JPS61267585A - セフアロスポラン酸誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、抗菌性物質として有用なセファロスポラン
Ｒ誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる塩に関する
ものである。

［従来の技術］ 抗菌活性を有するセファロスポラン酸誘導体としては特
開昭５６−４９３８７号公報等に記載のものが知られて
おり、今なお、新規セファロスポラン酸誘導体の研究が
進められている。

［発明の目的］ この発明は、抗菌活性を有する新規なセファロスポラン
酸誘導体もしくはその薬理学的に許容し得る塩を提供す
ることを目的とする。

［発明の構成］ この発明のセファロスポラン酸誘導体は下記一般式（１
）で示される。

［式中、Ｒ１はアミノまたは保護されたアミノ　Ｒ２は
シクロ（低級）アルケニル　Ｒ３はカルボキシまたは保
護されたカルボキシ、Ａは低級アルキレン、Ｒ７Ｌは置
換されたテトラヒドロトリアジニルチオ９メチルで置換
されたトリアゾリルチオ、オキソで置換されたジヒドロ
トリアゾリルチオ、メチルチオまたは保護されたアミノ
（低級）アルキルで置換されたチアジアゾリルチオ。

置換アミノエチルで置換されたテトラゾリルチオを夫々
意味する］ この発明のセファロスポラン酸誘導体（１）において、
それぞれの分子の構、造式中に存在する式−〇−で示さ
れる部分構造は、その部分構造に由薯 Ｒ２ 来する幾何異性体であるシン異性体、アンチ異性体およ
びそれらの異性体の混合体を包含する。

ここでシン異性体とは式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味）で示される
基を有する異性体を意味し、アンチ異性体とは式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味）で示される
基を有する異性体を意味する。

この発明の化合物（１）における薬理学的に許容しつる
塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩基との塩、
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩
、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　
−ベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン
塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、
トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩等の有機ア
ミンとの塩、蟻酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩
、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩等の有機カルボン酸もしくはスルホン酸
との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等の
無機酸との塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩等の塩基性もしくは酸性アミノ酸等との塩等
が挙げられる。

次に上記一般式の定義について説明する。

尚、この明細書では、別に定めのない限り”低級”なる
語は、炭素数１〜６を意味するものとする。

Ｒ１で示される保護されたアミノ基の保護基としてはア
シル、ベンジル、トリチル、ジフェニルメチル等のアル
（低級）アルキル、２−ニトロフェニルチオ等の置換フ
ェニルチオ、４−ニトロベンジリデン等の置換アラルキ
リデン、１−メトキシカルボニル−２−プロピリデン等
の置換アルキリデン、２−エトキシカルボニルシクロへ
キシリデン等の置換（低級）シクロアルキリデン等のア
シル基以外の、通常アミノ基の保護基として使用される
基が挙げられる。ここでアシル基としてはカルボン酸、
スルホン酸またはカルバミン酸から誘導されるアシル基
であり、さらに詳細には置換もしくは非置換カルバモイ
ル基、脂肪族アシル、芳香環もしくは複素環を含むアシ
ルを含有する。

このように定義されたアシル基の具体例は次のとおりで
ある。

脂肪族アシルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレリル、オキサ
リル、サクシニル、ピバロイル等の低級アルカノイル基
、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニ
ル等の低級シクロアルカンカルボニル基、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３
級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第
３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等の低級アルコキシカルボニル基、１−シクロプロ
ピルエトキシカルボニル等の低級シクロアルキル（低Ｒ
）アルコキシカルボニル基、メトキシアセチル、エトキ
シアセチル、メトキシプロピオニル等の低級アルコキシ
アルカノイル基、およびメシル、エタンスルホニル、プ
ロパンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級アルカン
スルホニル基等が挙げられる。

芳香族を含むアシルとしては例えば、フェニルアセチル
、フェニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル
基、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカル
ボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル基、ベン
ゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基、ベ
ンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、イン
ダンカルボニル等のアロイル基等が挙げられる。

複素環を含むアシルとしては例えば、チェニルアセチル
、フリルアセチル、ピロリルアセチル、チアジアゾリル
アセチル、テトラゾリルアセチル、ピペラジニルアセチ
ル等の複素環置換（低級）アルカノイル基、８−キノリ
ルオキシカルボニル等の複素環オキシカルボニル基、テ
ノイル、フロイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、
ビロールカルボニル、ピロリジンカルボニル、テトラヒ
ドロビランカルボニル等の複素環カルボニル基、２−ピ
リジルメトキシカルボニル等の複素環置換（低級）アル
コキシカルボニル基等が挙げられる。

置換もしくは非置換カルバモイル基としては例えばカル
バモイル基、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル
等の低級アルキルカルバモイル基、フェニルカルバモイ
ル等のアリールカルバモイル基、ベンジルカルバモイル
、トリチルカルバモイル等のアル（低級）アルキルカル
バモイル基、ホルミルカルバモイル、アセチルカルバモ
イル等の低級アルカツルカルバモイル基、クロロアセチ
ルカルバモイル、トリクロロアセチルカルバモイル等の
モノもしくはジもしくはトリへ口（低級）アルカノイル
カルバモイル基等が挙げられる。

上記のアシル基は任意の位置に１ないし３個の適当な置
換基を有していてもよく、そのような置換基としては例
えばクロム、ブロム、ヨード、フルオル等のハロゲン原
子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキ
シ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル等のモノ
もしくはジもしくはトリへ口（低級）アルカノイルのよ
うなアシル基、フェニル、トリル等のアリール基等が挙
げられる。

ここでアミノ保護基の好ましい例としてはアシル基が挙
げられ、さらに好まし・くは低級アルカノイル基、モノ
もしくはジもしくはトリへ口（低級）アルカノイル基お
よび低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。

低級アルキル基とは直鎖もしくは分岐鎖状の、飽和脂肪
族炭化水素残基であり、その具体例としては例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、第３
級ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、さらに好ましくは
炭素数１〜４個のアルキル基が挙げられる。

Ｒ２で示されるシクロ（低級）アルケニルの好適な例と
してはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペン
テニル、シクロへキセニル等が挙げられる。

Ｒ３で示される保護されたカルボキシの好適な例として
は、エステル化されたカルボキシが挙げられ、このエス
テル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例とし
ては例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イ
ソブチルエステル、第３級ブチルエステル、ベンジルエ
ステル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステル、
１−シクロプロピルエステル等の低級アルキルエステル
、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニル
エステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の
低級アルキニルエステル、メトキシメチルエステル、エ
トキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエステル
、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエ
ステル等の低級アルコキシアルキルエステル、メチルチ
オメチルエステル、エチルチオメチルエステル、エチル
チオエチルエステル、イソプロピルチオメチルエステル
等の低級アルキルチオアルキルエステル、２−ヨードエ
チルエステル、２，２．２−トリクロロエチルエステル
等の千ノー、ジーもしくはトリへ口（低級）アルキルエ
ステル、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキ
シメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バ
レリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチル
エステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−ア
セトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチ
ルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低１＆）アル
キルエステル、メシルメチルエステル、メシルエチルエ
ステル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエ
ステル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエス
テル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステ
ル、トリチルエステル、ジフェニルメチルエステル、ビ
ス（メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジメ
トキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ
第３級ブチルベンジルエステル等の１もしくは２以上の
置換′基を有していてもよいアリール（低級）アルキル
エステルのようなアル（低級）アルキルエステル、フェ
ニルエステル、トリルエステル、第３級ブチルフェニル
エステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメ
ニルエステル、４−クロロフェニルエステル、４−メト
キシフェニルエステル等の置換もしくは非置換アリール
エステル、トリ（低級）アルキルシリルエステル、メチ
ルチオエステル、エチルチオエステル等の低級アルキル
チオエステル等が挙げられる。

上記のエステル化されたカルボキシの好ましい例として
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシ
カルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第３級ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１−
シクロプロピルエトキシカルボニル等の低級アルコキシ
カルボニルならびにベンジルオキシカルボニル、ジフェ
ニルメトキシカルボニル等のフェニル低級アルコキシカ
ルボニルが挙げられる。

Ａで示される低３級アルキレンとしてはメチレン、エチ
レン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン等が挙げられる。

Ｒ４で示される置換されたテトラヒドロトリアジニルチ
オにおけるトリアジンとしては１，２．３−トリアジン
、１，２．４−トリアジン、１，３．５−　トリアジン
のいずれでもよく、また該テトラヒドロトリアジニルチ
オの置換基としてはメチル、エチル、プロピル等の低級
アルキルやオキソ、ヒドロキシ等が挙げられ、各テトラ
ヒドロトリアジニルチオはこれらの１種又は２種以上で
置換されていてもよい。尚置換位置ならびにＳの結合位
置については特に制限がない。この様な置換されたテト
ラヒドロトリアジニルチオの最も好ましい例としては［
１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−５，６−
シオキソー１．２．４−　トリアジン−３−イルコチオ
、［１，２，５，８−テトラヒドロ−２−メチル−５，
８−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−３−イルコチ
オ等が挙げられる。又メチルで置換されたトリアゾリル
チオ及びオキソで置換されたジヒドロトリアゾリルチオ
におけるトリアゾールは１．２．３−　トリアゾール、
１，２．４−トリアゾールのいずれでもよい。尚置換位
置ならびにＳの結合位置については特に制限がない。こ
の様なメチルで置換されたトリアゾリルチオの最も好ま
しい例、としては（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−１
−リアゾール−３−イル）チオ等が挙げられ、オキソで
置換されたジヒドロトリアゾリルチオの最も好ましい例
としては（４，５−ジヒドロ−５〜オキソ−ＩＨ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）チオ等が挙げられる
。次いでメチルチオまたは保護されたアミノ（低級）ア
ルキルで置換されたチアジアゾリルチオにおけるチアジ
アゾールとしては１，２．３−チアジアゾール、１，２
．４−チアジアゾール、１．２．５−チアジアゾール、
１，３．４−チアジアゾールのいずれでもよく、保護さ
れたアミノ（低級）アルキルにおける保護基としては前
記した低級アルコキシカルボニル好ましくはｔ−ブトキ
シカルボニル等が挙げられ、またアミノ（低級）アルキ
ルとしてはアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピ
ル、アミノイソプロピル等が挙げられる。

尚上記メチルチオまたは保護されたアミノ（低級）アル
キルで置換されたチアジアゾリルチオにおける置換位置
ならびにＳの結合位置については特に制限がない。この
様なメチルチオまたは保護されたアミノ（低級）アルキ
ルで置換されたチアジアゾリルチオの最も好ましい例と
しては（５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオあるいは（５−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオ等が挙げられる。次いで置換アミノエチルで置
換されたテトラゾリルチオの置換アミノエチルにおける
アミノ置換基としてはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル等の低級アルキルの１種または２種以上が挙げ
られる。尚置換アミノエチルのテトラゾールに対する置
換位置およびＳの結合位置については特に制限がない。

この様な置換アミノエチルで置換されたテトラゾリルチ
オの最も好ましい例としては［１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルコチオ等が
挙げられる。

［実施例］ 実施例１ 乾燥テトラヒドロフラン（２３，５ｍＪＺ　’）中にお
いて常法に従いオキシ塩化燐（２，２ｇ）とＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１，０５ｇ）を処理してビルスマ
イヤー試剤を調製した。２−（２−シクロペンテン−１
−イル）オキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）酢酸（シン異性体）　　（３，３８ｇ
）を、水冷下乾燥テトラヒドロフラン（２７ｍＩＬ）中
のビルスマイヤー試剤懸濁液中へ攪拌しながら加え、引
続き同温度下で２０分間攪拌した（これを「溶液Ａ」と
する）。一方酢酸エチル（４５ｍＪりに７−アミノ−３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステルの塩酸塩（４，５１ｇ　）を懸濁させ
、これに攪拌下Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド
（９，１９ｇ　）を加え、室温で１時間攪拌した。

溶液の一部に一２０℃の温度下「溶液Ａ」を加え、得ら
れた溶液を同温度で１時間攪拌した。次いで水（５０ｍ
ｆｔ）と酢酸エチル（５０ｍｊりを加え、分離した有機
相を水（５０ｍＡ）に投入し、炭酸水素ナトリウムの飽
和水溶液でｐＨを７に調整した。有機相を分離し、塩化
ナトリウム水溶液で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥
し活性炭で処理した。酢酸エチルを除去した後、残留物
にジエチルエーテルを加えて微粉化すると、７−（２−
（２−シクロペンテン−１−イル）オキシイミノ−２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ドゴー３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）　　（５，４
３ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−’　　３２５０．３１５
０．１７８０．１７２０゜１６９５、　１６５５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ　Ｌ、Ｓ　〜２．７（ｍ、
４１（）　、、３．６５（ｑ、２Ｈ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）　、　４．４２（ｓ、２Ｈ）、　５．２
３（ｄ、１）１．Ｊ−５Ｈｘ）。

５．１〜５．４４（ｍ、ＩＨ）、　５．６８〜６．１４
（ｍ、３８）。

６．９５（ｓ、ＩＨ）、　７．０４〜７．８４（ｍ、Ｉ
ＩＨ）　、８．４８（ｓ、ＬＨ）。

９．６２（ｄ、ＩＨ，Ｊ−８）ＩＺ）、　１２．５６（
ｓ、ＩＨ）実施例２ ７−［２−（２−シクロペンテン−１−イル）オキシイ
ミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミドゴー３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（
２ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＡ）に
溶解し、これに水冷下沃化ナトリウム（１，３３ｇ　）
を加え室温でｔ、Ｓ時間攪拌した。反応混合物に氷冷下
１，４，５，６−チトラヒドロー３−メルカプト−４−
メチル−５，６−シオキソー１．２．４−　トリアジン
（１４１ｇ　）を加え室温で１．５時間攪拌した。得ら
れた混合物を氷水（１５０ｍｉ）へ投入し、炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液でｐＨを７．５に調整した。沈殿物
を濾別し、水洗後真空丁丑酸化燐で乾燥すると、７−　
［２−（２−シクロペンテン−１−イル）オキシイミノ
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］　−３−（（１，４，５，８−テトラヒドロ
−４−メチル−５，６−シオキソー１．２．４−　）−
リアジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェムー４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）　
　（２，２ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ”　　３５００．３２００．
１７８０．１７０ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　６１．
６８〜２．７　（ｍ、４Ｈ）３．２４（ｓ、３Ｈ）、　
３．５〜３．９（ｍ、２Ｈ）　、　４．０６（ｑ、２Ｈ
。

Ｊ−１２Ｈｚ）　、　５．２６（ｄ、ＩＨ，Ｊ−５Ｈ２
）、　５．１３〜５．５７（ｍ、ＩＦＩ）、　　５．７
７〜６．３（ｍ、３Ｈ）　　、　　６．９８（Ｓ、ＩＨ
）。

７．１〜７．７５（ｍ、ＩＩＨ）、８．５４（ｓ、１８
）。

９．６７（ｄ、ＩＩ（、Ｊ　　＝８Ｈｚ）実施例３ ７−（２−シクロペンテン−１−イル）オキシイミノ−
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセト
アミド］　−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチル−５，６−シオキソー１．２．４−トリアジ
ン−３−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）　　（２
，１ｇ）を二塩化メチレン（４，２ｍｆｔ）に溶解し、
これにアニソール（１，１４ｇ）を加えた。反応混合物
に一１０℃の温度下トリフルオロ酢酸（５，９７ｇ　）
を加え、同温度で３０分間攪拌した。得られた混合物を
ジイソプロピルエーテル（６４ｍｆＬ）に投入し、沈殿
物を濾別収集した後ジイソプロピルエーテルで洗浄し、
真空丁丑酸化燐で乾燥すると、７−［２−シクロペンテ
ン−１−イル）オキシイミノ−２−（２，−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）アセトアミド］　−３［（１
，４，５，８−テトラヒドロ−４−メチル−５，６−シ
オキソー１．２．４−トリアジン−３−イル）チオメチ
ル］−３−セフェムー４−カルボン酸（シン異性体）　
　（１，７２ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｌ’　　３４５０．３２００．
１７８０．１７０ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ　１．
７〜２．６（ｍ、４Ｈ）　、３．３（ｓ、３）１）　。

３．４７〜３．９（ｍ、２Ｆｌ）　、　４．１（ｂｒｏ
ａｄ　　ｓ、　２Ｈ）　。

４．９〜５．５（ＩＩＩ、ＩＨ）　、　５．１６（ｄ、
ＩＨ，Ｊ−５Ｈｘ）。

５．６〜８．３（ｍ、３Ｈ）　　、　　７．３６（ｓ、
　　ＩＨ）　　、　　８．５（ｓ、ＩＨ）。

９．５６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−８Ｈ２） 実施例４ ？−（２−（２−シクロペンテン−１−イル）オキシイ
ミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−（（１，４゜５．６−テトラヒド
ロ−４−メチル−５，６−シオキソー１．２．４−トリ
アジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−
カルボン酸（シン異性体）（ＩＪ　ｇ）を、メチルアル
コール（１６ＩＩｊ２）、濃塩酸（ｏ、５ａｍｆ）及び
テトラヒドロフラン（５１１１Ｊ２）の混液に混合し、
室温で２時間攪拌した。反応混合物を、氷水（１００ｍ
ＪＮと酢酸エチル（５０ＩＩＩＩＬ）の混液に加え、炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液でｐＨを７．５に調整し
た。

次いで水相を分離し濃塩酸でＰＨを２．５に調整した。

沈殿物を濾別収集し、水洗した後真空乾燥すると、？−
（２−（２−シクロペンテン−１−イル）オキシイミノ
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］　−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−
メチル−５，６−シオキソー１．２．４−トリアジン−
３−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン
酸（シン異性体）（ｏ、ａａｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’　　３２７５．３２００
．１７７０．１７００゜６７Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ　１．６〜２．６７（ｍ、
４）１）。

３．３２（ｓ、３Ｈ）、　３．６６（ｂｒｏａｄ　　ｓ
　、　２Ｈ）　。

４．１１（Ｑ、２Ｈ，Ｊ−１４Ｈ２）　、　５．１５（
ｄ、１）１．Ｊ−５Ｈｚ）。

５．０〜５．４（ｍ、１）１）　、　５．８〜Ｂ、３（
ｍ、３）１）　、’６．７３（Ｓ、　ＩＨ）　、　９．
５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。

１２．４５（ｓ、１８） 実施例５ 実施例２と同様に、実施例１で得られた化合物（３，３
７ｇ）に１．２，５．６−テトラヒドロ−２−メチル−
３−メルカプト−５，６−シオキソー１．２．４−トリ
アジン（２，３７ｇ　）を反応させると、７−［２−（
２−シクロペンテン−１−イル）オキシイミノ−２−（
２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミド
］　−３−（（１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メ
チル−５，６−シオキソー１．２．４−トリアジン−３
−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル（シン異性体、２．２７ｇ、収
率５）、０％）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ｃ＋＋＋−’　　３２００．　１
７８０．　１７２０．　１６Ｈ。

６１Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ　１．８〜２．８　（４）
１．ｍ）　、３．２〜４．４（４Ｈ，ｍ）、　　３．５
５（３）１．ｓ）、　　５．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈ
ｚ）。

５．２〜６．１（４）１．ｍ）　　、　　７．０（１８
，ｓ）　　、　　７．１〜？、６（１１）１．ｍ）　　
、　　８．４＜１）１．ｓ）　　、　　９．５（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例６ 実施例３と同様に、実施例５で得られた化合物（２，２
２ｇ　）を二塩化メチレン（８，８ｉｆ）、　　トリフ
ルオロ酢酸（４，４ａｌｌ’）及びアニソール（１，１
ｍＪ２）で処理すると、７−（２−（２−シクロペンテ
ン−１−イル）オキシイミノ−２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）アセトアミド］　−３−［（１
，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−シ
オキソー１．２．４−　トリアジン−３−イル）チオメ
チル］−３−セフェムー４−カルボン酸（シン異性体、
０．４３ｇ、収率２４．４％）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’　　３２００．１７７５
．１６７ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ　１．８〜２．
８　（４Ｈ，ｍ）　、３．３〜４．４８（４８，ｉ）、
　３．５７（３）１．ｓ）、　５．０８〜６．１８（５
Ｈ，ｍ）。

７．３３（１Ｂ、Ｓ）、　８．４７（ＩＩ’ｓ）　、　
９．６３（１８，ｄ、Ｊ　＝８Ｈ１）実施例７ 実施例４と同様に、実施例６で得られた化合物（ｏ、４
ｇ）を濃塩酸（０，１４ｇ　）およびメタノール（４ｍ
ｆｔ）で処理すると、７−　［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−シクロペンテン−１−イ
ル）オキシイミノ−アセトアミド］　−３−［（１，２
，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−ジオキ
ソ１，２．４−　）−リアジン−３−イル）チオメチル
］−３−セフェムー４−カルボン酸（シン異性体、０．
２ｇ、収率５２．６％）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−’　　３３００．１７６
０．１６３ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ　１．８〜２
．６（４１（、ｍ）、３．２〜４．５（４Ｈ，ｍ）、　
３．５７（３Ｈ，ｓ）、　５．０２〜６．１７（５Ｈ，
ｌｌ１）。

６．６７（１Ｂ、ｓ）、　７．１７（２Ｈ，ｂｒｏａｄ
　　ｓ）　、　９．４３（１）１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例８ 実施例２と同様に、実施例１で得られた化合物（３，５
ｇ）に３−メルカプト−５−メチル−４Ｈ−１，２，４
−トリアゾール（１，７８ｇ　）を反応させると、７−
［２−（２−シクロペンテン−１−イル）オキシイミノ
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−ア
セトアミド］−３−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−イル）チオメチル］−３−セフェ
ムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体）（３，５３ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（０１１５０−ｄａ　）　　６１．８３〜２．５
０（４Ｈ，Ｉ）。

２．２６（３Ｈ，Ｓ）、　３．４３〜４．３３（４）１
．ｍ）、　５．０７〜６．３３（５８，ｍ）、　６．８
９（ＩＨ，ｓ）、　７．０７〜７．６６（ＩＩＨ，ｍ）
　。

８．５０（ＬＨ，Ｓ）、　９．６（Ｉｌ（、ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）実施例９ 実施例３と同様に、実施例８で得られた化合物（３，５
ｇ）を二塩化メチレン（１４ｆｆｉｆｔ）、トリフルオ
ロ酢酸（７ｍｊ！、）およびアニソール（１，７５ｍＡ
）で処理すると、７−　（２−（２−シクロペンテン−
１−イル）オキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−アセトアミド］　−３−［（５−
メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）
チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸（シン異
性体）　　（１，１１５ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯＪａ　）　　６１．８３〜２．６６（
４Ｈ，ｍ）。

２．３３（３８，ｓ）、　３．６９（２８，ｓ）、　４
．０及び４．４０（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ−１３Ｈｚ）　　
、　　５．ＬＯ〜６．３３（５８，ｍ）。

７．４６（ＩＨ，ｓ）、　　８．６３（１）１．ｓ）、
　　９．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）実施例１０ 実施例４と同様に、実施例９で得られた化合物（２，０
９ｇ　’）をメタノール（２０ｍｆＬ）および濃塩酸（
０，８４ｍａｌ　）で処理すると、７−（２−（２−シ
クロペンテン−１−イル）オキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−アセトアミド］−３［（
５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イ
ル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸（シ
ン異性体、０．７２ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−’　　１７６０．１６５
０．１６１ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　　）　　δ　　
１．７５〜２．７０（４Ｈ，ｍ）。

２．３０（３Ｈ，ｓ）、’　３．４５および３．７５　
（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１８）１ｚ）　、　３．９６およ
び４．３０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１３Ｈｚ）　。

４．９１１〜８．２０（５Ｈ，ｍ）、　［ｉ、６Ｂ（１
）１．ｓ）。

７．１９（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）９．４５（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例１１ 実施例２と同様に、実施例１で得られた化合物（１，！
１５ｇ）に２−メルカプト−５−メチルチオ−１，３，
４−チアジゾール（１，４２ｇ　）を反応させると、７
−　［２−（２−シクロペンテン−１−イル）オキシイ
ミノ−２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル
）アセトアミド］−３−〔（５−メチルチオ−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−３−セ
フェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン
異性体）（２，０ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　　δ　１８３〜２．９（
４Ｈ，ｍ）　。

２．７７（３Ｈ，ｓ）、　３．４３〜４．６（４８，ｍ
）　、　４．９５〜６．２３（５Ｈ，ｍ）、　８．９０
（ＩＨ，ｓ）、　７．０〜７．８（１１）１．ｍ）。

８．５０（ＬＨ，ｓ）、　９．６２（１８，ｄ、Ｊ−８
１（ｚ）実施例１２ 実施例４と同様に、実施例１１で得られた化合物（２，
ｏｇ）をメタノール（２１ａｌ）および濃塩酸（０，８
１ａｆｔ　）で処理すると、７−　［２−（２−シクロ
ペンテン−１−イル）オキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］　−３−［（５
−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）−チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（シン異性体）　　（１，１ｇ）が
得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　　δ　１．８〜２．７（
４）１．ｍ）　。

２．７５（３Ｈ，ｓ）、　３．０〜４．５（４Ｈ，ｍ）
、５．０〜５．５（２Ｈ，ｍ）、５．５〜６．２（ｆｆ
Ｈ，ｍ）　、　６．９（１）１．ｓ）７．３（ＬＯＨ，
ｓ）、　８．５（ＬＨ，ｓ）　、　９．６１（０１，ｄ
、Ｊ−８）１ｚ）。

１２．６　（ＬＨ，ｓ） 実施例１３ 実施例３と同様に、実施例１２で得られた化合物（１ｇ
）を二塩化メチレン（４１り、アニソール（０，５ｍｌ
Ｌ　）およびトリフルオロ酢酸（２ｍ１）で処理すると
、７−［２−（２−シクロペンテン−１−イル）オキシ
イミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−［（５−メチルチオ−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−３−セフェム
ー４−カルボン酸（シン異性体）　　（０，２ｇ）が得
られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−”　　１７６０．１８６
０．１６０ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　　δ　　１
．８３〜２．９０（４Ｈ，ｍ）。

２．７３（３８，Ｓ）、　３．２７〜３．８６（２Ｈ，
ｍ）、　４．３および４．５３（２８，ＡＢｑ、Ｊ＝１
３Ｈｘ）、４．９８（１８，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、　　５
．５［１（１）１．ｄ、ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、８Ｈｚ）。

５．２０〜６．２０（３Ｈ，ｍ）、７．１５（２８，ｂ
ｒｏａｄ　　ｓ）。

［！、８８（５Ｈ，Ｓ）、９．４８（ＬＨ，ｄ、８Ｈ２
）実施例１４ 実施例１と同様に、７−アミノ−３［（４，５−ジヒド
ロ−５−オキソ−Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン
酸（２，０１ｇ）に２−（２−シクロペンテン−１−イ
ル）オキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）酢酸（シン異性体）　　（１，７１ｇ）を
反応させると、７−［２−（２−シクロペンテン−１−
イル）オキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イル）−アセトアミド］−３−［（４，５−ジ
ヒドロ−５−オキソ−Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カル
ボン酸（シン異性体）　　（１，３６ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　　ｃｍ−’　　３２００．　１
７７０．　１８８０．　１５４ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｏ　）　　δ　１．５０〜２．６０（４Ｈ，＋ｎ）。

３．１５〜３．９（１（４Ｂ、ｍ）、　　５．１０（Ｉ
Ｉ（、ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ）。

５．２７（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）、５．７５（ＩＨ
，ｄｄＪ−５Ｈｚ、８Ｈｚ）。

５．６０〜６．２０（２Ｈ，ｍ）、　　７．５０（１Ｂ
、ｓ）、８．４７（ＬＨ，ｓ）　　。

９．５５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８）１ｚ）　、　　１１．
４９　（ＩＨ，ｓ）　　。

１２．５６　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）実施例１５ 実施例４と同様に、実施例１４で得られた化合物（１，
３６ｇ）を濃塩酸で処理すると、？−［２−（２−シク
ロペンテン−１−イル）オキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−［（４，
５−ジヒドロ−５−オキソ−Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イル）チオメチル］−３−セフェムー４
−カルボン酸（シン異性体）　　（０，８８ｇ）が得ら
れた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−”　　３３０Ｇ、　１７
６０．１６７ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ　１．
６Ｑ　〜２．７０（４Ｈ，ｍ）。

３．００〜４．００（４１（、ｍ）、　５．１０（１８
，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）。

５．２５　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）　、５．７５　
（ＩＨ，、ｄｄ、Ｊ＝　５Ｈｚ、８Ｈｚ）　。

５．６０〜６．２２（２Ｈ，＋ｎ）、　　６．６９（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

７．２０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）　　、　　９．４
８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

１１．５６　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）実施例１６ 実施例１と同様に、７−アミノ−３−［（５−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノメチル−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）−チオメチル］−３−セフェムー４−
カルボン酸（２，３２ｇ　）に２−（２−シクロペンテ
ン−１−イル）オキシイミノ−２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）　　（１，
４２ｇ）を反応させると、７−（２−（２−シクロペン
テン−１−イル）オキシイミノ−２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−アセトアミド］　−３−（
（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−１，３，
４−チアレゾール−２−イル）−チオメチル）］−］３
−セフェムー４−カルボン酸シン異性体）　　（３，４
９ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−’　　３２７０．１７８
０．１６８ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　　δ　１．
４３（！Ｈ１，ｓ）、　１．８７〜２．６７（４Ｈｍ）
、　　３．５〜４．０（２）１．ｂｒｏａｄ　　ｓ）。

４．２６〜４．６７（４Ｈ，ｍ）、５．１７〜６．５（
５Ｈ，ｍ）。

７．４５（ＩＨ，ｓ）、　　８．６０（ＩＨ，ｓ）、　
　９．７０（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）。

１２．４〜１３（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）実施例１７ 実施例４と同様に、実施例１６で得られた化合物（１，
５４ｇ　）を濃塩酸等で処理すると、７−［２−（２−
シクロペンテン−１−イル）オキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−アセトアミド］　−３
−［（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−３
−セフェムー４−カルボン酸（シン異性体）　　（１，
１５ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−’　　３３５０．１７７
０．１８８ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　　６１．４
３（９）１．ｓ）、　１．８３〜２．６７（４Ｈ，ｍ）
、　３．７３（２８，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　４．１〜４
．９（４８，ｍ）。

５．２１（１）１．ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、　５．２〜６．
３３（４Ｈ，ｍ）。

６．８（ＩＨ，ｓ）　、　９．６（１Ｂ、、ｄ、Ｊ４Ｈ
ｘ）実施例１８ 実施例１と同様に、７−アミノ−３−（［１−（２−ジ
メチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
コチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸（１，
９２ｇ　）に２−（２−シクロペンテン−１−イル）オ
キシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）酢酸（シン異性体）　　（１，４０ｇ）を反応さ
せると、７−［２−（２−シクロペンテン−１−イル）
オキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−アセトアミド］　−３−（［１−（２−ジメ
チルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルコ
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体）　　（１，９０ｇ）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ”’　　３３００．１７Ｂ
０．１７００．１６６ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ　２．４（
６Ｈ，ｓ）　、　２．２〜２．８（４１（、ｍ）　。

２．８〜３．２（６Ｈ，ｍ）　、　３．３〜３．８（２
Ｈ，ｍ）　。

４．０〜５．５（４）１．ｍ）　、　５．５〜６．２（
３）１．ｍ）　。

７．３３（ＬＨ，ｓ）、　７．９（ＬＨ，ｓ）　、　８
．４７（１）１．ｓ）。

９．５３（１Ｂ、ｄ、Ｊ−８Ｈｚ） 実施例１９ 実施例４と同様に、実施例１８で得られた化合物（１，
ａ４ｇ）を濃塩酸等で処理すると、７−［２−（２−シ
クロペンテン−１−イル）オキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］　−３−（
［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イルコチオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）　　（０，６５ｇ）が得られた
。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−１３３００，１７６Ｑ、
　１６［ｉＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　６２．２８
　（８Ｈ，ｓ）　、　１．８〜２．７（４Ｈ，ａ＋）、
２．７〜３．０（２Ｈ劃）　　、　３．５〜３．７（２
Ｈ劃）。

４．０〜５．４（８）１．ｍ）　　、　５．８〜６．１
６（３Ｈ，ｍ）　。

６．６６（ＬＨ，Ｓ）、　９．４５（１）１．ｄ、Ｊ−
８Ｈ２）［発明の効果］ この発明のセファロスポラン酸誘導体及びその薬理学的
に許容し得る塩は優れた抗菌活性を有しており、抗菌剤
として有用なものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノまたは保護されたアミノ、Ｒ＾
   ２はシクロ（低級）アルケニル、Ｒ＾３はカルボキシま
   たは保護されたカルボキシ、Ａは低級アルキレン、Ｒ＾
   ４は置換されたテトラヒドロトリアジニルチオ、メチル
   で置換されたトリアゾリルチオ、オキソで置換されたジ
   ヒドロトリアゾリルチオ、メチルチオまたは保護された
   アミノ（低級）アルキルで置換されたチアジアゾリルチ
   オ、置換アミノエチルで置換されたテトラゾリルチオを
   夫々意味する］ で示されることを特徴とするセファロスポラン酸誘導体
   。