 7-aminocefalosporanzuur en het 7-[2-(pyrazol-5-yl) 2-oximinoaceetamido] 3-acetoxymethyl 3-cerem 4- carbonzuur en 7-[2-(3-aminopyrazol~5-yl) 2-oximinoaceetamido] 3-acetoxymethyl 3-cefem 4-carbonzuur worden in de overeenkomstige gesilyleerde 3- joodmethyIderivaten omgezet, zoals hierboven beschreven. Deze laatste 35 worden met het gesubstitueerde chinoline omgezet onder vorming van een ver-binding van de uitvinding.

De door een pyrazool- en aminopyrazooloximinogroep gesubstitueerde azijnzuren worden bereid onder toepassing van op zichzelf bekende synthese-methoden. Zo wordt bijvoorbeeld het 2-(pyrazol-5-yl) 2-alkoxyiminoazijnzuur 8203482 - 11 - bereid door in een inert koolwaterstofoplosmiddel de acetyloximinoverbin-ding met de formule (16), waarin R" een van de bovengegegen betekenissen behalve waterstof heeft, met dime thy1formamide-dimethylacetaal te verhitten onder vorming van de dimethylaminomethyleenoximinoester met de formule (17).

5 Deze laatste wordt met hydrazinehydraat omgezet tot de ethylester van 2-(pyrazol-5-yl) 2-alkoxyiminoazijnzuur. De ester wordt tot het vrije zuur gehydrolyseerd en het zuur wordt in een actieve ester omgezet voor de acylering.

Het 2-(3-aminopyrazol-5-yl) 2-alkoxyiminoazijnzuur wordt bereid door 10 de verbinding met de formule (16) met zwavelkoolstof en twee equivalente methyljodide om.te zetten tot de als tussenprodukt dienende verbinding met de formule (18). Het tussenprodukt (18) wordt met N-t.BOC-hydrazine omgezet tot de verbinding (19) en de verbinding (19) wordt met hydrazinehydraat omgezet tot de 2-(3-t.BOS-hydrazinopyrazol-5-yl) 2-oximinoazijnzure ethyl-15 ester (20). Verbinding (20) wordt in de koude met trifluorazijnzuur behan-deld om te t.BOC-groep te verwijderen en het 3-hydrazinopyrazool wordt in de koude met salpeterigzuur (HN02) genitroseerd tot de 2-(3-azidopyrazol- 5-yl) 2-oximinoazijnzure ethylester. De azidogroep wordt tot de aminogroep gereduceerd door chemische reductie en men verkrijgt zo de 2-(3-aminopyra-20 zol-5-yl)oximinoazijnzure ethylester. De ester wordt onder alkalische om-standigheden tot het vrije zuur gehydrolyseerd.

De door formule (la) voorgestelde verbindingen vein de uitvinding be-zitten de normale stereochemie van de bekende cefalosporine-antibiotica. pe zijketen op de plaats 7 bezit de β-configuratie (6R, 7R). De oximino-25 groep van de zijketen kan zich in de syn- of de anti-vorm bevinden of een mengsel van beide vormen zijn. Zowel de syn-vorm als de anti-vorm van de verbindingen en hun zouten bezitten breedspectrumantibacteriele activiteit,· de syn-vorm vertoont echter een grotere activiteit dan de anti-vorm en is de voorkeursvorm van de verbindingen van de uitvinding. De verbindingen 30 van de uitvinding worden in de syn-vorm verkregen door de acylering van 7-ACA of de 3(gesubstitueerd chinolinium)-kemverbinding (formule la, R=H) te acyleren met de syn-vorm van het 2-(aminoheterocyclisch) 2-oximinoazijn-zuur als acyleringsgroep. Voor de doeleinden van de acylering kan de aminogroep van de heterocyclische ring aan de zijketen op de plaats 7 beschermd 35 worden als hierboven beschreven.

De verbindingen van de uitvinding vormen door de aanwezigheid van de door amino gesubstitueerde heterocyclische 5- of 6-ring in de zijketen op de plaats 7 additiezouten met zuren. Ook vormen de verbindingen van de uitvinding, waarin R" een door een carboxylgroep gesubstitueerde alkyl- of 8203482 * - 12 - cycloalkylgroep Is, zouten van de carbonzuurgroep. Dergelijke zouten, zo-als de alkalimetaalzouten, bijvoorbeeld het natriumzout, het kaliumzout en dergelijke, zijn geschikte, farmaceutisch aanvaardbare zouten, die toege-past kunnen worden om de antibiotica in een geschikte toedieningsvorm te 5 brengen voor het behandelen van infecties. Additiezouten met zuren, gevormd met de aan de heterocyclische ring in de zijketen gebonden aminogroep kunnen bijvoorbeeld gevormd worden met chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur of fosforzuur. Dergelijke additiezouten met zuur zijn ook geschikte, farmaceutisch aanvaardbare antibiotische zouten. Het is duidelijk, « 10 dat een ami no- of carboxysubstituent van de gesubstitueerde chinolinium-groep op de plaats 3' eveneens in de zoutvorm kan worden omgezet.

Zouten kunnen gevormd worden met sterke zuren, zoals chloorwaterstofzuur, waarbij het C^-carboxylaatanion aangezuurd wordt tot het carbonzuur en het anion van het chinoliniumkation het anion van het sterke zuur is, 15 bijvoorbeeld chloride in het geval van chloorwaterstofzuur. In het algemeen vormen zuren met een grotere aciditeit dan het carbonzuur aan dergelijke zouten.

Een voorkeursgroep van gesubstitueerde chinolinium-antibiotica wordt voorgesteld door formule (la), waarin een van de symbolen R^ of R£ een amino-20 groep en het andere waterstof, C^-C^-alkyl, halogeen of C^-C^-alkoxy is.

Onder deze verbindingen verdienen de door amino gesubstitueerde chinolinium-verbindingen, waarin R* 2-aminothiazol-4-yl, R" een C^-Calkylgroep en een van de symbolen R^ of: R2 een aminogroep en de andere waterstof is, de voor-keur. Voorbeelden van deze verbindingen zijn syn-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 25 2-methoxyiminoaceetamido] 3-(5-aminochinolinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-car- boxy laat, syn-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido3 3-(3-aminochinolinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat en syn-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-(7-aminochinolinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat.

30 Een andere voorkeursgroep van antibiotica wordt voorgesteld door for mule (la), waarin een van de symbolen R^ en R2 een carbamoylgroep en het andere waterstof, een C^-C^-alkylgroep, halogeen of een C^-C^-alkoxygroep is. Van deze groep verdienen de monocarbamoyl-gesubstitueerde chinolinium-verbindingen de voorkeur.

35 Een verdere voorkeursgroep van verbindingen van de uitvinding wordt voorgesteld door formule (la), waarin een van de symbolen R^ en R2 een hydroxylgroep en het andere waterstof, hydroxyl, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy of halogeen is.

De verbindingen volgens formule (la), waarin R een acylgroep als hier 8203482 - 13 - gedefinieerd is en de farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische zouten daarvan bezitten waardevolle breedspectrum-antibacteriele eigenschappen. Deze verbindingen zijn werkzaam voor het remmen van de groei van gramnega-tieve micro-organismen, die pathogeen zijn voor mensen en dieren, zoals 5 Pseudomonas, Hemophilus, Proteus, Enterobacter, Shigella, Salmonella en andere soorten. Zij remmen ook de groei van de grampositieve micro-organismen, zoals de staphylococci, met inbegrip van tegen methicilline resistente staphylococci, en streptococci.

De antibiotische verbindingen, die voorgpsteld worden door formule 10 (la), waarin R een acylgroep is, benevens de farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische zouten daarvan kunnen verwerkt worden tot farmaceutische preparaten, die geschikt zijn voor toepassing bij de behandeling van infec-tieziekten bij mensen en dieren. Volgens een verder aspect van de uitvin-ding worden antibiotische preparaten verschaft, die een antibiotische ver-15 binding volgens formule (la) en een farmaceutisch aanvaardbare drager be-vatten. Preparaten voor parenterale toediening bevatten het antibioticum of een zout daarvan in een geschikte concentratie in een verdunningsmiddel, zoals water voor injectie, 5 % dextrose, 0,9 % zoutoplossing, Ringers-oplossing of een ander fysiologisch verenigbaar verdunningsmiddel. De con-20 centratie in het verdunningsmiddel kan uiteenlopen in afhankelijkheid van de wijze van parenterale toediening. Voor intramusculaire toediening kan de concentratie van het antibioticum in het algemeen circa 0,1 g/ml tot circa 1 g/ml bedragen. Voor intraveneuze toediening wordt het antibioticum of een zout daarvan tot een preparaat verwerkt in een fysiologische vloei-25 stof, zoals een van de bovenbeschreven vloeistoffen, en het preparaat wordt toegediend door de intraveneuze druppelmethode.

De antibiotica kunnen ook verwerkt worden tot doseereenheden, die circa 100 mg tot 2 g van het watervrije antibioticum in vaste vorm bevatten in steriele, afgesloten flesjes of steriele, hermetisch afgesloten ampullen. 30 In dergelijke vormen kan het antibioticum in amorfe of kristallijne vorm verkeren en het kan vermengd worden met een buffer, droogmiddel of meng-middel. Dergelijke preparaten in de vorm van doseereenheden zijn geschikt voor opslag en transport van het antibioticum en, evenals het geval is met andere antibiotica, worden zij voor gebruik in het flesje of de ampul in 35 het gewenste verdunningsmiddel opgelost, waarna de oplossing met een injec-tiespuit wordt opgenomen en geinjecteerd.

De uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het behandelen van bacterie-infecties bij zoogdieren, waarbij men in een dosis van circa 100 mg tot circa 2,0 g een verbinding met de formule (la), waarin R een acylgroep 8203482 -14- voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar, niet-toxisch zout daarvan toedient.

Het antibioticum kan intramusculair, subcutaan of intraveneus worden toegediend en in een enkele dosis of in een aantal doses gedurende de dag.

5 Wanneer het intraveneus .wordt toegediend, wordt geschikt de infusiemethode toegepast. Zo wordt bijvoorbeeld een preparaat in de vorm van een doseer-eenheid van het antibioticum gemengd met eeii fysiologische vloeistof, bijvoorbeeld 5 % dextrose, en door infusie toegediend.

Bij het uitvoeren van de werkwijze volgens de uitvinding hangen de 10 gekozen dosering en het totaal aantal toegediende doses af van factoren als de aard van de infectie, de ernst daarvan, de leeftijd en algemene ge-zondheidstoestand van de patient, benevens van de verdraagbaarheid van het individu voor het antibioticum.

De onderstaande voorbeelden lichten de uitvinding verder toe. De in 15 de voorbeelden gebruikte afkortingen hebben de volgende betekenissen: HPLC is vloeistofchromatografie met hoog scheidend vermogen; NMR is kemmagne-tisch resonantiespectrum, waarbij de letter, die de signalen in de spectra aangeven, de volgende betekenissen hebben:s = singulet, d = doublet, m = multiplet, q = quartet en bs = breed singulet; DMS0d6 is gedeutereerd di-20 methylsulfoxide; MSTFA is N-methyl N-trimethylsilyltrifluoraceetamide; TMSI is trimethylsilyljodide; THF is tetrahydrofuran.

De NMR-spectra werden opgenomen op een Joel model No. FX-90.

De volgende verbindingen kunnen bereid worden onder toepassing van de hier beschreven werkwijzen en reactie-omstandigheden en reagentia. In 25 de voorbeelden hebben de symbolen R', R", R,M , R^ en betrekking op for-mule (la).

8203482 — 15 «-

Voorbeeld R* ^ R* * R^ R^

I 2-AT CH3 4-NH2 ' H

II " C2H5 H 5-NH2

III " -CH2COOH 3-C1 5-OH

5 iv " -C(CH3)2COOH 4-CONH2 H

V " " 3-CX 5-CONH2

VI 2-ATD CH3 4-OH H

VII " ” 4_NH2 6~(HI.

VIII " " 3-Cl 5-C1 10 IX " i-C-,Η- H 5-C00CH-, ; j 7 3 X M -C(CH3)CH2COOH 3-CN h •xi ." -C(CH3)2COOH ’ 4-NH2 h

XII 2-APyr OH 3-COCH3 H

XIII n CH3 4-NH2 7-COOH

15 XIV " CH3 4-OH 6"ch3 XV " -CH2COOH 3-CH3 5“ch3

XVI " CH3 4-OH 7-OH

XVII 4-APyr OH Η 8-OH

XVIII " " 3"C2H5 6-OH

.20 XIX " CH3 4-CF3 H

XX " -C(CH3)2COONa 4-CONH2 6-F

XXI " -conhch3 H 5-C1

XXII 2-APy OH H 8-OH

XX3-X3- " OH 4-CH2OH 7-C1

25 XXIV " <^6-C00H 3-CF3 H

XXV " CH- H 5-SO.H

3 j XXVI " -CH2COOH 4-(CH3)N- 8-C1

XXVII 3-APz OH, H 8-CN

XXVIII ” CH3 3-Cl 5-OH

30 XXIX " -C(CH3)2CONH2 H 7-COOH

XXX " -C(CH3)2COOH 4-NH2 . 6-C2H5 XXXI ” i“C4H9 4-OH 6-S02NH2

XXXII 5-AIT OH 3-Cl 5-OH

XXXIII " CH3 3-NH2 5-NH2

35 XXXIV " -CH2COOH 4-CH3 8-CHO

XXXV " CH- 4-CONH- 8-Cl 3 2 XXXVI " CH3 4-COCH3 6-C1 8203482

** I

-16.-

Voorbeeld iv'R'1^ R11 R R

- _- - 1 ·. 2

XXXVII Py CH3 4-OH H

XXXVIII ,, .. H 5-nh2

XXXIXI " -CH2COOC2H5 4-OH H

5 XL " ‘-C(CH3)2COOH 4-OH 7-Cl 1)· 2-AT = 2-aminothiazol-4-yl? 2-ATD is 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl? 2-APyr is 2~aminopyrimidin-5-yl; 4-APyr is 4-aminopyrimidin-2-yl; 2-APy is 2-amino-pyridin-6-yl; 3-APy is 3-aminopyrazol-4-yl; 3-AIT is 10 3-aminoisothiazol-5-vl; Py is pyrazol-5-yl.

' VOQRBEELD XLI~ syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-(5-aminochinoli-. nium-l-ylmethyl) 3-cefem' 4-carboxylaat

Bij een suspensie van 11,8 g syn-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxy-15 iminoaceetamido] 3-acetoxymethyl 3-cefem 4-carbonzuur in 50 ml chloroform voegde men 16,25 ml N-methyl N-trimethylsilyltrifluoraceetamide en roerde het mengsel 1 uur om een volledige oplossing te verkrijgen. De oplossing werd met 10 ml trimethylsilyljodide behandeld, 15 minuten geroerd en daar-* na drooggedampt. Het residu van het gesilyleerde 3-joodmethylderivaat werd 20 in 50 ml acetonitrile opgelost en men voegde 2,12 ml tetrahydrofuran aan de oplossing toe.

Men voegde,een dertigste deel van de .oplossing van het 3-joodmethyl-cefalosporine toe aan een oplossing van 346 mg 5-aminochiholine in 2 ml acetonitrile, die 853^,ul N-methyl Nltrimethylsilyltrifluoraceetamide bevat-25 te en roerde het mengsel 3 uren bij kamertemperatuur. Na toevoeging van 235^,ul water aan het reactiemengsel werd de in de aanhef genoemde verbin-ding afgefiltreerd en gedroogd. Men verkreeg 1,28 g ruw produkt, dat na .HPLC-chromatografie 220 mg gezuiverd produkt gaf.

NMR (DMSOd.): signalen bij 9,55-9,28 (m, 3H), 7,9 (m, 3H), 7,32-6,92 o ...

30 <m, 5H), 6,70 (s, 1H), 5,74 (bs, 2H), 5,60 (q, 1H), 4,99 (d, 1H), 3,77 (s, 3H) en 3,11 (q, 2H).

VOQRBEELD XLII

syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-(3-aminochino-linium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat 35 Een suspensie van 910 mg syn-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyimino aceetamido] 3-acetoxymethyl 3-cefem 4-carbonzuur in 4 ml chloroform werd met 1,25 ml N-methyl N-trimethylsilyltrifluoraceetamide behandeld onder vorming van een oplossing van het bovengenoemde trimethylsilylderivaat.

1 .

8203482 ·- 17 -

Onder roeren voegde men 768^,ul trimethylsilyljodide met een pipet toe en roerde het reactiemengsel 15 minuten bij kamertemperatuur. Daarna werd het reactiemengsel drooggedampt en het vaste residu van het gesilyleerde 3-joodmethylderivaat werd opgelost in 4 ml acetonitrile en 163^ul tetra-5 hydrofuran en de oplossing werd 5 minuten geroerd. Bij deze oplossing voegde men een oplossing van 346 mg 3-aminochinoline en 853^ul N-methyl N-tri-methylsilyltrifluoraceetamide in 2 ml acetonitrile en men roerde het meng-sel circa 3 uren. Nadat men 235^.ul water met een pipet aan het mengsel had toegevoegd werd het neerslag, dat de in de aanhef genoemde verbinding be-10 vatte, afgefiltreerd en gedroogd. Door chromatografie van het neerslag met HPLC verkreeg men het gezuiverde produkt (100 mg).

NMR (DMS0d6/D20): signalen bij 9,16 (bs, 1H), 8,7 (m, 1H), 8,1 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,91 (bs, 2H), 5,69 (d, IE), 5,05 (d, 1H), 3,84 (s, 3H) en 3,20 (q, 2H).

15 VOOKBEELD XLIII

syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-(7-aminochino-linium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat

Een suspensie van 9,10 g syn-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-acetoxymethyl 3-cefem 4-carbonzuur in 40 ml chloroform 20 werd gesilyleerd door 12,5 ml N-methyl N-trimethylsilyltrifluoraceetamide aan de suspensie toe te voegen en 1½ uur te roeren. Bij de verkregen oplossing voegde men 7,68 ml trimethylsilyljodide en roerde het mengsel 15 minuten. Het reactiemengsel werd drooggedampt en het vaste residu van het gesilyleerde 3-joodmethylderivaat werd opgelost in 40 ml acetonitrile en 25 1,40 ml tetrahydrofuran. De oplossing werd circa 5 minuten geroerd.

Men voegde een tiende deel van de oplossing van het gesilyleerde 3-joodmethylderivaat toe aan een oplossing van 345 mg 7-aminochinoline in 2 ml acetonitrile, die 853^/ul N-methyl N-trimethylsilyltrifluoraceetamide bevatte, en roerde het mengsel 3 uren bij kamertemperatuur. Nadat men 30 235yUl water met een pipet had toegevoegd, werd de in de aanhef genoemde verbinding in onzuivere toestand door filtratie afgescheiden en gedroogd.

Men verkreeg 1,15 g van het produkt. Het produkt werd met HPCL gezuiverd en men verkreeg 106 mg van het gezuiverde produkt.

NMR (DMS0d6/D2O): signalen bij 8,84 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,16-7,82 35 (m, 1H), 7,72-6,92 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 5,62 (d, 1H), 5,51 (bs, 2H), 4,97 (d, 1H), 3,77 (s, 3H) en 3,07 (q, 2H).

VOORBEELD XLIV

syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-(4-carbamoyl-chinolinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat 8203482 - 18 -

Onder toepassing van de in Voorbeeld XLX beschreven werkwijzen en omstandigheden zette men 4-carbamoylchinoline om met het getrimethylsily-leerde derivaat van syn-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-joodmethyl 3-cefem 4-carbonzuur, waarbij de in de aanhef genoemde 5 verbinding gevormd werd.

VOORBEELD XLV

syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-(4-thiocarba-moylchinolinium-l-ylmethyl) 3-rcefem 4-carboxylaat

Deze verbinding werd bereid door 4-thiocarbamoylchinoline om te zet-10 ten met het gesilyleerde 3-joodmethylderivaat, waarbij men de werkwijzen en oplosmiddelen en omstandigheden toepaste, die beschreven zijn in Voorbeeld XLIII.

VOORBEELD XLVI

syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-(5-trifluor-15 methylchinolinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat

Men silyleert syn-7-[2-(2-aminothlazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-acetoxymethyl 3-cefem 4-carbonzuur en laat het gesilyleerde derivaat met trimethylsilyljodide reageren, waarbij men de in de bovenstaande voorbeel-den beschreven werkwijzen en omstandigheden volgt. Het gesilyleerde 3-jood-20 methylderivaat wordt vervolgens omgezet met 5-trifluormethylchinoline, waarbij men de in de aanhef genoemde verbinding verkrijgt.

VOORBEELD XLVXI

syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-(5-hydroxychino-linium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat 25 Bij een suspensie -an 910 ml (2 mmol) syn-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-acetoxymethyl 3-cefem 4-carbonzuur in 5 ml dichloormethaan voegde men 1,24 ml (7 mmol) MSTFA en men verwarmde de suspensie op 40°C tot een volledige oplossing verkregen was. De oplossing werd tot kamertemperatuur afgekoeld en 0,77 ml (5,4 mmol) TMSI werd toegevoegd.

30 Men roerde het reactiemengsel een uur onder stikstof en verdampte het daar-na. Het als een olie verkregen gesilyleerde. 3-joodmethylderivaat werd op-gelost in 10 ml acetonitrile en men voegde 0,16 ml (2 mmol) THF met een pipet aan de oplossing toe. Nadat men de oplossing circa 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd had voegde men een oplossing van 348 mg (2,4 mmol) 35 5-hydroxychinoline in 10 ml acetonitrile (verkregen door silylering van een suspensie van het chinoline in acetonitrile met MSTFA) toe. Men roerde het reactiemengsel 3½ uur onder stikstof bij kamertemperatuur en verdunde daama met diethylether en vier druppels water. Het zware bruine neerslag werd 15 minuten geroerd, met ultrasonore trillingen behandeld, gefiltreerd, 8203432 - 19 - met diethylether gewassen en onder verlaagde druk een uur bij 40°C gedroogd. Het ruwe produkt woog 1,11 g.

Het produkt werd gezuiverd op C.0-siliciumdioxide omgekeerde fase lo HPLC onder toepassing van 5 % acetonitrile-2 % azijnzuur-93 % water (vol.%). 5 Bij deze zuivering verkreeg men 50 mg van het produkt als een oranjekleuri-ge vaste stof.

NMR (DMSO): signalen bij 9,4 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 6,7 (s, 1H), 5,9 (s, 2H), 5,7 (q, 1H), 5,1 (d, 1H), 3,75 (s, 3H) en 3,2 (d, 2H) δ.

10 VOORBEELD XLVIII

syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-(6-hydroxychino-linium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat

Men volgde de werkwijzen en gebruikte de reagentia, oplosmiddelen en reactieomstandigheden van Voorbeeld XLIII. Men zette 910 mg syn-7-[2-(2-15 aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-acetoxymethyl 3-cefem 4-carboxylaat om in het gesilyleerde 3-joodmethylderivaat en zette dit laatste om met 348 mg 6-hydroxychinoline. Het produkt werd gezuiverd met HPLC met C^g-siliciumdioxide en omgekeerde fase onder toepassing van 10 % acetonitrile-2 % azijnzuur-88 % water? men verkreeg zo 289 mg van het produkt 20 als een gele vaste stof.

NMR (DMSOd ): signalen bij 9,6 (d, 1H), 9,4 (d, 1H), 9,0 (t, 2H), 6 8,0 (m, 3H), 7,6 (s, lH), 6,7 (s, 1H), 6,0 (s, 2H), 5,7 (q, 1H), 5,05 (d, 1H), 3,75 (s, 3H) en 3,3 (q, 2H) δ.

UV:X = 252 nm (e= 24.884) max 25 Titratie: pK 3,6, 7,3 en 9,0.

a

VOORBEELD LXIX

syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-(7~hydroxychino-linium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxulaat

Onder toepassing van de werkwijzen, reagentia, oplosmiddelen en reac-30 tieomstandigheden, die beschreven zijn in Voorbeeld XLIII, zette metn 910 mg van hetzelfde uitgangsmateriaal om in het gesilyleerde 3-joodmethylderivaat en liet dit laatste reageren met 348 mg 7-hydroxychinoline. Het produkt werd gezuiverd met HPLC met C.Q-siliciumdioxide en omgekeerde fase onder lo toepassing van 10 % acetonitrile-2 % azijnzuur-88 % water. Men verkreeg 35 232 mg van het produkt als een gele vaste stof.

NMR (DMSOdg): signalen.bij 9,6 (d, lH), 9,15 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,8 (s, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 5,6 (m, 3H), 5,05 (d, 1H), 3,8 (s, 3H) en 3,35 (q, 2H) δ UV: λ = 254 nm (ε = 20.377) max 40 Titratie: pK 3,9, 6,35 en 7,35.

8203482 "

Claims

1. Verbinding met de formule (la), waarin R waterstof, een formylgroep of een acylgroep met de formule (2) voorstelt, waarbij R' een heterocycli-sche 5- of 6-ring met de formule (3), (4), -(5), (6), (7), (8), (9) of (10) 5 betekent en R" een van de volgende betekenissen heeft: waterstof; een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen; een door een carboxylgroep gesubsti-tueerde alkyl- of cycloalkylgroep met de formule (11), waarin n een van de getallen 0 - 3 is en a en b elk afzonderlijk en onafhankelijk van elkaar waterstof of een C^-C^-alkylgroep voorstellen of samen met het koolstof-10 atoom, waaraan zij gebonden zijn een carbocyclische ring met 3-7 koolstofatomen vormen; R"' een hydroxylgroep, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een aminogroep en indien R"' een hydroxylgroep is, een bescher-mende groep voor de carboxylgroep voorstelt; of een carbamoylgroep met de formule (12), waarin R"" een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een 15 fenylgroep of een door fenyl gesubstitueerde alkylgroep met 1-3 koolstofatomen; en R^ en R2 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, amino, C^-C^-alkylamino, di- (C^-C^-alkyl) amino, hydroxyl, C^-C^-alkoxy, halogeen, C^-C^-alkyl, cyano, trifluormethyl, sulfoi-SO^H), aminosulfonyl(-S02NH2), carboxyl, C,-C .-alkoxycarbony1, thiocarbamoyl, carbamoyl, door hydroxyl gesubstitueerd 1 4

20 C^-C^-alky-, formu- of C^-C^-alkanoyl voorstellen, waarbij echter een van de symbolen en R2 een andere betekenis dan waterstof moet hebben; of een farmaceutisch aanvaardbaar, niet-toxisch zout ervan.

2. Cefalosporinederivaat volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat R^ en R2 elk onafhankelijk 25 van elkaar gekozen zijn uit amino, C^-C^-alkylamino, di-(C^-C^-alkyl)amino, hydroxyl, halogeen, cyano, trifluormethyl, sulfo, aminosulfonyl, carboxyl, Cj-C^-alkoxycarbonyl, thiocarbamoyl, door hydroxyl gesubstitueerd C^-C^-alkyl, formyl en C^C^-alkanoyl.

3. Cefalosporinederivaat volgens conclusie 1 of 2 of een farmaceutisch 30 aanvaardbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat R' een groep met de formule (3) voorstelt.

4. Cefalosporinederivaat volgens een van de conclusies 1 - 3 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat R" een methyl-groep voorstelt.

5. synr:7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-(5-amino- chinolinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat.

6. syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-(5-hydro-xychinolinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carbonxylaat.

7. syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-(6-hydroxy- 8203482 - 21 - chinolinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat.

8. syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 3-(7-hydro-xychinolinium-l-ylmethyl) 3-cefem 4-carboxylaat.

9. Farmaceutisch preparaat, bevattende als actief bestanddeel een cefa-5 losporine volgens den van de conclusies 1 - 8 of een farmaceutisch aan- vaardbaar zout daarvan, in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor.

10. Cefalosporine volgens edn van de conclusies 1 - 8 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bestemd voor toepassing als antibioticum. 8203482