JPS6393781A

JPS6393781A - 酢酸誘導体およびその塩類

Info

Publication number: JPS6393781A
Application number: JP62218157A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; 高谷　隆男; Zenichi Inoue; 善一井上; Masayoshi Murata; 正好村田; Hisashi Takasugi; 高杉　寿
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-09-08
Filing date: 1987-08-31
Publication date: 1988-04-25
Also published as: ATE27956T1; ES514654A0; DE3176274D1; JPH0327552B2; US4416879A; JPH0158191B2; EP0184227B1; ATE50575T1; EP0047491A2; EP0047491B1; DE3177159D1; ES505257A0; ES8307825A1; EP0184227A1; EP0047491A3; JPS5777689A; US4533738A; ES8303423A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は、一般式（式中、Ｒ１はアミノまたは保護されたアミン基、Ｒ２
はイ才つ原子１個を含有する４〜８員環の飽和複素単環
基をそれぞれ意味する）で示される酢酸誘導体およびそ
の塩類に関するものである。

この発明の目的化合物（１）は、例えば次に示す方法に
より製造されうる。

製造法１（Ｉ）　　　　　　　ＱＶ）またはその塩類裂】Ｉ１主またはその塩類またはその塩類上記式中、ＲおよびＲ２はそれぞれ前と同じ意味であり
、Ｘはヒドロキシまたはその反応性誘導体、Ｒは保護基
を有するアミノ、Ｒｌｂは低級アルカノイルアミノ、Ｒ
ｌｃはトリハロ低級アルカノイルアミノをそれぞれ意味
する。

この発明の目的化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）およ
び（ＶＩ）については、これらが互変異性体を包含する
ことは理解されよう、即ち、これらの目的化中、Ｒ１は
前と同じ意味）で示される基を含有している場合には、
この基はその互変異性体である保護されたイミノ基を意
味する）で示される基で表わすこともできる。即ち、こ
れらの基は亙いに平衡関係にあり下記の平衡式で示すこ
とができる。

（式中、Ｒおよびａ”＋ｔそれぞれ前と同じ意味）上記
したようなアミノ化合物と対応するイミノ化合物との互
変異性は周知であり、両者は相互に容易に転換可能であ
って、その化合物自体として同じカテゴリーに含まれる
ことは当業者には明らかである。したがって、目的化合
物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＶＩ）の上記両
方の互変異性形態がこの発明の範囲内に当然に包含され
る。

ただし、この明細書においては、このような互変異性体
の基を含有する目的化合物および原料化合物は、その一
方の表記、すなわち、式：また、目的化合物（Ｉ）、（
Ｉａ）および（Ｉｂ）については、これらの化合物がシ
ン異性体、アンチ異性体および両者の混合物を包含する
ことは理解されよう。たとえば、目的化合物（Ｉ）を例
にとると、シン異性体とは、一般式（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示され
る部分構造を有する一方の幾何異性体を意味し、アンチ
異性体とは一般式（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示きれ
る部分構造を有するもう一方の幾何異性体を意味する。

この発明の目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される好
適な塩類は慣用の無毒な塩類であり、その例としては、
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩
およびカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、トリメチルア
ミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩
、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジル
エチレンジアミン塩等の有機塩基との塩、ギ酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸
との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等の
無機酸との塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩郷のアミノ酸との塩等が挙げられる。

次に上記一般式の定義について説明する。

この明細書では、別に定めない限り「低級」なる語句は
、炭素数１〜６を意味するものとする。

Ｒ１における保護されたアミノ基としては、アシルアミ
ノ基のほかアミノ基がベンジル、トリチル等の少なくと
も１個の適当な置換基を有していてもよいアリール低級
アルキル基のようなアシル基以外の慣用される保護基で
置換されたものが挙げられる。

「アシルアミノ、におけるアシル部分としては、例えば
カルバモイル基、脂肪族アシル基、ならびに芳香環もし
くは複素環を含むアシル基が挙げられ、さらに詳細には
、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、サク
シニル、ピバロイル等の低級アルカノイル基、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、１−シクロプロビルエトキシ力ルポニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキ
シカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、メシル
、エタンスルホニル、プロパンスルホ貴ル、イソプロパ
ンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級アルカンスル
ホニル基、ベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンス
ルホニル基、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナ
フトイル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロイ
ル基、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のア
リール低級アルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル
、フェネチルオキシカルボニル等のアリール低級アルフ
キジカルボニル基等が挙げられ、これらのアシル部分は
、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素および沃素）等の適当
な置換基を１個以上有していてもよい、好ましいアシル
アミノ基およびアシルオキシ基の例としては、低級アル
カノイルアミノ基およびハロゲン置換低級アルカノイル
アミノ基：ならびに低級アルカノイルオキシ基がそれぞ
れ挙げられる。

Ｒ２におけるイオウ原子１個を含有する４〜８員環の飽
和複素単環基の好適な例としては、チェタニル、チオラ
ニル、チアニル、テエバニル、チオラニルなどが挙げら
れる。

Ｘにおける好適なヒドロキシ反応性誘導体としては、ハ
ロゲン（例、塩素、臭素、フッ素、沃素）などの酸残基
が挙げられる。

Ｒ５における保護基を有するアミンの好適な例としては
、フタルイミド、スクシンイミド、エトキシカルボニル
アミノなと゛が挙Ｃずられ、フタルイミドが好ましい。

Ｒｌｂにおける１低級アルカノイルアミノｊの低級アル
カノイルの好適な例としては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバ
ロイルなどが挙げられる。

Ｒｌｏにおける「トリハロ低級アルカノイルアミノ」の
１トリハロ低級アルカノイル」の好適な例としては、ト
リフルオロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオ
ロプロピオニル、トリフルオロブチリルなどが挙げられ
る。

この発明の目的物質の製造法について詳述する。

製造法Ａ、（Ｉ［）＋（Ｉ［［）−（ＩＶ）の　進法製
造法１化合物（ＩＶ）は化合物（Ｉｆ）に化合物（ＩＩ
Ｉ）を作用させることにより製造することができる。

この反応はＸが酸残基である場合には、塩基の存在下に
行なうのが好ましく、またＸがヒドロキシ基の場合には
、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジ
カルボキシレートから形成きれる縮合剤の存在下に反応
を行なうのが好ましい。

この反応は、通常、溶媒中で行われ溶媒としてはアセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
の他、この反応に悪影響を及ぼきない溶媒が挙げられる
１反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下〜使用
溶媒の沸点程度の加熱下で行われることが多い。

製造法Ｂ、（ＩＶ）→（Ｖ）の　適法　製造法１化合物
（Ｖ）またはその塩類は化合物（ＩＶ）をアミン保護基
の脱離反応に付すことにより製造することができる。

化合物（ＩＩ／）のアミノ保護基の脱離反応には、加水
分縮、還元等の慣用の方法が適用できる。好適な溶媒と
しては、水、エタノール、クロロホルム、ジエチルエー
テル等が挙げられる０反応温度は、特に限定されないが
、通常、加温もしくは加熱下で行われることが多い。

製造法Ｃ，（ｖ）＋　Ｖｌ”）−（Ｉ）の　適法　進法
１化合物〈１〉またはその塩類は化合物（Ｖ）またはそ
の塩類に化合物（ＶＩ）またはその塩類を作用きせるこ
とにより製造することができる。

化合物（Ｖｌの好適な塩類としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩等の有ｍ酸塩等が挙げられる。化合物（Ｖｌ）
の好適な塩類としては、化合物（１）に対して例示した
ものが挙げられる。

この反応は通常慣用の溶媒中で行なわれ、溶媒としては
、水、メタノール、エタノール等のアルコール、これら
の混合溶媒の他、この反応に悪影響を及ぼさない任意の
溶媒が使用される。

この反応は、化合物（Ｖ）をその塩類の形で使用する場
合には、例えば前記した様な有機もしくは無機塩基の存
在下に行なうのが好ましい。

反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下〜加熱下
で行なわれることが多い。

この反応で化合物（Ｉ）のシン異性体は、この反応を好
ましくは中性付近で行なうことにより得ることができる
。

適法り、（Ｉｇ）−（Ｉｂン　　適法２化合物（Ｉｂ）
またはその塩類は化合物（Ｉ　ａ）またはその塩類をア
シル交換反応に付すことにより製造することができる。

このアシル交換反応は、化合物（Ｉａ）またはその塩類
にアシル化剤を作用させることにより実施できる。好適
なアシル化剤としては、Ｒ６−０Ｈ（■）（式中、Ｒ６
はトリハロ低級アルカノイル）もしくはその反応性誘導
体またはそれらの塩類が挙げられる。

このアシル交換反応は慣用の方法で実施できる。

この発明の目的化合物（Ｉ＞は、例えば、一般式［式中
、ＲおよびＲ２はそれぞれ前と同じ意味であり；Ｒ３は
カルボキシまたは保護されたカルボキシ基、Ｒ４は水素
、低級アルキルまたは式ニーＣＨ２Ｒ（式中、Ｒ４ａは
アシルオキシ、適当なａ置換基を有していてもよい複素環チオ基もしくは適当な
置換基を有していてもよいピリジニオを意味する）で示
される基をそれぞれ意味し、ただしＲ４ａが適当な置換
基を有していてもよいピリジニオであるときにはＲ３は
Ｃ００−であるコで示される抗菌剤として有用なセフェ
ム化合物および医薬として許容されるその塩類を合成す
るための原料として有用である。

このセフェム化合物（Ａ）において、Ｒ３における保護
されたカルボキシ基としてはエステル化カルボキシ基な
どが挙げられ、このエステル化カルボキシ基のエステル
部分の好適な例としては、メチルエステル、エチルエス
テル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、ペンチルエステル、
ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル
等の低級アルキルエステルならびにアセトキシメチルエ
ステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリル
オキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル
、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオ
キシエチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル
、ヘキサノイルオキシメチルエステル等の低級アルカノ
イルオキシ低級アルキルエステル、２−メシルエチルエ
ステル等の低級アルカンスルホニル低級アルキルエステ
ル、２−ヨードエチルエステル、２．２゜２−トリクロ
ロエチルエステル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）
ハロ低級アルキルエステル等のように、１個以上の適当
な置換基を有する低級アルキルエステル；ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；エチ
ニルエスチル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエ
ステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエス
テル、トリチルエステル、ジフェニルメチルエステル、
ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジ
メトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−
ジ−ｔ−ブチルベンジルエステル等のように、１個以上
の適当な置換基を有していてもよいアリール低級アルキ
ルエステル；フェニルエステル、４−クロロフェニルエ
ステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル
、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエス
テル等のように、１個以上の適当な置換基を有していて
もよいアリールエステル等が挙げられる上記のエステル化きれたカルボキシ基の好ましい例とし
ては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシ力ル
ポニル等の低級アルコキシカルボニル基ならびにベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル等
のフェニル低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。

Ｒ４における好適な１低級アルキル」としては、直鎖状
または分枝鎖状のアルキル基を含み、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。

Ｒ４ａにおける「適当な置換基を有していてもよい複素
環チオ基」における複素環部分は、酸素、イオウ、窒素
原子などのへテロ原子を少なくとも１個含有する飽和ま
たは不飽和の単環式または多環式複素環基を意味する．
特に好ましい複素環基としては、ピロリル、ピロリニル
、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−
オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル
、ピリダジニル、トリアゾリル（例、４Ｈ−１、２．４
−トリアゾリル、ＩＨ−１．２．３−　トリアゾリル、
２Ｈ−　１．２．３−　トリアゾリルなど）、テトラゾ
リル（例、ＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルな
ど）などの窒素原子１〜４個を含有する不飽和３〜８員
環複素単環基；ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペ
リジノ、ピペラジニルなどの窒素原子１〜４個を含有す
る飽和３〜８員環複素単環基；インドリル、イソインド
リル、イントリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル
、イソキノリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、
テトラシロピリジル、テトラシロピリダジニル、ジヒド
ロトリアゾロピリダジニルなどの窒素原子１〜５個を含
有する不飽和縮合複素環基；オキサシリル、イソオキサ
シリル、オキサジアゾリル、（例、１．２．４−オキサ
ジアゾリル、１．３．４−オキサジアゾリル、１．２．
５−オキサジアゾリルなど）などの酸素原子１〜２個と
窒素原子１〜３個を含有する不飽和３〜８員環複素単環
基：モルホリニル、シトノニルなどの酸素原子１〜２個
と窒素原子１〜３個を含有する飽和３〜８員環複素単環
基；ベンゾオキサシリル、ベンゾオキサジアゾリルなど
の酸素原子１〜２個と窒素原子１〜３個を含有する不飽
和縮合複素環基；チアゾリル、インチアゾリル、チアジ
アゾリル（例、１，２．３−チアジアゾリル、１．２．
４−チアジアゾリル、１．３．４−チアジアゾリル、１
。

２、５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルな
どのイオウ原子１〜２個と窒素原子１〜３個を含有する
不飽和３〜８員環複素単環基；チアゾリジニルなどのイ
オウ原子１〜２個と窒素原子１〜３個を含有する飽和３
〜８員環複素単環基；チェニル、ジヒドロジチオニル、
ジヒドロジチオニルなどのイオウ原子１〜２個を含有す
る不飽和３〜８員環複素単環基：ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾチアジアゾリルなどのイオウ原子１〜２個と窒素原
子１〜３個を含有する不飽和縮合複素環基：フリルなど
の酸素原子１個を含有する不飽和３〜８員環複素単環基
；ジヒドロオキサチイニルなどの酸素原子１個とイ才つ
原子１〜２個を含有する不飽和３〜８員環複素単環基；
ベンゾチェニル、ベンゾジチイニルなどのイ才つ原子１
〜２個を含有する不飽和縮合複素環基；ベンゾオキサチ
イニルなどの酸素原子１個とイオウ原子１〜２個を含有
する不飽和縮合複素環基などが挙げられる。

上記の複素環部分は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチノ呟ｔ−ブチル、ペンチル
、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなどの低級ア
ルキル：ビニル、１−プロペニル、アリノ呟　１−メチ
ルアリル、１もしくは２もしくは３−プテニノ呟　１も
しくは２もしくは３もしくは４−ペンテニル、１もしく
は２もしくは３もしくは４もしくは５−ヘキセニルなど
の低級アルケニル；エチニノ呟　１−ブロピニノ呟２−
プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１もしくは
２もしくは３−ブチニル、１もしくは２もしくは３もし
くは４−ペンチニル、１もしくは２もしくは３もしくは
４もしくは５−ヘキシニルなどの低級アルキニルなどの
置換基を少なくとも１個有していてもよい。

適当な置換基を有する複素環部分の好ましい例としては
、メチルテトラゾリル、エチルテトラゾリル、プロピル
テトラゾリルなどの低級アルキル置換テトラゾリル；ビ
ニルテトラゾリル、（１−プロペニル）テトラゾリル、
アリルテトラゾリル、（１−メチルアリル）テトラゾリ
ル、（１もしくは２もしくは３−ブテニル）テトラゾリ
ルなどの低級アルケニル置換テトラゾリル；エチニＪレ
テトラゾリル、（１−プロピニル）テトラゾリル、（２
−プロピニル）テトラゾリル、（１−メチル−２−プロ
ピニル）テトラゾリル、（１もしくは２もしくは３−ブ
チニル）テトラゾリルなどの低級アルキニル置換テトラ
ゾリルなどが挙げられる。

Ｒ４ａにおけるｒ適当な置換基を有していてもよいピリ
ジニオ、なる用語において、ピリジニオまたはピリジン
上の適当な置換基としてはカルバモイルなどが挙げられ
る。

Ｒ４ａにおける「アシルオキシｊ基におけるアシル部分
としては、前記アシルが挙げられる。

このセフェム化合物（Ａ）は、例えば、一般式（式中、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物
もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはそれ
らの塩類に、一般式（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ前と
同じ意味）で示される化合物もしくはカルボキシ基にお
けるその反応性誘導体またはそれらの塩類を作用させる
ことにより製造することができる。

この発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩類から製造さ
れたセフェム化合物（Ａ）は、すべてすぐれた抗菌活性
を有する化合物であり、ダラム陽性菌およびダラム陰性
菌を含む広範囲の病原微生物の生育を阻止し、抗菌性物
質として有用である。

次に、目的化合物（１）の有用性を示すために、代表的
なセフェム化合物（Ａ＞について試験管内抗菌性試験の
結果を示す。

試験化合物（１）７−［２−（３−チェタニルオキシイミノ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミトコ
−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）。

（２）７−［２−＜３−チェタニルオキシイミノ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（１−アリル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）。

試験方法トリブチケース大豆寒天培地中で各試験菌種を１晩培養
した培養液（１絨当りの生存菌体数１０８個）１白金耳
を、各種濃度の抗生物質を含有するハートインフュージ
ョン寒天（ＩＩ寒天）で画線培養する。結果は、３７℃
を２０時間培養後の最小抑制濃度（ＭＩＣ）（単位：＜
／Ｉｎｎ）として表わす。

試験結果以下、本発明を実施例及び参考例によって説明する。

表１１１１３−チェタノール（２，Ｏｇ）、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド（３，６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（５
，８ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍ１１　
）中、室温で攪拌しながら、これにジエチルアゾジカル
ボキシレート（４，３ｇ）を−挙に加えた０反応液の温
度を４０℃に上げると混液は透明な溶液となった。これ
を室温下１２時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧
下に留去した後、残留物を酢酸エチル（５０ｍＱ　）に
溶解し、不溶物を濾去した。濾液を炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液（５０１１１１）で３回、次いで塩化ナトリ
ウム飽和水溶液（５００１１１）を用いて、それぞれ洗
浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに溶媒
を留去した。残留物を塩化メチレン（５０ｍＲ）に溶解
させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィに付し、つ
いで塩化メチレンで溶出した。目的化合物を含む画分を
集め、溶媒を減圧下に留去して、Ｎ−（３−チエタニル
オキシ）フタルイミド（２，Ｏｇ）を得た。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１７８０．１？２０．１６０
０．１５３０　ａｍ″″ＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）
　：　７．７５　（４）１．ｓ）、　５．２　（ＩＨ，
ｍ）。

３．７２　（２Ｈ，ｍ’）、　３．２２　（２Ｈ，ｍ）
実施例２Ｎ−（３−チェタニルオキシ）フタルイミド（１５，５
ｇ）をエタ／　−ル（１５０ｍＱ　）に懸濁し、６０℃
で攪拌下、ヒドラジン水化物（４，９ｇ）を加え、同温
度で１．５時間攪拌した０反応液に４％塩酸（１７ｏｍ
ｕ　）を加え、不溶物を濾去した。濾液をもとの容量の
半分に濃縮し、さらに不溶物を濾去した。Ｎ−（３−チ
ェタニルオキシ）アミンを含む濾液中にエタノール（１
００ｍｆｆ　）を加え、この溶液を４Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を用いてｐＨ７，０に調整した。２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（１
０，１ｇ）をこれに加え、得られた懸濁液を１０％塩酸
でｐＨ４，５にＭ１４整し、ｐＨ４，０〜４．５で、２
時間攪拌した０反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
でｐＨ７，５に１１整したのち、エタノールを留去し、
水溶液を酢酸エチル（１００ｍ１ｌ　）で洗浄した。水
層を１０％塩酸でｐＨ２，０に調整し、次いで酢酸エチ
ル（１ｏｏｍａ　）で抽出した。酢酸エチル層を、塩化
ナトリウム飽和水溶液（１００１１１１１）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を留去した。酢
酸エチルから再結晶させて、２−（３−チェタニルオキ
シイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）酢酸（シン異性体）（７，５ｇ）を得た。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３２００．１７３０．１７１
０．１６００゜１５５０　ａｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｅ　　）　　’　　１２．７
　　（１１（、ｂｒｏａｄｓ）、　　８．５３（ＬＨ，
ｓ）、　７．６　（１）１．ｓ）、　５．３５　（ＩＨ
，ｍ）、　３．４２（４Ｈ，＋ｏ）衷星」ユ２−（３−チェタニルオキシイミノ）−２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）　
（１２ｇ　）をテトラヒドロフラン（１２０ｆｆＬｉ１
　）に懸濁し、攪拌下、−１０°Ｃから一１５℃で無水
トリフルオロ酢酸（２６ｇ）を加えた０反応液ニー１０
℃から＋３℃の温度下、トリエチルアミン（８，５ｇ）
を加え、３°Ｃから５℃で、１時間攪拌した０反応液を
酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の混液中に
注加した０分離した水層を１０％塩酸でｐＨ２，０に調
整し、ついで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルで洗浄
し、濾過して、２−（３−チェタニルオキシイミノ）−
２−［２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）
チアゾール−４−イル］酢酸（シン異性体）（１２，３
ｇ　）を得た。

ＩＲ（スジ顎−ル）　　：　　３２００．　１７２０．
　１６００．　１５８０　　ｃｍ−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、８　）　’　３．１−３．８３　（４）１９ｍ
）、５−３７＜１）１．ｔ−ｔ、Ｊ＝８および８１（ｚ
）、　７．７３　（ＩＨ，ｓ）参考例ＩＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，５２ｇ）とオキシ
塩化燐（１，１ｇ）から、通常の方法でビルスマイヤー
試薬を調製した。テトラヒドロフラン（ｔｓｍＱ）に、
ビルスマイヤー試薬を懸濁して、氷冷下、攪拌しなから
２−（３−チェタニルオキシイミノ）−２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（
１，５ｇ）を加え、混液を、５℃より低い温度で３０分
間攪拌した。混液は透明な溶液となる［溶液Ａ］、テト
ラヒドロフラン（４０ｍ１ｌ　）中、トリメチルシリル
アセトアミド（７，２ｇ）とｔ−（（７−アミノ−４−
カルボキシ−３−セフェム−３−イル）メチルコピリジ
ニウム・クロリド・塩酸塩（２，Ｏｇ）の混合物を４５
”Ｃで３０分間攪拌した。この混合物に一３０℃で溶液
Ａを一挙に加え、得られた溶液を一１５°Ｃで３０分間
攪拌した０反応液に一１０°Ｃで水（５０ｍＱ　）と酢
酸エチル（５０１ｄ　）を加えた。有機層を分離して、
水層を酢酸エチル（ｓｏｗｎ　）とテトラヒドロフラン
（ｓｏｎｇ　）の混液で２回抽出した。有機層を合わせ
て硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した
。残留物をジイソプロピル・エーテルで粉末化して、７
−［２−（３−チェタニルオキシイミノ）−２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）（１，２ｇ）を得た。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３１００−３４００．　
１７７０．　１６６０．　１６１０゜１５４０　ａｍ−
１ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ、Ｓ　　）　　＝　９．７７　　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　９．３（２Ｈ，ｍ）、
　８．７　（ＩＨ，ｍ）、　８．５７　（ＩＨ，ｓ）、
　８．２５（２Ｈ，ｍ）、　　７．４８　　（１）１．
ｓ）、　　５．９２　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５および８
）１ｚ）、　５．２８　（１）１．ｄ、Ｊ＝５１（ｚ）
、　５．０−５．８３　（３Ｈ，ｍ）、　２．９５−３
．９　（６Ｈ，ｍ）参考例２オキシ塩化燐（１，２ｇ）とジメチルホルムアミＦ　（
０，５６ｇ　）から、通常の方法でビルスマイヤー試薬
を調整した。酢酸エチル（２５ｍ１１　）にビルスマイ
ヤー試薬を懸濁して、水冷下で攪拌しなから２−（３−
チェタニルオキシイミノ）−２−［２−（２，２，２−
トリフルオロアセトアミド）チアゾール−４−イル］酢
酸（シン異性体）　（２，５ｇ）を加え、同温度で３０
分間攪拌して活性酸溶液をつくった。一方、トリメチル
シリルアセトアミド（６，１ｇ）の酢酸エチＪＬ、　（
２０ｍ１＋　）溶液中に７−アミノセファロスポラン酸
（２，１ｇ）を溶解した。この溶液中に一２０℃で上記
の活性酸溶液を加え、−２０°Ｃから一５°Ｃの温度で
１時間攪拌した０反応混合物中に水と酢酸エチルを加え
、酢酸エチル層を分離して、これを塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒
を留去して、７−［２−（３−チェタニルオキシイミノ
）−２−１２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミ
ド）チアゾール−４−イル）アセトアミド］−セファ０
スボラン酸（シン異性体）（４、Ｏｇ）を得た。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３２５０．　１７９０．
　１７２０．　１６８０．　１６５８゜１５８０、１５
２５　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｌ；　　）　　？　　２゜０
５　　（３）１．ｓ）、　　３．１３−３．９０（４Ｈ
，ｍ）、　３．６７　（２Ｈ，ｍ）、　４．８７　（２
Ｈ，ｑ。

Ｊ＝１２）１ｚ）、　５．２３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈ
ｚ）、　５．３３　（１）１゜ｔ−ｔ、Ｊ＝８および８
Ｈｚ）、　５．８８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５゜８Ｈｚ）
、　７．６０　＜ＩＨ，ｓ）、　９．８０　（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）参考例３参考例１および２に準じて、次の化合物を製造した。

（１）７−［２−（３−チェタニルオキシイミノ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミトコ
−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）。

ＩＲ（スジタール）　　ｉ　　３１００−３４００．　
１７７０．　１６６０．　１６２０゜１５３０　ａｍ−
１（２）７−［２−（３−チェタニルオキシイミノ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミトコ
セファロスポラン酸（シン異性体）。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３２５０．　１７６０．
　１７３０　　（シリダ−）。

１６５０、１５４０　ｃｍ−” （３）７−［：２−（３−チェタニルオキシイミノ）−
２−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム
−４−カルボン酸（シン異性体）。

ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　３２９０．　１７９０．
　１７２２．　１６８２．　１６５０゜１６２０、１５
８５．１５２０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、ｊ
；　）　’　３−１−３．９　（４Ｈ１ｍ）、３−７０
（２１，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　　５．２０　（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．３７（ＩＨ，ｔｔ、Ｊ＝８お
よび８Ｈｚ）、　５．９３　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５および８）１ｚ）、　６．５３　（ＩＨ，ｍ）、
　７．６０（ＩＨ，ｓ）、　　９．８３　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ−８）１ｚ）（４）？−［２−（３−デエタニルオキ
シイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミトコ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）。

ＩＲ（スジ畳−ル）　　：　　３４００．　３２５０．
　１７７０．　１６５０．　１６２０゜１６００、１５
３０　ｃｒｓ−１（５）？−［２−（３−チェタニルオキシイミノ）−２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体）。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３１００−３４００．　
１７８０．　１７２０．　１６６０゜１５６０　ｃｒｓ
−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）　：　３．７５−３．１
　（４Ｈ，ｍ）、　３．７７（２Ｈ，ブロード　ｓ）、
　　４．４７　　＜２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、　　５
．６３−５．０８　　（１）１．ｍ）、　　５．２３　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ）、　　５．８８（ＬＨ，ｄｄ
、Ｊ＝５および８Ｈｚ）、　７．５１　（ＩＨ，ｓ）。

８．６　　（ＩＨ，ｓ）、　　９．６３　　（１）１．
ｓ）、　　９．８　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１２．８　　（１８，ブロード　５
）（６）７−［２−（３−チェタニルオキシイミノ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミト
コ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・塩酸塩（シ
ン異性体）。

ＩＲ（Ｘジ１−ｘ）　　：　　３１００−３４００．　
１７７０．　１６６０．　１６２０゜１５４０　ａｍ−
１（７）７−［２−（３−チェタニルオキシイミノ）−２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトア
ミトコ−３−［１−（２−プロピニル）−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３２２０．　１７８０．
　１６７５　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｆ；
　）　’　３．１３−３．９０　（７Ｈ１ｍ）、４．４
３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１４Ｈｚ）、　　５．１６−５
．５５　（４Ｈ，ｍ）、　　５．８９（１）１．ｄｄ、
Ｊ＝５）１ｚおよび８Ｈｚ）、　７．４９　（ＩＨ，ｓ
）。

８．５３　　（ＩＨ，ｓ）、９．７３　　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）（８）７−［２−（３−チェタニルオキシ
イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド−３−Ｃ１−（２−プロピニル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルコチオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸Φ塩酸塩（シン異性体）。

ＩＲ（スジ迦−ル）　　：　　３２４０．　２１００．
　１７７０．　１６７０゜１６２５　ｃｍ−” （９）７−［２−（３−チェタニルオキシイミノ）−２
−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）チ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。

ＩＲ（Ｘジａ−ｔ）　　：　　３１８０．　１７７０．
　１７２０．　１６７０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、Ｓ　　）　　　’　　３−０６−３．９０　　
（４Ｈ９ｍ）、　　３−７４（２Ｈ，ｍ＞、　３．９６
　＜３Ｈ，ｓ）、　４．３６　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ−１４，０Ｈｚ＞、　　５．２０　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
４．０Ｈｚ）、　　５．０６−５．５３　（ＬＨ，ｍ）
、　５．８６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．０および８．０
Ｈｚ）、　　７．６０　　（ＩＨ，ｓ）、　　９．８１
　　（１）１．ｄ。

Ｊ＝８．０Ｈｚ）（ＩＱ＞７−［２−（３−チェタニルオキシイミノ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
］−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）−チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）。

工Ｒ（スジ億−ル）　　：　　３３００．　１７７０．
　１６５０　　ａｍ−１（１１）７−［２−（３−チェ
タニルオキシイミノ）−２−（２−（２，２，２−トリ
フルオロアセトアミド）チアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−（１−アリル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）。

ＩＲ（Ｘジ＊−４）　　：　　３１６０．　１７７０．
　１７１０．　１６６０　　ａｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄａ、８　）　’　３−０７−３−９７　（４Ｈ９ｍ
）、３．７０（２Ｈ，ｍ）、　４．４０　（２Ｈ，ｑ、
Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、　４．８０−５．５３　　＜６）
１．ｍ）、　　５．６７−６．４３　　＜２Ｌｍ）、　
　７．６１（Ｉｎ、り、　　９．８１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ）（１２）７−［２−（３−チェタニルオ
キシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）アセトアミトコ−３−（１−アリル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）−チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）。

ＩＲ（スジ謄−＆＞　　’　　３３００．　１７７０．
　１６７０．　１６３０　　ａｍ−１（１３）７−［２
−（２−トリフルオロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−チェタニルオキシイミノ）アセトアミ
ドツー３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）。

ＩＲ（スジ褒−ル）　　’　　３２３０．　１７８０．
　１７２０．　１６６０　　ｃｍ−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
ｄａ、Ｓ　）　’　２−６０　（３Ｈ１ｓ＞−３−１４
−３，８１（６）１．ｍ）、　５．１７　（１）ｔ、ｄ
、Ｊ＝５．０）ｌｚ）、　５．３４　（ＩＬｔｊ＝８．
０）Ｉｚ）、　５．７６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．０お
よび８．０Ｈ２）、　　７．５９　　（１）１．ｓ）、
　　９．７４　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８．０）１ｚ）（１４）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（３−チェタニルオキシイミノ）−アセトアミ
ド］−３−メチルー３−セプエムー４−カルボン酸（シ
ン異性体）。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　３２５０．　１７６０．　
１６５５　　ａｍ−１（１５）７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（３−チェタニルオキシ
イミノ）−アセトアミトコ−３−（３−カルバモイル−
１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−力ルポキ
シレート（シン異性体）。

ＩＲ（スジコール）　　：　　３３００．　３１８０．
　１７７５．　１６７０゜１６１０　ｃｍ−１

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノまたは保護されたアミノ基、Ｒ
＾２はイオウ原子１個を含有する４〜８員環の飽和複素
単環基をそれぞれ意味する）で示される酢酸誘導体およびその塩類。