FI88391C - Foerfarande foer framstaellning av karboxylsyraamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av karboxylsyraamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI88391C FI88391C FI870446A FI870446A FI88391C FI 88391 C FI88391 C FI 88391C FI 870446 A FI870446 A FI 870446A FI 870446 A FI870446 A FI 870446A FI 88391 C FI88391 C FI 88391C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- thia
- ene
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
- C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 88391
Menetelmä karboksyylihappoamidien valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää karboksyylihappoamidien valmistamiseksi asyloimalla amiinit karbok-5 syylihappojen 2-bentsotiatsolyylitioestereillä, ja menetelmä on tunnettu siitä, että amiinin annetaan reagoida happo-additiösuolan muodossa.
Amiinien asylointi 2-bentsotiatsolyylitioestereillä on sinänsä tunnettu menetelmä karboksyylihappoamidien val-10 mistamiseksi. Tässä menetelmässä amiinin annetaan reagoida vapaan emäksen muodossa, jolloin usein reaktioseokseen lisätään vielä lisäksi orgaanista emästä, yleensä tertiääristä amiinia reaktionkulun kiihdyttämiseksi. Tapauksissa, joissa on käytetty lähtöaineena amiinin happoadditosuolaa, 15 oltiin tähän saakka sitä mieltä, että reaktioseokseen täytyy lisätä vähintäin yksi ekvivalentti orgaanista emästä, yleensä tertiääristä amiinia, jotta happoadditiosuola saataisiin muutettua reaktiiviseen muotoon, so. vapaaksi emäkseksi.
20 Yllättäen todettiin, että amiinien happoadditiosuo- lojen voidaan antaa reagoida suoraan karboksyylihappojen 2-bentsotiatsolyylitioesterien kanssa, so. että ei ole välttämätöntä neutraloida amiinin happoadditiosuolaa etukäteen orgaanisella emäksellä, reaktiivisen muodon, nimit-·.!' 25 täin vapaan amiinin vapauttamiseksi. Kuten seuraavat esimerkit osoittavat myöhemmin, ei keksinnön mukainen menetel-mä ole rajoittunut määrättyihin 2-bentsotiatsolyylitioes-tereihin tai määrättyihin, amiinien happoadditiosuoloihin. Se on pikemminkin yleisesti käyttökelpoinen.
50 Keksinnön mukainen menetelmä on hyvin edullinen erityisesti silloin, kun amiini ei ole vapaana emäksenä . . erityisen stabiili, kuten on usein laita erityisesti 7- aminokefalosporiinijohdannaisten kohdalla. Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa 7-asyyliamino-·/·.; 35 kefalosporiinijohdannaisia, joiden puhtausaste sekä saanto ---· ovat hyvät.
2 88391
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat tämän mukaisesti menetelmä amiinien asyloimiseksi karboksyylihappo-jen 2-bentsotiatsolyylitioestereillä, ja menetelmä on tunnettu siitä, että amiinin annetaan reagoida happoaddi-5 tiosuolan muodossa, sekä tämän menetelmän käyttö karbok-syylihappoamidien, erityisesti antimikrobisesti vaikuttavien 7-asyyliamino-kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi.
Kuten jo mainittiin, ei keksinnön mukainen menetelmä 10 ole kuitenkaan rajoittunut ainoastaan tiettyihin amiineihin. Voidaan myös asyloida menestyksellisesti myös 6-amino-penisilliinijohdannaisia tai myös yksinkertaisia alifaatti-sia, alisyklisiä tai aromaattisia amiineja, kuten aniliinia.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa jokai-15 sessa inertissä orgaanisessa liuottimessa, johon lähtöaineet liukenevat vähintäin osittain. Liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi seuraavassa esitetyt: halogenoidut alemmat hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja hiilitetrakloridi, alemmat N,N-dialkyyliras vahappoamidit, 20 kuten N,N-dimetyyliasetamidi ja N,N-dimetyyliformamidi, alemmat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, alemmat di-alkyylieetterit, kuten dietyylieetteri, dimetyylieetteri ja t-butyylimetyylieetteri, alemmat sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, alkaanidiolien alemmat 25 mono- ja dialkyylieetterit, kuten etyleeniglykolidietyyli-eetteri ja etyleeniglykolimonometyylieetteri, alemmat di-alkyyliketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni, di-metyylisulfoksidi, edellä mainittujen liuottimien ja vastaavien seokset.
.30 Edullisena pidettyjä liuottimia ovat halogenoidut, alemmat hiilivedyt, erityisesti klooratut alemmat hiilivedyt, alemmat alkoholit ja alemmat N,N-dialkyylirasvahappo-amidit. Aivan erityisen edullisena pidetty liuotin on metyleenikloridi .
3 88391
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella. Se voidaan suorittaa esimerkiksi noin 0°C:een ja noin 60°C:een välisellä lämpötila-alueella. Reaktio suoritetaan edullisesti noin 15°C:ssa -5 noin 30°C:ssa, jolloin aivan erityisen edullisena pidetyssä suoritusmudossa työskennellään huoneen lämpötilassa.
Happoadditiosuoloina tulevat kyseeseen sekä epäorgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat, että myös orgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat. Edullises-10 ti käytetään aromaattisten tai alifaattisten sulfonihappo- jen tai mineraalihappojen kanssa muodostettuja happoadditio-suoloja. Erittäin edullisena pidetyssä suoritusmuodossa käytetään p-tolueenisulfonihapon tai suolahapon kanssa muodostettuja happoadditiosuoloja.
15 Amiineina käytetään edullisesti yhdistettä, jolla on yleinen kaava H2N\
I i I 2 I
ioOR1 25 jossa Rl on vety tai kefalosporiinien 4-karboksiryhmä ;:· salpauksessa tavanomainen ryhmä ja R2 on vety tai kefa- ·* losporiinien 3-asemassa tavanomainen ryhmä.
Erittäin edullisena pidetyssä suoritusmuodossa käy-;·. tetään edellä olevan kaavan I Mukaisia amiineja, joissa ’· · 30 R1 on vety tai ryhmä -A-OCOR, A on alempi alkylideeni, * » · 2 R on alempi alkyyli tai alempi alkoksi, R on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkanoyyli" / oksialkyyli, alempi atsidoalkyyli, alempi karbamoyylioksi- *·' ' alkyyli tai ryhmä -CH2-S-Q, -CH=CH-S-Q tai Q on 35 hiiliatomin kautta sitoutunut heterosyklinen ryhmä ja Q on 4 88391 typpiatomin kautta sitoutunut typpipitoinen heterosyklinen ryhmä, jolloin heterosyklisten ryhmien kohdalla on kyse ke-falosporiineissa tavanomaisista ryhmistä.
Karboksyylihappojen 2-bentsotiatsolyylitioestereinä 5 käytetään edullisesti yhdistettä, jolla on yleinen kaava
o·· f f f» II
0 yVVV
10 no-r3 jossa R3 on alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alka-noyyli tai ryhmä -A'-COOR', A’ on alempi alkyleeni, R' on kefalosporiinikemiassa tavanomainen karboksisuojaryhmä ja 15 Q" on hiiliatomin kautta sitoutunut heteroaromaattinen ryhmä, jolloin heteroaromaattisten ryhmien kohdalla on kyse 7-oksi-iminoasetyyliamino-kefalosporiineissa tavanomaisista ryhmistä.
Erittäin edullisena pidetyssä suoritusmuodossa käy-20 tetään edellä olevan kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R3 on metyyli tai ryhmä -A' -COOR', A' on metyleeni tai 2,2»propyleeni, R' on t-butyyli ja Q" on 2-amino-4-tiatso--lyyli tai 2-furanyyli.
Annettaessa kaavan I mukaisen amiinin happoadditio-25 suolan reagoida kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa saadaan ensiksi yhdiste, jolla on yleinen kaava 0-R3 W H g “Λ γΊ l' »* : 30 k/’*2 1 2 3 ° ioOR1 jossa R , R , R ja Q" merkitsevät samaa kuin edellä, tai mikäli kyseessä on suolan muodos tukseen kykenevä aminoryhmä, niin kysymykseen tulee sen vastaava happoadditiosuola.
5 88391 Näiden yhdisteiden kohdalla on kyse tunnetuista yhdisteistä, joilla on antimikrobisia ominaisuuksia tai jotka voidaan muuttaa tunnettujen menetelmien mukaisesti antimikrobises-ti vaikuttaviksi yhdisteiksi.
5 Antimikrobisesti vaikuttavien 7-asyyliamino-kefalos- poriinijohdannaisten kohdalla, joita voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti edullisena pidettyä suoritusmuotoa käyttäen, on kyse yhdisteistä, joilla on yleinen kaava 10
0-R4 tf H
0/\Α_Λ M i Ir2 —Ky-*2
15 <W
jossa R4 on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai ryhmä -A' -C00H, ja , A1 ja Q" merkitsevät samaa 20 kuin edellä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista.
Aivan erityisen edullisena pidetyssä suoritusmuodossa käytetään amiinina metyleeni (6R,7()-7-amino-3-^75-metyyli-2H-tetratsol-2-yyli)metyyli7-8-okso-5-tia-1-25 atsabisyklo/4.2 .o7okt-2-eeni-karboksylaatti-pivalaattia ja bentstiatsolyylitioesterinä (Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyy-·;· li) -2- (metoksi-imino) -etikkahappo-2-bentstiatsolyylitio- esteriä, jolloin saadaan metyleeni (6R, 7R) -Ί-£(Ζ) -2-(2-:·. amino-4-tiatsolyyli) -2- (metoksi-imino) asetamidg7_3—/T5— 30 metyyli-2H-tetratsol-2-yyli)metyyli7-8-okso-5-tia-1-atsa-bisyklo/4.2.07-okt-2-eeni-karboksylaatti-pivalaatin happo-. . additiosuola.
/ Esillä olevan keksinnön yhteydessä tarkoittaa il- ’ maisu "alempi" ryhmiä ja yhdisteitä, jotka sisältävät 35 korkeintaan 7, edullisesti korkeintaan 4 hiiliatomia.
6 88391
Ilmaisu "alkyyli" yksinään tai yhdistelmänä, kuten alkoksi, alkyleeni, alkylideeni ja atsidoalkyyli tarkoittaa suora-ketjuisia tai haarautuneita, tyydytettyjä hiilivetyryhmiä, kuten metyyliä, etyyliä, isopropyyliä ja s-butyyliä. Ilmai-5 su "alkyleeni” tarkoittaa suoraketjuisia ja haarautuneita, tyydyttymättömiä hiilivetyryhmiä, kuten allyyliä. Ilmaisu "alkanoyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita rasvahapporyhmiä, kuten asetyyliä.
Ilmaisu "heteroaromaattinen ryhmä" tarkoittaa edulli-10 sesti monosyklisiä heteroaromaattisia ryhmiä, jotka sisältävät heteroatomeina edullisesti yhden happi- tai rikki-atomin ja/tai 1-4 typpiatomia. Ne ovat edullisesti 5- tai 6-jäsenisiä. Ne voivat mahdollisesti olla substituoituja, jolloin substituentteina tulevat esimerkiksi kyseeseen 15 amino- ja alemmat alkyyliryhmät. 2-furanyyli, 2-amino-4- tiatsolyyli ja 5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli ovat esimerkkejä heteroaromaattisista ryhmistä.
Ilmaisu "heterosyklinen ryhmä" käsittää edullisesti monosykliset, erityisesti 5- ja 6-jäseniset, osittain 20 tyydyttymättömät tai aromaattiset heterosykliset ryhmät» jotka sisältävät heteroatomeina edullisesti yhden happi-tai rikkiatomin ja/tai 1-4 typpiatomia, tai bisykliset, erityisesti 8- - 10-jäseniset, osittain tyydyttymättömät tai aromaattiset heterosykliset ryhmät, jokta sisältävät 25 heteroatomeina edullisesti yhden happi- tai rikkiatomin ja/tai 1-5 typpiatomia. Nämä ryhmät ovat edullisesti substituoimattomia tai hydroksilla, oksilla, alemmalla alkyylillä ja/tai alemmalla oksoalkyylillä substituoituja.
Ilmaisu "typpi-pitoinen heterosyklinen ryhmä" 30 tarkoittaa edullisesti tyydytettyjä, osittain tyydyttymättömiä ja aromaattisia, heterosyklisiä ryhmiä, jotka sisältävät heteroatomeina korkeintaan 4 typpiatomia.
Ne ovat edullisesti 5- tai 6-jäsenisiä ja niihin voi vielä olla liitetty 5- tai 6-jäseninen sykloalkaani- tai 35 bentseenirengas. Ne ovat edullisesti substituoimattomia tai alemmalla alkyylillä tai karbamoyyIillä substituoituja.
7 88391
Typpiatomi, jonka kautta typpipitoinen heterosyklinen ryhmä on sitoutunut, voi myös olla kvaternäärisesti subs-tituoitu. 5-metyyli-2-tetratsolyyli ja pyridinium-l-yyli ovat esimerkkejä typpipitoisista heterosyklisistä ryhmis-5 tä.
EP-julkaisussa 37 380 (julkaistu lokakuun 7. päivänä, 1981) kuvataan menetelmä 7-asyyliaminokefalosporii-nijohdannaisten valmistamiseksi asyloimalla 7-aminokefa-losporiinijohdannainen 2-bentsotiatsolyylitioesterillä 10 inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa -40 - 60 °C. Amiinikomponentti saatetaan reagoimaan vapaana emäksenä. Samantapaisia menetelmiä on kuvattu EP-julkaisuissa 115 770 ja 187 209 sekä kansainvälisessä patenttihakemus julkaisussa W0 85/04659.
15 Siten ero esillä olevan parannetun menetelmän ja tunnettujen menetelmien välillä on se, että amiinikomponentti saatetaan reagoimaan happoadditiosuolan eikä vapaan emäksen muodossa. Tulisi panna merkille, että esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä ei missään reak-20 tion vaiheessa lisätä emästä.
On tunnettua, että amiinit vapaana emäksenä ovat reaktiivisia, nukleofiilisia yhdisteitä, jotka helposti reagoivat erityyppisissä reaktioissa, kuten asyloinnissa karboksyylihappojen reaktiivisten johdannaisten kanssa, 25 jolloin saadaan amideja, ja kondensoinnissa ketonien ja aldehydien kanssa, jolloin saadaan imidejä. Toisaalta tiedetään myös, että amiinit deaktivoituvat normaalisti täysin, jos ne muutetaan happoadditiosuoloikseen. Esimerkiksi bifunktionaalisia yhdisteitä, joissa on primaarinen 30 aminoryhmä ja karbonyyliryhmä, ei voida säilyttää vapaana emäksenä itsekondensoitumisen vuoksi. Itsekondensoitumi-nen voidaan kuitenkin välttää protonoimalla aminoryhmä vahvalla hapolla. Silloin bifunktionaalisen yhdisteen ; aminoryhmä on läsnä reagoimattomana happoadditiosuolana 1 35 ja bifunktionaalista yhdistettä voidaan säilyttää tässä muodossa ongelmitta.
β 88391
Sen valossa, että amiinien tiedetään deaktivoitu-van protonoimalla vahvoilla hapoilla, alan ammattimiehet eivät ajattelisi minkään reaktion tapahtuvan 2-bentso-tiatsolyylitioesterin ja amiinin happoadditiosuolan vä-5 Iillä. Siten erittäin yllättävää, että amiinien happoad-ditiosuolat asyloituvat helposti karboksyyllhappojen 2-bentsotiatsolyylitioestereillä ilman, että on tarpeen neutraloida happoadditiosuola emäksellä reaktiivisen muodon, ts. vapaan amiinin vapauttamiseksi. Erilaiset jäl-10 jempänä annetut esimerkit osoittavat, mikä myös on yllättävää, että esillä olevan keksinnön parannukset eivät rajoitu vain spesifisiin 2-bentsotiatsolyylitioestereihin tai amiinien spesifisiin happoadditiosuoloihin, vaan esillä olevaa keksintöä voidaan käyttää paljon yleisem-15 min.
Esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän etujen osoittamiseksi, jolloin asyloitavaa amiinia käytetään happoadditiosuolan muodossa, verrattiin jäljempänä olevan esimerkin 1 menetelmää EP-julkaisun 187 209 esimerkin 20 menetelmään. Menetelmät eroavat olennaisesti toisistaan asyloitavan amiinin muodon suhteen. Esillä olevan keksinnön esimerkissä 1 asyloitava amiini on happoadditiosuola-na (p-tolueenisulfonaattina) eli asyloitava amiini on me-tyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-metyyli-8-okso-5-tia-l-atsabi-25 syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaattipivalaatti-p-tolu- eenisulfonaatti. EP-julkaisun 187 209 esimerkissä asyloitava amiini on emäksenä eli metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-metyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0.]okt-2-eeni-2-karboksylaattipivalaattina.
30 Valmistettujen lopputuotteiden [molemmissa tapauk sissa metyleeni-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-(metoksi-imino)asetamido]-3-metyyli-8-okso-5-tia-l-ats-abisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-pivalaatti-hydrokloridi] saannon ja puhtauden vertailussa saatiin 35 seuraavat tulokset.
9 88391
Taulukko 1
Esimerkki 1 EP-Julkaisun esimerkki 5
Saanto käytetystä lähtöaineesta (7-ADCA) laskettuna 80 % 63 %
Puhtaus (HPLC:llä mitattuna) >99 % >99 % (* 10 _ *) Tuotteessa on kuitenkin 4~prosenttlsestl ei-toivottua hydroj odidia 15 Taulukosta 1 käy ilmi, että esillä olevan hakemuk sen esimerkin 1 menetelmällä saadaan selvästi korkeampi saanto ja lisäksi pelkkää hydroklorldia, joka ei ole kontaminoitunut ei-toivotulla hydrojodldilla.
Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin esillä 20 olevaa keksintöä, sitä kuitenkaan rajoittamatta.
Esimerkki 1 a) 8,77 g (6R,7R)-7-amino-3-metyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa suspen-doidaan 60 ml:aan asetonia, lisätään 15 minuutin sisällä 25 20 - 25 °C:ssa sekoittaen 6,3 g 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]- undek-7-eeniä (DBU), lisätään muodostuneeseen liuokseen 15 °C:ssa 10,6 g pivaloyylioksimetyylijodidia ja sekoitetaan 15 minuuttia ilman jäähdytystä. Sitten lisätään 250 ml n-butyyliasetaattia, minkä jälkeen imusuodatetaan . 30 erilleen kiteytyneestä DBU-hydroksijodidista ja pestään 50 ml:11a n-butyyliasetaattia. Keltainen suodos pestään kaksi kertaa 125 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta ja suodatetaan poimusuodattimen läpi. Vesisuihkuvakuumis-sa tislataan 35 °C:ssa 100 ml liuotinta. Liuos suodate-35 taan vielä kerran ja sekoittaen lisätään 8,4 g p-toluee-nisulfonihappo · H20:ta, jolloin tuote kiteytyy. Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 minuutin ajan, Imusuodatetaan, pestään n-butyyliasetaatilla ja n-heksaanilla ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 35 °C:ssa. Saadaan 40 18,5 g (92,36 %) metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-metyyli-8- ίο 88 391 okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaat-ti-pivalaatti-p-tolueenisulfonaattia valkoisina kiteinä. (C14H20N205S · C7H8S03; moolipaino 500,581).
Mikroanalyysi: laskettu löydetty 5 C 50,39 50,45 H 5,64 5,78 N 5,60 5,44 b) 10,02 g metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-metyyli-8-ok-so-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-10 pivalaatti-p-tolueenisulfonaattia liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään 7,0 g S-(2-bentsotiatsolyyli)-2-amino-4-tiatsoli-tioglyoksylaatti-(Z)-0-metyylioksiimia. Sekoitetaan 1,5 tunnin ajan 20 -25 °C:ssa, muodostunut liuos pestään kaksi kertaa kul-15 loinkin 50 ml:11a 5-%:ista natriumasetaattiliuosta ja kerran 50 ml:11a vettä, suodatetaan poimusuodattimen läpi ja haihdutetaan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan isopropanolia lisäten 4,5 ml 5,2 N suolahappoa isopropanolissa. Sekoitetaan 15 minuuttia 20 20 - 25 °C:ssa, jolloin tapahtuu massiivinen kiteytymi nen. 30 minuutin sisällä tiputetaan 100 ml n-heksaania sekoittaen, suodatetaan erilleen kiteytyneestä aineesta, pestään isopropanoli/n-heksaanilla (1:1) ja n-heksaanilla ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 40 °C:ssa.
25 Saadaan 10,25 g (93,5 %) metyleeni-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino)-asetamido]-3-me-tyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karb-oksylaatti-pivalaatti-hydrokloridia värittöminä kiteinä. Tämä aine liuotetaan 50 ml:aan etanolia 40 °C:ssa. Sitten 30 siihen tiputetaan 30 ml n-heksania ja annetaan kiteytyä 15 minuutin aikana sekoittaen. Sen jälkeen kun on edelleen tiputettu 20 ml n-heksaania, imusuodatetaan, pestään etanoli/n-heksaanilla (1:1) ja n-heksaanilla ja kuivataan vesisuihkuvakuumissa 40 °C:ssa. Saadaan 8,9 g (86,9 %) 35 haluttua tuotetta. (C20H25N507S2 · HC1; moolipaino 548,029).
11 88391
Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 43,83 43,85 H 4,78 4,86 N 12,78 12,83 5 Esimerkki 2 a) 22,3 g (6R,7R)-7-amino-3-asetoksimetyyli-8-okso- 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eenl-karboksyylihappoa suspendoldaan 120 ml:aan asetonia, minkä jälkeen lisätään 15 minuutin sisällä sekoittaen 20 - 25 °C:ssa 12,6 g 1,8- 10 diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenlä (DBU). Muodostuneeseen liuokseen lisätään 15 °C:ssa 21,2 g pivaloyylioksimetyyli jodidia ja sekoitetaan 15 minuuttia ilman jäähdytystä. Lisätään 500 ml n-butyyliasetaattia, minkä jälkeen imu-suodatetaan erilleen kiteytyneestä DBU-hydrojodldista ja 15 pestään 100 ml:11a n-butyyllasetaattia. Keltainen suodos pestään kaksi kertaa kulloinkin 250 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta ja suodatetaan poimusuodattimen läpi. Vesisuihkuvakuumissa tislataan 35 °C:ssa 200 ml liuotinta. Saatu liuos suodatetaan vielä kerran ja sekoittaen 20 lisätään 16,8 g p-tolueenisulfonihappo · H20:ta, jolloin tuote kiteytyy. Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 minuuttia, imusuodatetaan, pestään n-butyyliasetaatilla ja n-heksaanilla ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 35 °C:ssa. Saadaan 38,7 g (86,6 %) metyleeni-(6R,7R)-3-;; 25 (asetoksimetyyli)-7-amino-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-karboksylaatti-pivalaatti-p-tolueeni-sulfonaattia värittöminä kiteinä. (C16H22N207S · C7H8S03; moolipaino 558,617).
Mikroanalyysi: laskettu löydetty 30 C 49,45 49,52 H 5,41 5,55 N 5,01 4,95 b) 5,58 g metyleeni-(6R,7R)-3-(asetoksimetyyli)-7-amino-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karb- - - 35 oksylaatti-pivalaatti-p-tolueenisulfonaattia sekoitetaan 60 ml:ssa metyleenikloridia yhdessä 3,5 g:n kanssa S-(2- 12 88391 bentsotiatsolyyli)-2-amino-4-tiatsoli-tioglyoksylaatti-(Z)-0-metyylioksiimia 2 tunnin ajan 20 - 25 °C:ssa. Muodostunut liuos pestään kaksi kertaa 30 ml:11a 5-%:ista natriumasetaattiliuosta ja kerran 30 ml:11a vettä, suoda-5 tetaan poimusuodattimen läpi ja haihdutetaan vesisuihku-vakuumissa 40 °C:ssa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan etik-kaesteriä lisäten 2,5 ml 5,2 N suolahappoa isopropanolis-sa. Lisätään 100 ml eetteriä, jolloin hartsimainen aine saostuu. Päälläoleva neste dekantoidaan ja hartsi liuote-10 taan 50 ml:aan etikkaesteriä ja kiteytetään lisäämällä hitaasti eetteriä. Imusuodatetaan, pestään eetterillä ja petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuu-missa 30 °C:ssa. Saadaan 3,7 g (61 %) metyleeni-3-(aset-oksimetyyli)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-15 (metoksi-imino)asetamido]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksylaatti-hydrokloridia beigen- värisinä kiteinä. (C22H27N509S2 · HC1; moolipaino 606,065). Mikroanalyysi: laskettu löydetty (H20-vapaa) C 43,60 43,81 20 H 4,66 4,72 N 11,56 11,58
Esimerkki 3 a) 11,5 g (6R,7R)-7-amino-3-atsidometyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa 25 suspendoidaan 250 ml:aan metyleenikloridia. 20 - 25 °C:ssa lisätään sekoittaen 6,5 g 1,8-diatsabisyklo- [5.4.0) undek-7-eeniä (DBU). Sen jälkeen kun on sekoitettu 15 minuutin ajan, tummaan suspensioon lisätään 10,9 g pivaloyylioksimetyylijodidia ja sekoitetaan 20 minuuttia 30 10 - 25 °C:ssa. Lisätään 200 ml vettä ja emulsio suodate taan suodatinapuaineen läpi. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään kaksi kertaa kulloinkin 100 ml:11a vettä ja lisätään 250 ml n-butyyliasetaattia, minkä jälkeen tislataan vesisuihkuvakuumissa 25 °C:ssa 250 ml liuotinta. Liuos - 35 suodatetaan poimusuodattimen läpi ja suodokseen lisätään sekoittaen 7,6 g p-tolueenisulfonihappo · H20:ta. Sen 13 88391 jälkeen kun on sekoitettu 30 minuuttia, imusuodatetaan erilleen kiteytyneestä aineesta, pestään n-butyyliase-taatilla ja alhaalla kiehuvalla petrolleetterillä ja kuivataan yön ajan vesisulhkuvakuumissa 35 °C:ssa. Saadaan 5 11,5 g (53,10 %) metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-(atsidome- tyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaattl-plvalaattl-p-tolueenlsulfonaattla beigen-värlsinä kiteinä. (C14H19N505S · C7HeS03; mooli paino 541,594).
10 Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 46,57 47,02 H 5,03 5,18 N 12,93 12,49 b) 5,42 g metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-(atsidometyy-15 li)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-karboksy- laatti-pivalaatti-p-tolueenisulfonaattia suspendoidaan 50 ml:aan metyleeniklorldla, minkä jälkeen lisätään 3,5 g S—(2-bentsotiatsolyyli)-2-amino-4-tiatsoli-tioglyoksy-laatti-(Z)-0-metyylioksiimia ja sekoitetaan 2 tuntia 20 -20 25 °C:ssa. Muodostunut liuos pestään kaksi kertaa kul loinkin 50 ml:11a 5-%:ista natrlumasetaattiliuosta ja kerran 50 ml:11a vettä, suodatetaan poimusuodattimen läpi ja haihdutetaan vesisulhkuvakuumissa 30 °C:ssa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan etikkaesteriä lisäten 2,5 ml 5,2 N 25 suolahappoa isopropanolissa. Sekoittaen lisätään 150 ml eetteriä, minkä jälkeen imusuodatetaan erilleen amorfisena muodostuneesta aineesta. 50 ml:ssa etikkaesteriä oleva saadun aineen liuos kaadetaan sekoittaen 150 ml:aan eetteriä. Amorfisena muodostunut aine imusuodatetaan, pes-30 tään eetterillä ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan korkeavakuumlssa 30 °C:ssa. Saadaan 5,0 g (84,75 %) metyleeni-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-3-(atsidometyy- li)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karbok-35 sylaatti-pivalaatti-hydrokloridia beigenvärisenä kiinteä nä aineena. (C20H24Ne07S2 · HC1; moolipaino 589,042).
14 88391
Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 40,78 40,84 H 4,28 4,35 N 19,02 18,74 5 Esimerkki 4 a) 15,6 g 7-amino-3-[[(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt- 2-eeni-2-karboksyylihappoa suspendoidaan 250 ml:aan mety-leenikloridia, minkä jälkeen lisätään sekoittaen 20 - 25 10 °C:ssa 6,5 g 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä (DBU). Sen jälkeen kun on sekoitettu 15 minuutin ajan, lisätään 10,9 g pivaloyylioksimetyylijodidia. Sekoitetaan 20 minuuttia 20 - 25 °C:ssa, lisätään 250 ml vettä ja emulsio suodatetaan suodatinapuaineen läpi. Orgaaninen faasi ero-15 tetaan, pestään 250 ml:11a vettä ja lisätään 500 ml n-bu-tyyliasetaattia, minkä jälkeen haihdutetaan vesisuihkuva-kuumissa 35 °C:ssa 400 ml:n tilavuuteen, suodatetaan ja suodokseen lisätään 7,6 g p-tolueenisulfonihappo · H20:ta sekoittaen. Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 minuutin 20 ajan, imusuodatetaan kiteytynyt aine, pestään n-butyyll-asetaatilla ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 35 °C:ssa. Saatu aine (12,0 g beigenvärisiä kiteitä) liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia. Lisätään 250 ml etikkaesteriä ja liuos 25 haihdutetaan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa 150 ml:n tilavuuteen. Kiteytynyt aine imusuodatetaan, pestään etik-kaesterillä ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa. Saadaan 8,2 g (32,5 %) metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-[[(5-rae-30 tyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio]metyyli]-8-okso-5-tia- l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-p-toluee-nisulfonaattia valkoisina kiteinä. (C17H„N405S3 · C7H8S03! moolipaino 630,764).
is 88391
Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 45,70 45,79 H 4,79 4,83 N 8,88 8,74 5 b) 6,3 g metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-[[(5-metyyli- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsa-bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-pivalaatti-p-tolueenisulfonaattia liuotetaan 60 ml:aan metyleeniklori-dia. Lisätään 3,5 g S-(2-bentsotiatsolyyli)-2-amino-4-10 tiatsoli-tioglyoksylaatti-(Z)-0-metyylioksiimia, sekoitetaan 2 tunnin ajan 20 - 25 °C:ssa, liuos pestään kaksi kertaa kulloinkin 50 ml:11a 5-%:ista natriumasetaatti-liuosta ja kerran 50 ml:11a vettä, suodatetaan poimusuo-dattimen läpi ja haihdutetaan vesisuihkuvakuumissa 30 15 °C:ssa. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan etikkaesteriä. Se koittaen lisätään 2,5 ml 5,2 N suolahappoa isopropanolis-sa, saostunut hydrokloridi imusuodatetaan, pestään etik-kaesterillä ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa. Saatu 20 aine (6,2 g) liuotetaan 30 ml:aan asetonia. Sekoittaen kaadetaan 150 ml:aan eetteriä, amorfisena muodostunut aine imusuodatetaan, pestään eetterillä ja petrolieetteril-lä ja kuivataan yön ajan korkeavakuumissa 40 °C:ssa. Saadaan 5,0 g (73,7 %) metyleeni-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-25 4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-3-[[(5-metyy- li-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio]metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-pivalaatti-hydrokloridia beigenvärisenä armofisena kiinteänä aineena. (C23H27N707S4 · HC1; moolipaino 678,212).
30 Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 40,73 40,48 H 4,16 4,15 N 14,46 14,10
Esimerkki 5 -* 35 a) 12,15 g (6R,7R)-7-amino-3-(5-metyyli-2H-tetratsol- 2-yyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2- 16 88391 karboksyylihappoa suspendoidaan 60 ml:aan asetonia. Lisätään 15 minuutin sisällä 20 - 25 °C:ssa sekoittaen 6,3 g 1,8-diatsabisyklo[5.2.0]undek-7-eeniä (DBU), muodostuneeseen liuokseen lisätään 15 °C:ssa 10,6 g pivaloyylioksi-5 metyylijodidia ja sekoitetaan 15 minuutin ajan ilman jäähdytystä. Lisätään 250 ml n-butyyliasetaattia. Imusuo-datetaan erilleen kiteytyneestä DBU-hydrojodldista ja pestään 50 ml:11a n-butyyliasetaattla. Keltainen suodos pestään kaksi kertaa kulloinkin 125 ml:11a kyllästettyä 10 keittosuolaliuosta ja suodatetaan poimusuodattimen läpi. Vesisuihkuvakuumissa tislataan 35 °C:ssa 100 ml liuotinta. Liuos suodatetaan vielä kerran ja sekoittaen lisätään 8,4 g p-tolueenisulfonihappo ♦ H20:ta. Kiteytynyt aine imusuodatetaan sen jälkeen, kun on sekoitettu 30 minuutin 15 ajan, ja pestään n-butyyliasetaatilla. Saatu aine suspendoidaan 200 ml:aan n-butyyliasetaattia ja lisätään sekoittaen 20 ml 5,2 N suolahappoa isopropanolissa, jolloin muodostuu liuosta. Tätä liuosta sekoitetaan 1 tunnin ajan, jolloin tapahtuu kiteytyminen. Kiteytynyt hydroklo-20 ridi imusuodatetaan, pestään n-butyyliasetaatilla ja n-heksaanilla ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 35 °C:ssa. Saadaan 13,9 g (77,75 %) metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-[5-metyyli-2H-tetratsol-2-yyli)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-karboksylaatti-piva-25 laatti-hydrokloridia valkoisina kiteinä.
(Ci6H22N605S · HC1; moolipaino 446,91).
Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 43,00 43,05 H 5,19 5,20 30 N 18,81 18,62 S 7,17 7,43
Cl 7,93 7,66 b) 4,46 g metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-[(5-metyyli-2H-tetratsol-2-yyli)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-35 [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-pivalaatti-hydroklori- dia liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia. Lisätään 17 8 8 391 4,79 g S-(2-bentsotiatsolyyli)-2-amino-a-[(Z)-(t-butoksi-karbonyyli)-l-metyylletoksi]imino]-4-tiatsoli-tioasetaat-tla, sekoitetaan 3 tuntia 20 - 25 °C:ssa, liuos haihdutetaan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa ja jäännös liuotetaan 5 50 ml:aan etikkaesteriä. Sekoittaen lisätään 200 ml eet teriä, jolloin hartsi saostuu. Päälläoleva nestemäinen faasi dekantoidaan. Hartsi liuotetaan 50 ml:aan etikkaesteriä, minkä jälkeen kaadetaan sekoittaen 300 ml:aan eetteriä. Amorfisena muodostunut aine imusuodatetaan, pes-10 tään eetterillä ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa. Saadaan 6,55 g (86,4 %) metyleeni-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[1-(t-butoksikarbonyyli)-1-metyylletoksi] imino]asetamido]-3-[(5-metyyli-2H-tetratsol-2-yyli)me-15 tyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar- boksylaatti-pivalaatti-hydrokloridia beigenvärisenä, amorfisena kiinteänä aineena. (C29H39N909S2 · HC1; mooli-paino 758,266).
Mikroanalyysi: laskettu löydetty 20 C 45,94 45,73 H 5,32 5,56 N 16,63 16,37
Esimerkki 6 4,46 g metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-[(5-metyyli-2H-25 tetratsol-2-yyli)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-pivalaatti-hydroklori-dia liuotetaan 60 ml:aan metyleenikloridia. Lisätään 4,5 g S-(2-bentsotiatsolyyli)-2-amino-4-tiatsoli-tiogly-:: oksylaatti-(Z)-O-[(t-butoksikarbonyyli)metyyli]oksiimia 30 ja sekoitetaan 3 tunnin ajan 20 - 25 °C:ssa. Liuos haih- : dutetaan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa. Jäännös liuote- taan 50 ml:aan etikkaesteriä. Sekoittaen lisätään 200 ml eetteriä, imusuodatetaan erilleen amorfisena muodostuneesta aineesta ja pestään eetterillä. Saatu aine liuote-• 35 taan 30 ml:aan etikkaesteriä. Sekoittaen kaadetaan 300 ml:aan eetteriä. Amorfisena muodostunut aine imusuodate- ie 8 8 391 taan, pestään eetterillä ja alhaalla kiehuvalla petroli-eetterillä ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 40 °C:ssa. Saadaan 6,2 g (84,0 %) metyleeni-(6R,7R)-7-(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[t-butoksikarbonyyli)metoksi-5 lmino]asetamido]-3-[5-roetyyli-2H-tetratsol-2-yyli)metyyli] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karbok-sylaatti-pivalaatti-hydrokloridia beigenvärisenä, amorfisena kiinteänä aineena. (C27H35N909S2 · HC1; mooli paino 730,212).
10 Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 44,41 44,32 H 4,97 5,18 N 17,26 17,00
Esimerkki 7 15 26,1 g metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-[(5-metyyli-2H- tetratsol-2-yyli)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-pivalaatti-hydroklori-dia liuotetaan 260 ml:aan metyleenikloridia. Lisätään 20,44 g S-(2-bentsotiatsolyyli)-2-amino-4-tiatsoli-tio-20 glyoksylaatti-(Z)-0-metyylloksiimia, liuosta sekoitetaan 2 tuntia 20 - 25 °C:ssa ja lopuksi haihdutetaan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa. Jäännös liuotetaan 350 ml:aan asetonia. Annetaan kiteytyä 1,5 tunnin ajan sekoittaen, imusuodatetaan, pestään asetonilla ja n-heksaanilla ja 25 kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 35 °C:ssa. Saatu aine (33,15 g värittömiä kiteitä) liuotetaan 100 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lopuksi lisätään 100 ml etanolia ja lopuksi 130 ml n-heksaania. Annetaan kiteytyä 30 minuutin ajan 20 - 25 °C:ssa, sitten tiputetaan edelleen 70 30 ml n-heksaania sekoittaen noin 30 minuutin sisällä, imu- suodatetaan ja saatu aine pestään etanoli/n-heksaanilla (1:1) ja n-heksaanilla ja kuivataan yön ajan vesisuihkuvakuumissa 35 °C:ssa. Saadaan 29,5 g (80,16 %) metyleeni-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imi-35 no)asetamldo]-3-[(5-metyyli-2H-tetratsol-2-yyli)metyyli]- 8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-karboksylaat- 19 88391 ti-hydrokloridia valkoisina kiteinä. (C22H27N907S2 · HC1; moolipaino 630,095).
Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 41,94 42,02 5 H 4,48 4,40 N 20,01 20,14
Esimerkki 8 3,25 g metyleeni-(2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimetyyli-7-okso-4-tia-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksylaat-10 ti-pivalaatti-hydrokloridia liuotetaan 30 ml:aan metylee-nikloridia, minkä jälkeen lisätään 3,1 g S-(2-bentsotiat-solyyli)-2-amino-4-tiatsoli-tioglyoksylaatti-(Z)-0-metyy-lioksiimia, sekoitetaan 2 tunnin ajan 20 - 25 °C:ssa ja saatu liuos suodatetaan poimusuodattimen läpi. Suodos 15 kaadetaan sekoittaen 200 ml:aan isopropyylieetteriä.
Amorfisena muodostuva aine lmusuodatetaan, pestään iso-propyylieetterillä ja liuotetaan 25 ml:aan n-butyyliase-taattia. Vesisuihkuvakuumissa haihdutetaan 30 °C:ssa sitten 100 ml:n tilavuuteen. Sekoittaen lisätään 100 ml eet-20 teriä, lmusuodatetaan saostunut aine, pestään eetterillä ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan korkeavakuumissa 40 °C:ssa. Saadaan 3,7 g (76 %) me-tyleeni-(2S,5R,6R)-6-[(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-3,3-dimetyyli-7-okso-5-tia-l- 25 atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksylaatti-pivalaatti- hydrokloridia kellertävänä amorfisena kiinteänä aineena. Mikroanalyysi: laskettu löydetty (H20-vapaa) C 43,67 43,39 H 5,13 5,13 30 N 12,79 12,91
Esimerkki 9 1,3 g aniliini-hydrokloridia suspendoidaan 50 ml:aan metyleenikloridia. Lisätään 3,5 g S-(2-bentsotiat-solyyli)-2-amino-4-tiatsoli-tioglyoksylaatti-(Z)-0-metyy-35 lioksiimia ja sekoitetaan 1,5 tunnin ajan 20 - 25 °C:ssa, jolloin saadaan liuos, josta haluttu tuote kiteytyy. Imu- 20 88391 suodatetaan, pestään metyleenikloridillä ja kuivataan ve-sisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa. Saatu aine (3,1 g beigenvä-risiä kiteitä) liuotetaan 31 ml:aan metanolia lämpimässä. Jäähdytetään 20 °C:seen, lisätään 30 ml eetteriä, imusuo-5 datetaan kiteytynyt aine, pestään metanoli/eetterillä (1:1) ja kuivataan yön ajan korkeavakuumissa 40 °C:ssa. Saadaan 2,35 g (75,1 %) 2-amino-4-tiatsoliglyoksyyliani-lidi-(Z)-0-metyylioksiimi-hydrokloridia beigenvärisinä kiteinä. (C12H12N402S · HC1; mooli paino 312,775).
10 Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 46,08 46,20 H 4,19 4,20 N 17,91 17,98
Esimerkki 10 15 3.64 g 1-[((6R,7R)-7-amino-2-karboksi-8-okso-5- tia-1-atsabisyklof 4.2.0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]pyridi-niumhydroksi-sisäinen suola dihydrokloridia liuotetaan 250 ml:aan metanolia. Lisätään 5,74 g S-(2-bentsotiatsol-yyli)-2-amino-a-[(Z)-[1-(t-butoksikarbonyyli)-1-metyyli-20 etoksi]imino]-4-tiatsoli-tioaeetaattia ja 150 ml metylee- nikloridia ja sekoitetaan 2 tuntia 20 - 25 °C:ssa. Saatu keltainen liuos haihdutetaan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa ja jäännöstä sekoitetaan 100 ml:n kanssa asetonia. Kiinteä aine imusuodatetaan, pestään asetonilla ja kuiva-25 taan vakuumissa 25 °C:ssa. Saatu aine (5,6 g beigenväris-tä amorfista kiinteätä ainetta) jaetaan 50 ml:n vettä ja 50 ml:n metyleenikloridia välillä. Vesipitoinen faasi erotetaan, pestään kaksi kertaa metyleenikloridilla ja lyofilisoidaan yön ajan korkeavakuumissa. Saadaan 4,2 g 30 (62,2 %) l-[[(6R,7R)-7-[(Z)-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2- [[1-(t-butoksikarbonyyli)-l-metyylietoksi]imino]asetami-do]-2-karboksi-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en- 3-yyli]metyyli]pyridiniumhydroksi-sisäinen suola dihydrokloridia beigenvärisenä lyofilisaattina.
35 (C26H30N607S2 · 2 HC1; moolipaino 675,603).
21 88391
Mikroanalyysi: laskettu löydetty (H20-vapaa) C 46,22 46,29 H 4,77 4,68 N 12,44 12,51 5 S 9,49 9,43
Cl 10,50 10,48
Esimerkki 11 3,09 g (6R,7R)-7-amino-3-asetoksimetyyli-8-okso- 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-10 hydrokloridia liuotetaan 50 ml:aan N,N'-dimetyyliasetami-dia. Lisätään 4,2 g S-(2-bentsotiatsolyyli)-2-amino-4-tiatsoli-tioglyoksylaatti-(Z)-0-metyylioksiimia, liuosta sekoitetaan 30 minuuttia 20 - 25 °C:ssa ja lopuksi haihdutetaan korkeavakuumissa 35 °C:ssa. Jäännös liuotetaan 15 25 ml:aan asetonia. Sekoittaen kaadetaan 200 ml:aan eet teriä, saostunut aine suodatetaan ja pestään eetterillä ja kuivataan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa. Saatua ainetta (6,5 g kellertävää amorfista kiinteätä ainetta) sekoitetaan 100 ml:ssa isopropanolia lisäten 2 ml 5 N suo-20 lahappoa isopropanolissa 1 tunnin ajan 25 °C:ssa, jolloin tapahtuu kiteytyminen. Kiteet imusuodatetaan, pestään isopropanolilla ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan korkeavakuumissa 30 °C:ssa. Saadaan 3,55 g (72,15 %) (6R,7R)-3-(asetoksimetyyli)-7-[2-(2-ami-25 no-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-8-okso-5- tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-hydrokloridia beigenvärisinä kiteinä.
( Ci6H17N507S2 · HC1 · 0,3 isopropanoli; mooli paino 509,95). Mikroanalyysi: laskettu löydetty 30 C 39,81 40,18 H 4,03 4,20 N 13,73 13,77
Esimerkki 12 3,75 g (6R,7R)-7-amino-3-metyyli-8-okso-5-tia-l- ..... 35 atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-hydroklo- ridia liuotetaan 75 ml:aan N,N*-dimetyyliasetamidia, min- 22 88391 kä jälkeen lisätään 6,3 g S-(2-bentsotiatsolyyli)-2-ami-no-4-tiatsoli-tioglyoksylaatti-(Z)-0-metyylioksiimia, sekoitetaan 30 minuuttia 20 - 25 °C:ssa ja lopuksi haihdutetaan korkeavakuumissa 35 °C:ssa. Jäännöstä sekoitetaan 5 500 ml:n kanssa metyleenikloridia. Saostunut aine imusuo- datetaan, pestään metyleenikloridilla ja eetterillä ja kuivataan vesisuihkuvakuumlssa 25 °C:ssa. Saatua ainetta (6,3 g lähes väritöntä amorfista kiinteätä ainetta) sekoitetaan 100 ml:ssa isopropanolia lisäten 3 ml 5 N suo 10 lahappoa isopropanolissa 2 tunnin ajan 20 - 25 °C:ssa, jolloin tapahtuu kiteytyminen. Kiteet imusuodatetaan, pestään isopropanolllla ja eetterillä ja suspendoidaan 40 ml:aan etanolia. Suspensiota sekoitetaan 30 minuutin ajan 50 °C:ssa. Sitten jäähdytetään 20 °C:seen ja kiinteä aine 15 imusuodatetaan, pestään etanolilla ja n-heksaanllla ja kuivataan yön ajan korkeavakuumissa 30 °C:ssa. Saadaan 2,4 g (37 %) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(metoksi-imino Jasetamido]-3-metyyli-8-okso-5-tia-l-atsa-bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-hydrokloridia 20 värittöminä kiteinä. (C14H15N505S2 · HC1; moolipaino 433,885).
Mikroanalyysi: laskettu löydetty C 38,76 39,16 H 3,72 3,71 25 N 16,14 16,22
Esimerkki 13 2,23 g metyleeni-(6R,7R)-7-amino-3-[(5-metyyli-2H-tetratsol-2-yyli)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti-pivalaatti-hydroklori-30 dia liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään 2,71 g (S)-(2-bentsotiatsolyyli)-tiobentsoaat-tia, sekoitetaan 24 tunnin ajan 20 - 25 °C:ssa ja liuos haihdutetaan vesisuihkuvakuumlssa 30 °C:ssa. Jäännöstä sekoitetaan 25 ml:n kanssa eetteriä 1 tunnin ajan. Imu-35 suodatetaan ja pestään eetterillä. Aine liuotetaan 40 ml:aan metyleenikloridia, siihen lisätään 80 ml isopro- 23 8 8 391 pyylieetteriä ja liuotin tislataan vesisuihkuvakuumissa 30 °C:ssa, jolloin tuote kiteytyy. Kiteet imusuodatetaan, pestään isopropyylieetterillä ja kuivataan yön ajan kor-keavakuumissa 30 °C:ssa. Saadaan 1,2 g (46,7 %) metylee-5 ni-(6R,7R)-7-bentsamido-3-[(5-metyyli-2H-tetratsol-2-yy-li)metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni- 2-karboksylaatti-pivalaattia valkoisina kiteinä.
(C23H26N606S; mooli paino 514,557).
Mikroanalyysi: laskettu löydetty 10 C 53,69 53,40 H 5,09 5,26 N 16,33 16,24
Claims (2)
1. Förfarande för acylering av aminer med den all-männa formeIn 25 H2N-R 1 vilken R är en radikal av ett 7-aminocefalosporin- el-ler 6-aminopenicillinderivat eller en enkel aromatisk 30 amin, med 2-bensotiazolyltioestrar av karboxylsyror, kännetecknat därav, att aminen bringas att reagera i form av ett syraadditionssalt.
1. Menetelmä amiinien asyloimiseksi, joilla on yleinen kaava 5 H2N-R jossa R on 7-aminokefalosporiini- tai 6-aminopenisillii-nijohdannaisen tai yksinkertaisen aromaattisen amiinin 10 radikaali, karboksyylihappojen 2-bentsotiatsolyylitioes- tereillä, tunnettu siitä, että amiini saatetaan reagoimaan happoadditiosuolan muodossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään p-tolueenisulfoni- 15 hapon tai suolahapon kanssa muodostettua happoadditiosuo- laa. 20
2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att ett syraadditiossalt används, 35 vilket har bildats med p-toluensulfonsyra eller saltsyra.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH48786 | 1986-02-07 | ||
| CH48786 | 1986-02-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870446A0 FI870446A0 (fi) | 1987-02-02 |
| FI870446A FI870446A (fi) | 1987-08-08 |
| FI88391B FI88391B (fi) | 1993-01-29 |
| FI88391C true FI88391C (fi) | 1993-05-10 |
Family
ID=4188132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870446A FI88391C (fi) | 1986-02-07 | 1987-02-02 | Foerfarande foer framstaellning av karboxylsyraamider |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0231845B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0745411B2 (fi) |
| KR (1) | KR940009793B1 (fi) |
| CN (1) | CN1019300B (fi) |
| AR (1) | AR243529A1 (fi) |
| AT (1) | ATE77378T1 (fi) |
| AU (1) | AU605754B2 (fi) |
| CA (1) | CA1339312C (fi) |
| DE (1) | DE3779768D1 (fi) |
| DK (1) | DK53787A (fi) |
| ES (1) | ES2042507T3 (fi) |
| FI (1) | FI88391C (fi) |
| GR (1) | GR3005744T3 (fi) |
| HU (1) | HU201767B (fi) |
| IE (1) | IE59862B1 (fi) |
| IL (1) | IL81457A (fi) |
| NO (1) | NO169231C (fi) |
| PH (1) | PH24285A (fi) |
| PT (1) | PT84254B (fi) |
| ZA (1) | ZA87745B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT402928B (de) * | 1994-12-23 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
| AT406773B (de) * | 1998-04-02 | 2000-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues salz von 7-(2-(aminothiazol-4yl)-2- |
| KR100777450B1 (ko) | 2005-05-28 | 2007-11-21 | 삼성전자주식회사 | 엔코더 속도 보정 방법 및 장치 |
| WO2011042775A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Nectar Lifesciences Ltd. | Process for preparation of cefotaxime acid |
| CN101792456A (zh) * | 2010-03-11 | 2010-08-04 | 池州东升药业有限公司 | 一种头孢他美酯盐酸盐的制备方法 |
| CN102093151B (zh) * | 2011-01-13 | 2013-04-24 | 武汉大学 | 一种酰胺类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0037380B1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-09-12 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| EP0075104A3 (de) * | 1981-09-23 | 1984-11-28 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate |
| EP0115770B2 (en) * | 1983-01-07 | 1996-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazole Derivatives |
| WO1985004659A1 (en) * | 1984-04-10 | 1985-10-24 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Intermediary products of cephalosporine, preparation process thereof and utilization thereof |
| DE3585154D1 (de) * | 1984-11-15 | 1992-02-20 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von cephalosporinestern. |
| AT383810B (de) * | 1985-11-20 | 1987-08-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten |
-
1987
- 1987-01-24 ES ES87101012T patent/ES2042507T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-24 AT AT87101012T patent/ATE77378T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-24 EP EP87101012A patent/EP0231845B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-24 DE DE8787101012T patent/DE3779768D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-02 ZA ZA87745A patent/ZA87745B/xx unknown
- 1987-02-02 DK DK053787A patent/DK53787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-02-02 CA CA000528679A patent/CA1339312C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-02 FI FI870446A patent/FI88391C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-03 IL IL8781457A patent/IL81457A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-02-04 AU AU68507/87A patent/AU605754B2/en not_active Ceased
- 1987-02-04 HU HU87380A patent/HU201767B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-02-05 AR AR87306683A patent/AR243529A1/es active
- 1987-02-05 JP JP62023733A patent/JPH0745411B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-05 PH PH34820A patent/PH24285A/en unknown
- 1987-02-06 IE IE31787A patent/IE59862B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-02-06 KR KR1019870000953A patent/KR940009793B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-02-06 CN CN87100860A patent/CN1019300B/zh not_active Expired
- 1987-02-06 PT PT84254A patent/PT84254B/pt unknown
- 1987-02-06 NO NO87870482A patent/NO169231C/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-17 GR GR920402070T patent/GR3005744T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI88391B (fi) | 1993-01-29 |
| EP0231845A2 (de) | 1987-08-12 |
| IL81457A0 (en) | 1987-09-16 |
| PH24285A (en) | 1990-05-29 |
| ATE77378T1 (de) | 1992-07-15 |
| EP0231845B1 (de) | 1992-06-17 |
| IL81457A (en) | 1992-03-29 |
| EP0231845A3 (en) | 1989-03-15 |
| PT84254B (pt) | 1989-09-14 |
| CN1019300B (zh) | 1992-12-02 |
| NO169231C (no) | 1992-05-27 |
| HU201767B (en) | 1990-12-28 |
| PT84254A (en) | 1987-03-01 |
| DK53787A (da) | 1987-08-08 |
| KR870007939A (ko) | 1987-09-23 |
| NO870482D0 (no) | 1987-02-06 |
| HUT46328A (en) | 1988-10-28 |
| JPS6372692A (ja) | 1988-04-02 |
| FI870446A (fi) | 1987-08-08 |
| NO169231B (no) | 1992-02-17 |
| ES2042507T3 (es) | 1993-12-16 |
| CA1339312C (en) | 1997-08-19 |
| KR940009793B1 (ko) | 1994-10-17 |
| DE3779768D1 (de) | 1992-07-23 |
| JPH0745411B2 (ja) | 1995-05-17 |
| DK53787D0 (da) | 1987-02-02 |
| AU6850787A (en) | 1987-08-13 |
| IE59862B1 (en) | 1994-04-20 |
| AR243529A1 (es) | 1993-08-31 |
| GR3005744T3 (fi) | 1993-06-07 |
| CN87100860A (zh) | 1987-08-26 |
| FI870446A0 (fi) | 1987-02-02 |
| IE870317L (en) | 1987-08-07 |
| ZA87745B (en) | 1987-09-30 |
| AU605754B2 (en) | 1991-01-24 |
| NO870482L (no) | 1987-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0189287A2 (en) | Novel B-lactam antibiotics | |
| NL8203482A (nl) | Cefalosporine-chinolinium-betainen. | |
| SK285948B6 (sk) | Cefem-deriváty, spôsob ich prípravy a ich použitie ako medziproduktov pri príprave cefalosporínov | |
| FI88391C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av karboxylsyraamider | |
| US5567813A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives | |
| FI119811B (fi) | 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetyylikloridihydroksikloridin syn-isomeeri ja menetelmä sen valmistamiseksi | |
| AU654384B2 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| FI73221C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)oxiiminoacetamido/-3-cefem-3-heterocyklyltio- metyl-4-karboksylsyra-1-s-oxider. | |
| FI69309B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-tiometylkefalosporansyraderivat | |
| JP2662176B2 (ja) | ３−ビニルセファロスポリンの製造法 | |
| US5594130A (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| EP0528343B1 (en) | New process for the production of cephalosporines and novel intermediates in this process | |
| US4117125A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US5359057A (en) | Acylation of amines | |
| US6248881B1 (en) | Intermediates and process for the production of 3-vinyl cephalosporins | |
| US5594129A (en) | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic | |
| EP0305625B1 (en) | Crystalline cephalosporine derivative | |
| US5698703A (en) | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof | |
| US4210587A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino)ethyl]tetrazol-5-ylthio methyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| JPH0748382A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| IL141442A (en) | Guanidine derivatives of cephalosporins | |
| JPS61267585A (ja) | セフアロスポラン酸誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |