JPS62187464A - 酢酸誘導体およびその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、一般式 （式中、Ｒ１は１．２．３−チアジアゾリル基、１．２
．５−チアジアゾリル基またはインナアゾール−４−イ
ル基、Ｒ２′は水素、低級アルキル基またはヒドロキシ
保護基、Ｚ′はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基をそれぞれ意味する）で示される酢酸誘導体、その
塩類およびそれらの製造方法に関するものである。

この発明の目的化合物（Ｉ）は、例えば下記に示す方法
１および２により製造することができる。

亙蒸ユ （ＶＩ）　　　　　　　　　　　（Ｉａ）方法２ 化合物（■）が シン異性体 （Ｉｃ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｂ）↓ （Ｉｄ） （式中、Ｒ１は前と同じ意味、Ｒ２″は低級アルキル基
、Ｒ２″′はヒドロキシ保護基、Ｒ５′はアミノ保護基
、２は保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味する） この発明の原料化合物（Ｉｔ）、（Ｉ［）、（Ｖ）およ
びの部分構造に由来する幾何異性体であるシン異性体、
アンチ異性体およびそれらの異性体の混合物を包含する
。

例えば、原料化合物（Ｉｔ）について示すと、シン異性
体とは式 （式中、Ｚは前と同じ意味） で示きれる基を有する幾何異性体を意味し、一方アンチ
異性体とは式 （式中Ｚは前と同じ意味） で示される基を有するもう一方の幾何異性体を意味する
。

また、他の原料化合物についてもシン異性体およびアン
チ異性体はそれぞれ原料化合物（ＩＩ）について示した
式と対応する同じ幾何異性体により表わきれる。

この発明の目的化合物（１）の塩類としては、例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩等の無機塩基との塩、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩等のトリアルキルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピッリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ
’　−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジェタノールア
ミン塩等の有機塩基との塩、酢酸塩、マレイン酸塩、乳
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ヘンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等の無機酸との塩
、アルギニン塩、アスパラキン酸塩、グルタミン酸塩等
のアミノ酸との塩等が挙げられる。

次に一ヒ記一般式の定義について説明する。

なお、この明細書では、別に定めない限り”低級”なる
語句は、炭素数１〜６を意味するものとする。

低級アルキル基としては、直鎖状または分枝鎖状のアル
キル基を含み、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が挙げられる。

保護されたカルボキシ基としては、エステル化されたカ
ルボキシ基が挙げられ、ここでエステルとしては、例え
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル
、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチル
エステル、第３級ブチルエステル、ペンチルエステル、
第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シク
ロプロピルエチルエステル等のアルキルエステル、アセ
トキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシ
メチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２−
プロピオニルオキシエチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル等
のア、ルカノイル才キシアルキルエステル、メシルメチ
ルエステル、エタンスルホニルエチルエステル等のアル
カンスルホニルアルキルエステル、２−ヨードエチルエ
ステル、２．２．２−トリクロロエチルエステル等のモ
ノ（もしくはジもしくはトリ）ハロアルキルエステル等
の１個以上の適当な置換基を有するアルキルエステル、
ビニルエステル、アリルエステル等のアルケニルエステ
ル、エチニルエステル、プロピニルエステル等のアルキ
ニルエステル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジ
ルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチル
エステル、トリチルエステル、ジフェニルメチル、【、
ステル、ジフェニルエチルエステル、ビス（メトキシフ
ェニル）メチルエステル、３．４−ジメトキシベンジル
エステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルベ
ンジルエステル等の１個以上の適当な置換基を有してい
てもよいアラルキルエステル、好ましくはモノ（もしく
はジもしくはトリ）フェニルアルキルエステル、フェニ
ルエステル、トリルエステル、第３級ブチルフェニルエ
ステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニ
ルエステル等の１個以上の適当な置換基を有していても
よいアリールエステル等が挙げられる。

上記の保護きれたカルボキシ基の好ましい例としては、
メトキシカルボニル ル、プロポキシカルボニル、イソプロボキシカＪレボニ
ル、ブトキシカルボニル ボ！−ル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、第３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル、１−シク口プロビルエトキシカル
ボニル等の低級アルフキジカルボニル基、ジフェニルメ
トキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル等の
ジフェニル低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。

ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基としては、例えば
そのアミン部分が保護されていてもよいカルバモイル基
、詣肪族アシル基、芳香環またはｉｖ素環を含むアシル
基が挙げられ、さらに詳細には、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ンバレリノ１オキサリノ呟サクシニル、ピバロイル等の
アルカノイル基、好ましくは低級アルカノイル基、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル シカルボニル ニル ルホニノ呟第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、第３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基、好ま
しくは低級アルコキシカルボニル基、メシル、エタンス
ルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニ
ル、ブタンスルホニル等のアルカンスルホニル ホニ゛．ル、トシル等のアレーンスルホニル基、ベンゾ
イル、トルオイル、ナフトイ／呟　フタロイル、インダ
ンカルボニル等のアロイル基、フェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル等のアラルカッイル基、ベンジルオキ
シカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアラル
コキシカルボニル基等のアシルが挙げられ、これらのア
シルは、例えば塩素、臭素、沃素、弗素を含むハロゲン
、ヒドロキシ基、シアン基、ニトロ基、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル等のアルキル基、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等のア
ルコキシ基、ビニル、アリル等のアルケ．；ル基、フェ
ニル、トリル等のアリール基等の適当な置換基を１個以
上有していてもよい。

これらの置換基を有するアシルの好ましい例としては、
クロロアセチ＆，ジクロロアセチル、トリフルオロアセ
チル、トリクロロアセチル等のモノ（もしくはジもしく
はトリ）ハロ低級アルカノイル基等が挙げられる。

上記のアシルにおけるカルバモイル基のアミノ部分の保
護基としては、例えば上記のモノ（もし、くはジもしく
はトリ）ハロ低級アルカノイル基のようなアシル基が挙
げられる。

次に目的化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。

１造法（Ａ）：（Ｉｆ）→（菫）および（■）→（■の
　進法 化合物（１）および（■）は、それぞれ化合物（ＩＩ）
よｊよび（■）を低級アルキル化することにより製造さ
れる。

この反応で使用される低級アルキル化剤としては、ツメ
チル硫酸、ジエチル硫酸等のジ（低級）アルキル硫酸、
ジアゾメタン、ジアゾエタン等のジアゾ（低級）アルカ
ン、メチルヨーダイト、エチルヨーダイト等の低級アル
キルハライド、ｐ−トルエンスルホン酸のメチルエステ
ルのようなスルホン酸の低級アルキルエステル等が挙げ
られる。

ジ（低級）アルキル硫酸、低級アルキルハライドまたは
スルホン酸の低級アルキルエステルを用いる反応は、通
常、水、アセトン、エタノール、エーテル、酢酸エチル
、ジメチルホルムアミドの他この反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒中で行われる。この反応は、前記した様な無機
塩基または有機塩基のような塩基の存在下に行うのが好
ましい．反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下
〜溶媒の沸点程度の加熱下で行われることが多い。

ジアゾ低級アルカンを用いる反応は、通常、エーテル、
テトラヒドロフラン等の溶媒中で行われる．反応温度は
特に限定されないが、冷却下〜室温で行われることが多
い。

造波（Ｂ）：　（ＩＩ）＋（ＩＶ）−（Ｖ）ノ製造法化
合物（Ｖ）は、化合物（ＩＩＩ）に化合物（ｍＶ）を作
用させることにより製造される。

この反応は、通常メタノール、エタノール等のアルコー
ル、クロロホルム、水の他この反応に悪影響を及ぼきな
い溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜加温下で
行われることが多い。

製造法（Ｃ）：（Ｖ）→（ＶＩ）の製造法化合物（ＶＩ
）は化合物（Ｖ）に硫化剤（ｓｕｌｆｕｒｉｚｉｎｇａ
ｇｅｎｔ　）を作用させることにより製造される。

硫化剤としては、いわゆる活性メチレン基を硫化するこ
とができる慣用の試剤がすべて挙げられるが、例えば、
硫黄、硫化アンモニウム、２塩化硫黄、２臭化硫黄等の
ジハロゲン化硫黄、塩化チオニル、臭化チオニル等のハ
ロゲン化チオニル等が挙げられる。

この反応は溶媒中もしくは無溶媒下のどちらでも行うこ
とができ、溶媒としては、ベンゼン、塩化メチレンの他
この反応に悪影響を及ぼさない溶媒がすべて使用できる
０反応温度は特に限定きれないが通常、室温、加温下も
しくは加熱下で行われることが多い。

化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｘ　Ｉ　）は、それ
ぞれ化合物（Ｖｌ）、（ＩＸ）および（Ｘ）をカルボキ
シ保護基の脱離反応に付すことにより製造される。

この脱離反応は、例えば、加水分解、還元等の慣用の方
法をすべて包含する。

保護されたカルボキシ基がエステルの場合には、保護基
は加水分解により脱離されることが多い、加水分解は、
塩基または酸の存在下に行われることが多い、塩基とし
ては例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属または
それらの水Ｍ化物、炭酸塩もしくは羨酸水素塩のような
無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のト
リアルキルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンのような
Ｎ、Ｎ−ジアルキルアニリン、ピリジン等の有機塩基が
挙げられる。酸としてはぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸お
よび塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。

この反応は、通常、水、メタノール、エタノール等のア
ルコール、これらの混合物の他この反応に悪影響を及ぼ
きない溶媒中で行われる。塩基もしくは酸のうち液体の
ものは溶媒を兼ねて使用することができる０反応温度は
特に限定されないが、通常、冷却下〜加温下で行われる
ことが多い。

還元は、例えば２−ヨードエチルエステル、２．２．２
−１−リクロロエチルエステル等の保護基を脱離するの
に適用できる。この発明の脱離反応に適用される還元方
法としては例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属もしく
は塩化クロム、酢酸クロム淳のクロム塩化合物と酢酸、
プロピオン酸、塩酸等の有機もしくは無機酸とを併用す
る還元方法が挙げられる。

製造法（Ｅ）：（■）→■）の　′法 化合物〈■）は化合物（■）をニトロソ化することによ
り製造きれる。

この反応で使用されるニトロソ化剤としては、い、ｂゆ
る活性メチレン基と反応してＣ−ニトロン化合物を製造
する慣用の試剤が挙げられ、例えは、亜硝酸、亜硝酸ナ
トリウムのような亜硝酸アルカリ金属塩、亜硝酸第３級
ブチルエステル、亜硝酸インペンチルエステル等の亜硝
酸のアルキルニスデル等が挙げられる。

亜硝酸の塩をニトロソ化剤として用いる場合には、この
反応は通常、塩酸、硫酸、酢酸等の無機または有機酸の
存在下に行われる。一方、亜硝酸のエステルを用いる場
合には、反応は、アルカリ金属アルフキサイド等の強塩
基の存在下に行うのが好ましい。

この反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒としては水、酢
酸、ベンゼン、エーテル、テトラヒドロフラン、メタノ
ール、エタノール等のアルコールの他、この反応に悪影
響を及ぼさない溶媒がすべて使用できる。

反応温度は、特に限定きれないが、通常、冷却下〜室温
で行われることが多い。

製造法（Ｆ）：（■）→（Ｘ）の製造法化合物（Ｘ）は
化合物（■）を酸化することにより製造される。

この酸化反応は、いわゆる活性メチレン基をヵルボニル
基に変える慣用の方法により行われる。

すなわら、この反応は２＃化セレン、酢酸第一マンガン
、過７ンガン酸カリウム等の慣用の酸化剤を用いろ酸化
の様な慣用の方法により行われる。

この反応は、通常、この反応に悪影響を及ぼさないｔｄ
媒中で行われ、溶媒としては例えば、水、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ピリジン等が挙げられる。

反応温度は特に限定きれないが、通常、加温〜加熱下に
行われることが多い。

製造（Ｇ）：■）→（ＸＩの造 化合物（Ｘ　Ｉ　）は化合物（■）を加水分解すること
により製造きれる。

この加水分解は、亜硫酸水素ナトリウムのような亜硫酸
水素アルカリ金属、３塩化チタン、塩酸、臭化水素酸等
のハロゲン化水素酸、義酸、亜硝酸等の無機酸もしくは
有機酸等の存在下に行われ、ハロゲン化水素酸はホルム
アルデヒドの様なアルデｈドと併用するのが好ましい。

、−の反応は、通常、溶媒中で行われ溶媒としては水、
水性メタノール、水性エタノール等の水性アルコール、
水／酢酸の他この反応に悪影響を及ぼさないすべての溶
媒が挙げられる。

反応温度は、特に限定されないが、通常、室温〜加熱下
に行われることが多い。

ｆＭ造造波Ｈ）：（ＸＩ）＋（Ｘｌｒ）→（Ｉｂ）の　
進法化合物（Ｉｂ）ハ、化合物（ＸＩ）に化合物（ＸＩ
［）またはその塩類を作用させることにより製造される
。

化合物（ＸＩ［）の塩類としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。

この反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒としては、水、
メタノール、エタノール等のアルコール、これらの混合
溶媒の他この反応に悪影響を及ぼさないすべての溶媒が
使用きれる。

この反応は、化合物（Ｘｌｌ）をその塩類の形で使用す
る場合には、例えば、前記したような水酸化アルカリ金
属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸アルカリ金属、炭酸
アルカリ土類金属、炭酸水素アルカリ金属等の無機塩基
またはアルカリ金属アルコキサイド、トリアルキルアミ
ン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルベ
ンジルアミン、ピリジン等の有機塩基のような塩基の存
在下゛　　　　　　　　に行われるのが好ましい。

反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下〜／ＪＯ
ｅ下で行われることが多い。

この反応においては、反応条件により化合物（Ｉｂ）は
アンチ異性体の混合物として得られる場合がある。この
場合には、化合物（Ｉｂ）は、慣用の分離および単離手
段により、その混合物から分離され囃離される０例えば
、その混合物をエステル化し、このエステルを、例えば
、クロマトグラフィーにより両異性体それぞれに分離し
たのち、分離されたシン異性体のエステルを慣用の方法
で加水分解して、シン異性体のカルボン酸とすることに
より分離、単離することができる。

この反応で目的物（Ｉｂ）のみぞ得ようとする場合には
、この反応を中性付近で行うのが好ましい。

造　（工：（ｘ■）→（Ｉｃ）の製造 化合物（ＩＣ）は化合物（Ｘ　Ｉ　）にヒドロキシルア
ミンまたはその塩類を作用させることにより製造きれる
。

ヒドロキシルアミンの塩類としては、化合物（Ｘｌ［）
の塩類として例示されたものが挙げられる。

この反応は、前記の製造法（Ｈ）　：　（Ｘ　Ｉ　）＋
（ＸＩ［）→（Ｉｂ）の製造法と同様の反応条件で行わ
れる。

この反応は、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等
の水酸化アルカリ土類金属の存在下に行うと好結果を得
ることが多い。

製造法（Ｊ）：（Ｉｃ）→（Ｉｄ）の製造法化合物（Ｉ
ｄ）は、化合物（、Ｉ　ｃ）をヒドロキシ保護基の導入
反応に付すことにより製造きれる。

ヒドロキシ保護基の導入試剤としては例えばアシル化剤
が挙げられ、アシル化剤としては、脂肪族、芳香族およ
び複素環カルボン酸、これらに対応するスルホン酸もし
くはチオ酸、ハロ義酸エステル、イソシアン酸エステル
、カルバミン酸および前記の酸の反応性誘導体等が挙げ
られる。

この酸の反応性誘導体としては、化合物（Ｉ）のカルボ
キシ基における反応性誘導体として例示されたものが挙
げられる。これらの導入試剤により化合物（Ｉｃ）のヒ
ドロキシイミノ基に導入される保護基（例えばアシル基
）の例としては、前記アシルアミノ基のアシル部分とし
て例示されたアシル基等が挙げられる。

このアシル化反応は、慣用の方法で行われる。

この発明の目的化合物（１）は、例えば、一般式（式中
、Ｒ１は前と同じ意味であり、Ｒ２は水素または低級ア
ルキル基、Ｒ３はカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基、Ｒ４は水素、アシルオキシ基または適当な置換
基を有していてもよい複素環チオ基、Ｒ５は水素または
アルコキシ基をそれぞれ意味する） で示される抗菌剤として有用なセファロ化合物またはそ
の塩類を合成するための原料として有用である。

このセファロ化合物において、Ｒ３における保護された
カルボキシ基およびＲ４のアシルオキシ基におけるアシ
ル部分は前記で例示したものが挙げられ　Ｒ４における
適当な置換基を有していてもよい複素環チオ基における
複素環部分とは、飽和もしくは不飽和の単環もしくは多
環の、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等のへテロ原子を
１個以上含む複素環式基を意味し、さらに詳細には、ピ
ロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリ
ジルもしくはそのＮ−オキサイド、ピリミジル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、４Ｈ−１゜２．４−トリアゾリル
、Ｉ　Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，
３−トリアゾリル等のトリアゾリル、ＩＨ−テトラゾリ
ル、２Ｈ−テトラゾリル等のテトラゾリル等の窒素含有
不飽和単環複素環式基、ピロリジニル、イミダゾリジニ
ル、ピペリジノ、ピペラジニル等の窒素含有飽和単環複
素環式基、インドリル、イソインドリル、インド、　　
リジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル等の窒素含有不
飽和縮合複素環式基、オキサシリル、インキサゾリル、
１，２．４−オキサジアゾリル、１．３．４−オキサジ
アゾリル、１．２．５−オキサジアゾリル等のオキサジ
アゾリル等の酸素および窒素含有不飽和単環複素環式基
、モルホリニルのような酸素および窒素含有飽和単環複
素環式基、ベンズオキサシリル、ベンズオキサジアゾリ
ル等の酸素および窒素含有不飽和縮合複素環式％式％ ゾリル等のチアジアゾリル等の硫黄および窒素含有不飽
和単環複素環式基、チアゾリジニルの様な硫黄および窒
素含有飽和単環複素環式基、チｘニルのような硫黄含有
不飽和単環複素環式基、ベンゾチアゾリル、ベンゾチア
ジアゾリル等の硫黄および窒素含有不飽和縮合複素環式
基等が挙げられ、これらの複素環式基は、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキ
シル停のアルキル基、好ましくは低級アルキル基、ジメ
チルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルア
ミノプロピル、ジエチルアミノブチル等のジアルキルア
ミノアルキル基、好ましくはり低級アルキルアミノ低級
アルキル基、ビニル、アリル、ブテニル等のアルケニル
基、フェニル、トリル等のアリール基、塩素、臭素、沃
素、弗素を含むハロゲン、アミノ基等の適当な置換基を
１個以上有していてもよい。

この抗菌剤として有用なセファロスポリン化合物（Ａ）
は、一般式 （式中、ＲおよびＲ４は前と同じ意味）で示される化合
物もしくはそのアミノ基における反応性誘導体またはそ
の塩類に一般式 （式中、ＲおよびＲ２′は前と同じ意味）で示される酢
酸誘導体もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導
体またはその塩類を作用さ仕、得られる化合物がそのヒ
ドロキシイミノ基のヒドロキシ基に保護基を有する場合
には次いでこれを該保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。

次にこの発明の目的化合物（！）から得られる抗菌剤と
して有用なセファロスポリン化合物のうちド記の試験化
合物の試験管内抗菌作用のデータを示す。

ス１目【１物 （１）７−［２−メトキシイミノ−２−（１，２，３−
チアジアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） （２）７−［２−メトキシイミノ−２−（１，２，３−
チアジアゾール−４−イル）アセトアミトコ−３−（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（アンチ異性体） （３）７−［２−ヒドロキシイミノ−２−（１，２゜５
−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） （４）７−［２−ヒドロキシイミノ−２−（インチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−メチル−
ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体） 墓！１羞 試験は寒天平板希釈法（接種菌量：１０８個／ｍＱ　）
で行い、各試験菌の増殖が起こらなくなる最小発育阻止
濃度（ＭＩＣ）を観察し、記録した。

試験結果 次にこの発明を実施例によってきらに詳細に説明する。

影／ 実施例１ （１）２−ヒドロキシイミノアセト酢酸のエチルエステ
ル（シン及びアンチ異性体の混合物）１５２ｇをアセト
ン５００ｒｎＱに溶かした溶液に粉末炭酸カリウｌ、１
６０ｇを加え、これに４５〜５０°ｃで攪拌下に１時間
を要してジメチル硫酸１３０ｇを滴下し、次いで得られ
た混液を２時間攪拌する。不溶物を濾別し、濾液を減圧
下に濃縮する。濾別した不溶物を水５００−に溶解し、
これを先に得られた残渣に加える。得られた混液を酢酸
エチル３００−で２度抽出し、抽出液を水２００−で２
度洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液２００＋１
１１１で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧下に留去し、残渣を減圧蒸留すると、無色油状
の２−メトキンイミノアセト酢酸のエチルエステル（シ
ン及びアンチ異性体の混合物）ｔ４ｓ、ａｇを得る。　
ｂｐ　５５〜６４°Ｃ／　０．５ｍｍＨｇ。

ＩＲスペクトル　（液膜）　　：　　１７４５．　１６
９５．　１６００　　ａｍ−１ＮＭＲ７，ダクトＬ　　
（ＣＤＣｌ２．Ｅ　　）　　：　　４．３３　　（４Ｈ
，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

４．０８　（３Ｈ，ｓ）、　３．９５　（３Ｈ，ｓ）、
　２．４０　（３Ｈ，ｓ）。

１．６３　（３Ｈ，ｓ）、　　１．３３　（６Ｈ，ｔ、
Ｊ−８Ｈｚ＞（２）２−メトキシイミノアセト酢酸のエ
チルエステル（シン及びアンチ異性体の混合物）３４．
６ｇ及び第３級ブトキシカルボニルヒドラジン２６．４
　ｇをエタノール２００誠に溶解した溶液を、室温で７
．５時間攪拌した後、−夜装置すると、結晶が析出する
。結晶を濾取し、エタノールで洗浄後乾燥すると、２−
メトキシイミノ−３−第３級プトキシ力ルポニルヒドラ
ゾノ酪酸のエチルエステル（シン及びアンチ異性体の混
合物）４１．７ｇを得る。ＩＩＩｐ１４４〜１４５°Ｃ
１ ＩＲスペクトル　（スジョール＞　　？　　３２００．
　１７５０．　１７０５．　１（３００゜１５２０　ｃ
ｍ” ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣＩｓ、８　）　：　８．５
２　　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）。

４．３５　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１０　（
３Ｈ，ｓ）、　２．００（３Ｈ，ｓ）、　１．５０　＜
９Ｈ，ｓ）、　１．３３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）（
３）２−メトキシイミノ−３−第３級ブトキシ力ルポニ
ルヒドラゾノ酪酸のエチルエステル（シン及びアンチ異
性体の混合物）１４．３６ｇを塩化メチレン１５０１１
１１１に溶解した溶液に室温で二塩化硫黄１５．９ｍＱ
を攪拌下に加え、次いで室温で１時間攪拌する。得られ
た反応混液に氷水３００ｍＱを加えた後、塩化メチレン
層を分取し、水、飽和炭酸水素すトリウム水溶液及び飽
和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、次いで硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去して油状物を得る。油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベ
ンゼン及びｎ−ヘキサン（１９：１）の混液で溶出する
と、まず最初に２−メトキシイミノ−２−（１゜２．３
−チアジアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（
シン異性体）１．４１ｇを得る。　ｍｐ　７７〜７９℃
。

ＩＲスペクトル　（スジ１−ル）　　：　　１７２０．
　１５９５　　ａｍ″″ｌＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣ
Ｉｓ、ε　）　　：　　８．９２　　（ＩＨ，ｓ）、　
　４．４６（２８，ｑ、Ｊニア）１ｚ）、　４．０６　
（３Ｈ，ｓ）、　１．３８　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例２ （ａ）目的化合物（Ｉ）の製造： （１）２−メトキシイミノアセト酢酸のエチルエステル
（シン及びアンチ異性体の混合物）　２２６．６ｇおよ
びアセトヒドラジド７８．５　ｇをエタノール５００−
に溶解した溶液を室温で１．５時間攪拌する。

析出物を濾取し、エタノール及びジエチルエーテルで洗
浄後乾燥すると、２−メトキシイミノ−３−アセチルヒ
ドラジノ酪酸のエチルエステル（シン及びアンチ異性体
の混合物）１５５．７ｇを得る。

ｍｐ　１９０〜１９１．５°Ｃ０ ＩＲスペク）ル　（スジｅ−ル）　　：　　３１５０．
　１７２５．　１６６０．　１６００１５８５　ａｍ″
″Ｉ ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣＩｓ、８　　）　　’　　
９．８２　　（ＩＨｌｓ）、　４．３２（２Ｈ，ｑ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　３．９７　（３Ｈ，ｓ）、　２．２０　
（３Ｈ，ｓ）。

２．１０　（３Ｈ，ｓ）、　１．３５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ）（２）２−メトキシイミノ−３−アセチルヒ
ドラジノ醋酸のエチルエステル（シン及びアンチ異性体
の混合物）２２．９ｇ及び塩化チオニル５１ｇの混合物
を攪拌下に４５℃の湯浴上で１０分間加温する。得られ
た反応混液に酢酸エチル２００−を加え、これを氷水３
００　ＩＩＩに注入する。酢酸エチル層を分取した後、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
０次いで、活性炭処理し、溶媒を留去して、黒色油状物
を得る。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にイ寸し、ベンゼンで溶出すると、まず最初に２−メト
キシイミノ−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−
イル）酢酸のエチルエステル（シン異性体）２ｇを得る
。

ｍｐ　７７〜７９℃。

ＩＲスペクトル　（スジ１−ル）　　’　　１７２０．
　１５９５　　ｃｍ−’ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣＩ
ｓ−８）　　’　　８−９２　　（ＩＨｌｓ）、　４．
４６（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．０６　（３８，
ｓ）、　１．３８　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈ２） （３）２−メトキシイミノ−２−（１，２，３−チアジ
アゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル”　（シン
異性体）１．２ｇをメタノール１０ｍ１ｌに溶解した溶
液に、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液６，７１１１Ｑを加
えた後室温で１．５時間攪拌する。得られた反応混液か
らメタノールを留去する。残渣に水を加えた後、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、１０％塩酸で−１に調整し、次い
で酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
すると、プリズム晶の２−メトキシイミノ−２−（１，
２，３−チアジアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体
）０．７ｇを得る。ｍｐ　１１０〜１１３℃。

ＩＲスペクトル　（ヌジヲール）　　：　　２７５０−
２１５０．　１７３０゜１５９５　ｃｍ”■ ＮＭＲスペクトル　（ｄｓ−ＤＭＳＯ、δ　）　　：　
　９．４７　　（ＩＨ，ｓ）、　　４．０１（３Ｈ，５
） （ｂ）セファロスポリン化合物（Ａ）の製造：２−メト
キシイミノ−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−
イル）酢酸（シン異性体）０．６ｇ及び７−アミノ−３
−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボンｆｉ１．１ｇを実施例
７及び１０と同様に処理゛　　すると、７−［２−メト
キシイミノ−２−（１゜２．３−チアジアゾール−４−
イル）アセトアミトコ−３−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体）０．７ｇを得る。　ｍｐ　９０”
９８℃（分解）。

１Ｒスペクトル　（スジ１−ル）　　：　　３２５０．
　１７８０．　１？２５．　１６８０゜１５３０　ａｍ
’ ＮＭＲスペクトル　（ｄ６−ＤＭＳＯ，ε　）　　：　
　９．８２　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

９．５１　　（ＩＨ，ｓ）、　　９．３７　（ＩＨ，ｓ
）、　　５．８８　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５．　８Ｈｚ）、　　５．２０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）、　　４．４４　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　３．９９　（３Ｈ，ｓ）
、　　３．７２　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１７１（ｚ） 実施例３ （１）２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）
酢酸のエチルエステル９．５ｇ及び亜硝酸イソペンチル
１ＯＩＩＩＱを実施例３　（ａ）（１）と同様に処理す
ると、２−ヒドロキシイミノ−２−（１，２，５−チア
ジアゾール−３−イル）酢酸のエチルエステル（シン及
びアンチ異性体の混合物）ｉｏ、５ｇを得る。ｌ１ｊｐ
６０〜６６℃。

ＩＲＺペクト４　　（Ｘジ＊−Ｌ）　　：　　３１５０
．　１７１０　　ａｍ−１ＲＭＲスペクトル　（ｄｓ−
ＤＮＳＯｏｌ；　）　　：　９．２７　　（ＩＨｏｓ）
、　４．３３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３０　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）（２）２−ヒドロキシイミノ
−２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）酢酸
のエチルエステル（シン及びアンチ異性体の混合物）１
０．４ｇ及びジメチル硫酸６．５ｇを実施例３　（ａ）
（２）と同様に処理し、次いで得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマドグラフイーに付し、ベンゼンで溶出
すると、まず最初に油状の２−メトキシイミノ−２−（
１，２，５−チアジアゾール−３−イル）酢酸のエチル
エステル（シン異性体）０．５ｇを得る。

ＩＲスペクトル　（液膜）　　：　　１７３５．　１５
９２　　ａｍ−１ＲＭＲスペクトル　（ＣＤＣｌ２．８
　　）　　：　８．９６　　（ＩＨ，ｓ）、　　４−５
０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７）１ｚ）、　４゜１３　（３Ｈ，
ｓ）、　１．４２　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例４ （ａ）目的化合物（１）の製造： （１）ナトリウム１．０１　ｇを無水メタ／　−ルｌＱ
ｍｌｌに溶解した溶液を水冷攪拌下に、２−（インチア
ゾール−４−イル）酢酸のメチルエステル６、３Ｇ。

及び亜硝酸イソペンチル１０．６　ｇを無水メタノール
６３ｍａに溶照した溶液に１５分間を要して滴下した後
、同温度で３０分間、次いで室温で３時間攪拌する。得
られた反応液を濃縮し、その残渣を酢酸ニブル５ＱｍＱ
及び水５０ｍ１１の混液に注入した後、水着を分取する
。酢酸エチル層をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で２度（
２０ｍ１ｌ及びｌ０ＩＩＩＱ　）抽出する。抽出液と先
に分取した水層を合し、１０％塩酸でｐＨ１に調節した
後酢酸エチルで２度（７０１ｄ及び５０戚）抽出する。

抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧下に溶媒を留去すると、２−ヒドロキシイミノ−
２−（インチアゾール−４−イル）酢酸のメチルエステ
ル（アンチ異性体）　４．５５　ｇを得る。　ｍｐ　１
１０〜１１２℃。

ＩＲスペクトル　（スジＩ−ル）　　：　　３２３Ｇ、
　　１７３０　　ｃｍ−’（２）２−ヒドロキシイミノ
−２−（イソチアゾール−４−イル）酢酸のメチルエス
テル（アンチ異性体）３．４１ｇ、３６％ホルムアルデ
ヒド水溶液２４１刊、濃塩酸１２１１１Ｑ及び水２４ｆ
ｆｌＱの混液を９０〜１００℃で７時間攪拌する。得ら
れた反応液を冷所に一夜放置すると、結晶が析出する。

結晶を濾取し、少量の氷水で洗浄した後乾燥すると、２
−（イソチアゾール−４−イル）グリオキシル酸２．０
９　ｇを得乙。さらに母液を酢酸エチルで抽出して同一
化合物０．３４　ｇを得る０ｍｐ　１４５〜１４８℃。

ＩＲスペクトル　（スジ３−ル）　　：　　１７２０．
　１６７５　　ｃｍ−’（３）２−（イソチアゾール−
４−イル）グリオキシル酸２４０ｍｇ、水酸化マグネシ
ウム２９０ｍｇ及び塩酸ヒト−キシルアミン１４０ｍｇ
をエタノール２＋ｎｕ及び水ＩＱｍＱの混液に懸濁した
液を室温で２時間攪拌した後、さらに室温で一夜放置す
る。混液からエタノールを留去し、その残渣に酢酸エチ
ルを加えた後、１０％塩酸でｐＨ１に調整する。酢酸エ
チル暦を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去すると、２−ヒドロキシイミノ−２−（
、（フチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）０．
２０ｇを得る。　ｍｐ　１５９〜１６１℃（分解）。

ＩＲスペクトル　（スジタール）　　＝　３２５０．　
３２００．　１６９０　　ａｍ−’（４）２−ヒドロキ
シイミノ−２−（インチアゾール−４−イル）酢酸（シ
ン異性体）　０．５０　ｇを、乾燥塩化メチレン４Ｑｍ
Ｑに懸濁した液に塩化ジクロロアセチル３．５８　ｇを
水冷攪拌下に加えた後同温度で２時間攪拌する。得られ
た反応液を、濃縮して体積をｌＱｍＱにする。残渣に石
油エーテル５９ｍＱを加え、ドライアイス−アセトン浴
で冷却する。析出物を濾取し、石油エーテルで洗浄する
と、２−ジクロロアセトキシイミノ−２−（インチアゾ
ール−４−イル）酢酸（シン異性体）１．２０ｇを得る
。

（ｂ）セファロスポリン化合物（Ａ）：塩化チオニル７
７０ｍｇをジメチルホルムアミド３３０ｍｇに加えた後
、４０″Ｃで３０分間攪拌する。混液を濃縮乾固し、残
渣を塩化メチレン４ＱｍＱに懸濁する。

これに２−ジクロロアセトキシイミノ−２−（インチア
ゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）１．２０ｇを−
１０〜−１５℃で加えた後同温度で３０分間攪拌する。

一方、７−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸１．３２ｇ及ヒヒス（トリメチルシリル）アセト
アミド３．２ｇを乾燥塩化メチレン４９ｍＱに懸濁した
液を室温で３０分間攪拌して澄明な溶液を得る。この溶
液を先に得られた塩化メチレン溶液に一４０℃で一時に
加えた後、−４０〜−２０°Ｃで１時間、次いで０〜５
℃で１時間攪拌する。得られた反応液を濃縮し、次いで
？−［２−ジクロロアセトキシイミノ−２−（イソデア
ゾール−４−イル）アセトアミトコ−３−（１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）を含有する残渣
に酢酸エチルｔｏｏｍｕ及び５％塩酸５Ｑｍｌｌを加え
る。酢酸エチル層を分取し、水洗機硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去すると、７−［２−ヒドロキシイミ
ノ−２−（イソチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）８６０ｍｇを得る。この化合物をアセトン２０ｆｆ
ｌＱに溶解し、溶液を活性炭を用いてカラムクロマトグ
ラフィーに付し、アセトンで溶出する。溶出液からアセ
トンを留去し、残渣をジエチルエーテル中で粉末化する
と、純粋な目的化合物４００ｍｇを得る。

ｍｐ　１１３７１１６℃（分解）。

ＩＲスペクトル　（スジフール）　　：　　３２５０．
　１７９０．　１７００゜１６６０　ｃｍ−’ ＮＭＲスペクトル　（ｄ６−アセトン＋Ｄ２０．δ　）
　　：　　９．１６　　（ＩＨ，Ｓ）。

８．７８　（ＩＨ，ｓ）、　　６．００　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５）１ｚ）、　　５．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、　　４．４３　（２Ｈ，ｓ）、　　４．００　（３
Ｈ，ｓ）。

３．８０　（２Ｈ，ｓ） 東」０１旦 （ａ）目的化合物（Ｈの製造： （１）水１５．８ｆｆｌｌ及びジオキサン１５８１ｎｌ
Ｆノ混液に２−　（１，２，５−チアジアゾール−３−
イル）酢酸のメチルエステル２５．０ｇ及び二酸化セレ
ン５２．６　ｇを加えた液を１２℃で４５時間攪拌し、
析出物を濾去４゛る。濾液を減圧下に濃縮すると、粗製
の２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）グリ
オキシル酸のメチルエステルを得る。この化合物にメタ
ノールｓｏｏｍａ及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶ｌ＆、
９９ｍｍを加えた後２．５時間攪拌する。混液からメタ
ノールを留去した後、酢酸エチル及び濃塩酸を加え酸性
化し、次いで酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄後乾
燥して濃縮する。残渣１４．５　ｇをエタノール９２〇
−及びＩＮ水酸化カリウム水溶液９２ｍＱの混液に加え
た後３０分間攪拌する。析出物を瀘取しエタノールで洗
浄すると、２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イ
ル）グリオキシル酸のカリウム塩を得る。この化合物を
濃塩酸ＩＱｍｌｌ、水３゜躯及び酢酸エチル１００ｍＱ
の混液に加え、次いで酢酸エチルで抽出する。水層を塩
析の後、再び酢酸エチルで抽出する０両抽出液を合した
後、不溶物を濾去する。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮すると、２−（１，２，５−チアジアゾール−
３−イル）グリオキシル酸１２ｇを得る。

ＩＲスペクトル　（スジョール）　　：　　１７００　
　ａｍ−１ＮＭＲＸペクトＡ　　（Ｄ２０＋ＫＯＨ，δ
　）　　：　　８．７　　（ＬＨ，５）（２）２−（１
，２，５−チアジアゾール−３−イル）グリオキシル酸
７．４ｇ及び塩酸ヒドロキシルアミン３．１ｇを水酸化
マグネシウム４．７ｇの存在下に実施例４　（ａ）（３
）と同様に処理すると、２−ヒドロキシイミノ−２−（
１，２，５−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異
性体）７．５ｇを得る。

ＩＲＸぺ９トル　（ｘジ會−ル）　　：　　１７００　
　ａｍ−１ＮＭＲスペクトル　（ｄ　−アセトン、Ｓ　
　）　　！　　９．０８　　（ＩＨ，５）（３）２−ヒ
ドロキシイミノ−２−（１，２，５−チアジアゾール−
３−イル）酢酸（シン異性体）４．８ｇ及び塩化ジクロ
ロアセチル９．２ｇを実施例４（ａ）（４）と同様に処
理すると、結晶の２−ジクロロアセトキシイミノ−２−
（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン
異性体）３．７ｇを得る。

ＩＲスペクトル　（スジミール）　　：　　１７８０．
　１７５５　　ｃｍ−’（ｂ）セファロスポリン化合物
（Ａ＞の製造：２−ジクロロアセトキシイミノ−２−（
１，２゜５−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異
性体）３．７ｇを乾燥塩化メチレン１００−に懸濁した
液に５塩化りん２．５ｇを水冷攪拌下に加えた後、室温
で１時間攪拌する。混液を濃縮した後、ベンゼンを加え
次いで留去する（この操作を２度繰り返す）、ａ渣を乾
燥塩化メチレンに溶解し、この溶液を、７−アミノ−３
−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸３．９ｇ及びビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド１２１１１ｍを乾
燥塩化メチレン２００ｆｆｌｌｌに溶解した溶液に水冷
攪拌下に滴下し、同温度で１時間、次いで室温で１時間
攪拌する。混液から塩化メチレンを留去し、残渣に酢酸
エチル及び水を加える。不溶物を濾去し、濾液から酢酸
エチル層を分取した後これを水で３度及び飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去すると、残渣４．５ｇを得る。７−
［２−ジクロロアセトキシイミノ−２−（１，２，５−
チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）を含有
するこの残渣を水及びアセトンの混液に溶解し、室温で
２時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル
に溶解し、この溶液をシリカゲル５ｇを用いてカラムク
ロマトグラフィーに付Ｖ、溶出液を濃縮し、残渣を酢酸
エチル及びジエチルエーテルの混液から再沈殿許せ、析
出物を濾取した後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥す
ると粉末３ｇを得る。粉末を蒸留アセトンに溶解し、こ
の溶液をカラム中の活性炭３ｇで処理したのち濃縮する
。残渣をアセトン及びジエチルニーデルの混液から再沈
殿させる。析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し
た後、乾燥すると、７−［２−ヒドロキシイミノ−２−
（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
ド］−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）２゜５ｇを得る。　ｍｐ　１５５〜１６０℃（
分解）。

ＮＭＲスベ”’　　（ｄｓ−’セトン＋Ｄ２０．ｌ；　
　）　　’　　９．００　　（ＩＨ９ｓ）。

５．３０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ＞、　５．０７
　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝４．５Ｈｚ＞、　４．４３　（２Ｈ，ｓ）、　４．
０３　（３Ｈ，ｓ）。

３．８７　（２Ｈ，ｓ） 実施例６ 目的化合物（！）の製造： （１）２−ヒドロキシイミノ−２−（１，２，５−チア
ジアゾール−３−イル）酢酸のエチルエステル（シン及
びアンチ異性体の混合物）６．０ｇ、３６％ホルムアル
デヒド水溶液４０ｍ１１、濃塩酸２９ｍｆＬ及び水４Ｑ
ｍＱの混液を実施例４　（ａ）（２）と同様に処理する
と、結晶の２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イ
ル）グリオキシル酸１．６ｇを得る。　ｍｐ　１３０〜
１３３℃。

（２）（ｉ）　　酢酸０−メチルヒドロキシルアミン０
、９５　ｇを乾燥メタノール１０ｍ１＋に溶解した溶液
にフェノールフタレイン指示薬３滴を加える０次いで、
溶液が赤紫色に変わるまでナトリウムメトキシドのＩＮ
メタノール溶液１１ｆｆｌＱを室温で攪拌下に滴下する
。さらに溶液が無色に変わるまで塩酸〇−メチルヒドロ
キシルアミンを少量づつ加え、室温で３０分間攪拌する
。析出する塩化ナトリウムを濾去した後、２−（１，２
，５−チアジアゾール−３−イル）グリオキシル９１．
５ｇを濾液に加え、室温で５０分間攪拌する。混液から
低温でメタノールを留去し、残渣に水を加えた後、炭酸
水素ナトリウム水溶液でりＨ７，５に調整し、次いでジ
エチルエーテルで洗浄する。水層を１０％塩酸でｐＨ１
，５に調整した後塩析し、ジエチルエーテルで抽出する
。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、低温でジエチルエーテルを留
去すると、２−メトキシイミノ−２−（１，２，５−チ
アジアゾール−３−イル）酢酸（シン及びアンチ異性体
の混合物）１．５ｇを得る。

（ｉ）　　（ｉ）で得られた化合物をジエチルエーテル
１５ｍＱに溶解した後、この溶液にジアゾメタンをジエ
チルエーテルに溶解した溶液を混液が黄色になるまで水
冷下に徐々に加える０次いで酢酸をすぐに加λた後、炭
酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシラｌえて乾燥する。ジエチルエ
ーテルを留去し、油状残渣を得る。油状残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンで溶出す
る。まずシン異性体を含有する溶出液を得、これを合し
た後濃縮すると、油状の２−メトキシイミノ−２−（１
，２，５−チアジアゾール−３−イル）酢酸のメチルエ
ステル（シン異性体）０．９ｇを得る。

ＩＲスペクトル　（液膜）　　：　　１７４０．　１５
９０　　ｃｍ−’ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣｌ２．δ
　）　　：　　８．９２　　（ＩＨ，ｓ）、　　４．０
９（３Ｌｓ）、　　３．９６　（３Ｈ，５）（ｉ）　２
−メトキシイミノ−２−（１，２，５−デアジアゾール
−３−イル）酢酸のメチルエステル（シン異性体）０．
９ｇをメタノール１０−に溶解した溶液にＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液５．４１！１Ｑを、室温で攪拌下に加え
た後、室温で１時間攪拌する。メタノールを留去し、残
渣に水を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄する。水層
を１０％塩酸でｐＨ１，５に調整し、塩析した後ジエチ
ルエーテルで抽出する。抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥しジエチル
エーテルを留去する。残渣にベンゼンを加え、次いで留
去すると、結晶の２−メトキシイミン−２−（１，２，
５−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性体）　
０．６７　ｇを得る。　ｍｐ　９９〜１００℃。

ＩＲスペクトル　（スジ９−ル）　　ｉ　　２６５０−
２１５０．　１７３５．　１６９０゜１６００　ａｍ’ ＮＭＲスペクトル　（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ　）　　：　
　９．１５　　（ＩＨ，ｓ）、　　４．０５（３Ｈ，５
） （ｂ）セファロスポリン化合物（Ａ）の製造：２−メト
キシイミノ−２−（１，２，５−チアシアソール−３−
イル）酢酸（シン異性体）０．６ｇ及び７−アミノ−３
−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸１．１６　ｇを実施
例７及び１０と同様に処理すると、７−［２−メトキシ
イミノ−２−（１゜２．５−チアジアゾール−３−イル
）アセトアミトコ−３−（１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体）１．１０ｇを得る。　ｍｐ　１１１〜
１２０℃。

ＩＲスペクトル　（スジヲール）　　：　　３３００．
　１７７０．　１７２５．　１６７０゜１６２０、１５
５０　ａｍ−’ ＮＭＲスペクトル　（ｄｓ−ＤＭＳＯｌＩｆ；　　）　
　：　９．７７　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

９．５８　（ＬＨ，ｓ）、　９．１３　（ＩＨ，ｓ）、
　５．８５　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５．８Ｈ）、　５．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
＞、　４．４３　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ＞、　４．０２　（３Ｈ，９）、
　３．６８　（２Ｈ。

ｂｒｏａｄ　ｓ） 以下に、本発明の化合物（Ｉ＞から、抗菌剤として有用
なセファロスポリン化合物（Ａ）を得るための実施例を
示す。

実施例７ シメチルホルムアミド０．３４　ｇを乾燥酢酸エチルｌ
　ｍＱに加え、次いでオキシ塩化りん０．７２ｇを１０
℃以下で加えた後、−５℃で攪拌すると固化する。

これに乾燥酢酸エチル１０賊を加え、次いで２−メトキ
シイミノ−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）酢酸（シン異性体）０．８ｇを０°Ｃで加えた後、
得られた混液を同温度で３０分間攪拌する。一方、７−
アミノ−セファロスポラン酸１．２８＆を乾燥酢酸エチ
ル３０戚に懸濁した液に、トリメチルシリルアセトアミ
ド４．９ｇを加え、４０℃で１時間攪拌すると、澄明な
溶液を得る。この溶液に先に得られた酢酸エチル溶液を
一２０℃で滴下し、次いで同温度で１時間攪拌する０反
応液に水２０ｆｆｌＱを加え、十分に振とうする。酢酸
工４ル層を分取し、水洗後、酢酸エチル溶液に水３０−
を加える。

混液を炭酸水素ナトリウムでｐＨ７，５に調整し、酢酸
エチルで洗浄する。水層に酢酸エチル５０１＋１を加え
た後、攪拌下に希塩酸でｐＨ２に調整する。酢酸エチル
層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗ｒ７＋後硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで活性炭処理をする。減圧
下に溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化す
ると、淡黄色粉末の７−［２−メトキシイミノ−２−（
１，２，３−チアシアソール−４−イル）アセトアミド
］セファロスポラン酸（シン異性体）１．２ｇを得る。

ＩＲスペクトル　（スジタール）　　：　　３３００．
　１７９０．　１７３５゜１６８０　ｃａ＋−’ ＮＭＲスペクトル　＜ｄｅ−０Ｍ５０．８　　）　　＝
　９．８３　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。

９．４０　（ＩＨ，ｓ）、　５．８６　＜ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝５．８Ｈｚ）。

５．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ）、　４．８３　＜
２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈ）。

３．９７　（３Ｌｓ）、　３．５５　（２Ｈ，ｂｒｏａ
ｄ　ｓ）、　２．００（３Ｈ，ｓ） 実施例８ ２−メトキシイミノ−２−（１，２，３−チアジアゾー
ル−４−イル）酢酸（シン異性体）　３．７４　ｇ及び
７−アミノ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸４．３ｇを実施例７及び１０と同様に処理すると、７
−［２−メトキシイミノ−２−（１，２，３−チアジア
ゾール−４−イル）アセトアミ）？］−３−メチルー３
−セブエムー４−カルボン酸（シン異性体）５．０ｇを
得る０ｍｐ　１１１〜１１６℃（分解）。

ＩＲスペクトル　（スｈ−ル）　　：　　３３００．　
１７８５．　１７２０．　１６６０゜１６００、１５４
８　ａｍ’ ＮＭＲスペクト’　　（ｄｓ−ＤＭＳＯ９ｆ；　　）　
　’　　９．７７　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

９．３７　（ＩＨ，ｓ）、　５．７８　（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝５．８Ｈｚ）。

５．１１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）、　３．９７　
（３Ｈ，ｓ）、　３．４５（２％（、ＡＢｑ、Ｊ＝１７
Ｈｚ）、　２．００　（３１％、３）実施例９ ２−メトキシアミノ−２−（１，２，３−チアジアンニ
ル−４−イル）酢酸（シン異性体）　０．６５　ｇ及び
７−アミノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボンｆｉ０．９６ｇ　ヲ実Ｎｉ例７及び
１０と同様に処理すると、７−［２−メトキシイミノ−
２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルンアセト
アミド］−３−カルバモイルオキシメチル− 異性体）０．７ｇを得る。

１Ｒ　スペクトル　（スジロール）　　＋　　３２５０
．　　１７８０．　　１７２Ｇ。

１６７０　ａｍ−１ ＮＭＲ　　スヘ’ＩＩ）ル　（ｄｅ−ＤＭＳＯ．　δ　
）　　：　　９．７７　　（ＬＨ．ｄ．、Ｃ９Ｈｚ）。

９、３６　（ＩＨ．ａ）、　　６．５４　（２Ｈ．ｓ）
、　　５．８７　＜１１，ｄｄ。

Ｊ＝５．　９Ｈｚ）、　５．１６　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝５
Ｈｚ）、　　４．７４　（２Ｈ。

ＡＢｑ．Ｊ＝１３Ｈｚ）、　３．９６　（３Ｈ．ｓ）、
　３．５１　（２Ｈ。

ｂｒｏａｄ　ｓ） 実施例１０ ジメチルホルムアミド０．　３４　ｇを乾燥酢酸エチル
ｌ　ｍＱに加え、次いでこれに１０℃以下でオキシ塩化
りん０．７２ｇを加えた後、−５℃で攪拌すると固化す
る。これに乾燥酢酸エチルｌＱｉｌｌｌを加え次いで２
−メトキシイミノ−２−（　１．２．３−チアジアゾー
ル−４−イル）酢酸（シン異性体）０．８ｇを０℃で加
えた後、同温度で３０分間攪拌する．一方、７−アミノ
−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラソール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ．ｓ４ｇ
を乾燥酢酸エチル３０戚に懸濁した液に、トリメチルシ
リルアセトアミド４、９ｇを加え、４０℃で１時間攪拌
すると、澄明の溶液を得る。この溶液に先に得られた酢
酸エチルｔｆｌ液を一２０℃で滴下した後、同温度で１
時間攪拌する。反応混液を実施例７と同様にして後処理
すると、淡黄色粉末の７−〔２−メトキシイミノ−２−
（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）アセトアミ
ドコ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）０．９ｇを得る。

ＩＲスペクトル　（スジ９−ル）　　：　　３３００．
　１７８０．　１７３０．　１６８０゜１６３０　ａｍ
−１ ＮＭＲスペクト’　　（ｄａ−ＤＭＳＯｏｌ；　　）　
　’　　９．８９　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

９．４０　　（ＩＨ，ｓ）、　　５．８８　　（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝５．　８Ｈｚ）。

５．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　４．３３　（
２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）。

４．０１　（３）１．ｓ）、　３．９３　（３Ｈ，ｓ）
、　３．７３　（２Ｈ。

ｂｒｏａｄ　ｓ） 実施例１１ ２−メトキシイミノ−２−（１，２，３−デアジアゾー
ル−４−イル）酢酸（シン異性体）３５０■及び７−ア
ミノ−３−Ｅｌ−（２−ジメデルアミ　゛ノエチル）−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チー（メ１ル−３−セ
フェムー４−カルボン酸６００ｒｎｇを実施例７及び１
０と同様に処理すると、７−［２−メトキシイミノ−２
−（１，２，３−チアシアソール−４−イル）アセトア
ミド］−３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１
Ｈ−テトラゾール−５−イルコチオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）　２３０ｍｇを得る
。

ＩＲスヘク）Ｌ　　（Ｘジ蕾−ル）　　：　　１７７５
．　１６７０．　１６０５　　ｃｍ−’ＮＭＲスペクト
ル　（ｄａ−ＤＭＳＯ９ｌ；　　）　　’　　９．８５
　　（ＩＨｏｄ、Ｊ”８）１ｚ）。

９．４３　（ＩＨ，ｓ）、　５．８３　（ＬＨ，ｄｄ、
Ｊ＝５．８Ｈｚ＞。

５．１５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　４．３７　（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ＞。

４．３０　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　３．９８　（
３Ｈ，ｓ）、　３．６５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　
３．０５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　２．３８（６
Ｈ，ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は１，２，３−チアジアゾリル基、１，
   ２，５−チアジアゾリル基またはイソチアゾール−４−
   イル基、Ｒ＾２′は水素、低級アルキル基またはヒドロ
   キシ保護基、Ｚ′はカルボキシ基または保護されたカル
   ボキシ基をそれぞれ意味する）で示される酢酸化合物お
   よびその塩類。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は１，２，３−チアジアゾリル基、１，
   ２，５−チアジアゾリル基またはイソチアゾール−４−
   イル基、Ｒ＾２は水素または低級アルキル基、Ｚは保護
   されたカルボキシ基をそれぞれ意味する） で示される化合物をカルボキシ保護基の脱離反応に付し
   て、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ前と同じ意味）
   で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
   る酢酸化合物またはその塩類の製造方法。